芬太尼透皮貼劑對(duì)比硫酸嗎啡控釋片治療中重度癌痛的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

唐榕，陳路佳，胡文利，向帆，盧海波

（中國人民解放軍第452醫(yī)院，四川成都610021）

芬太尼透皮貼劑對(duì)比硫酸嗎啡控釋片治療中重度癌痛的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

唐榕，陳路佳，胡文利，向帆，盧海波

（中國人民解放軍第452醫(yī)院，四川成都610021）

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)芬太尼透皮貼劑對(duì)比硫酸嗎啡控釋片治療國人中重度癌痛的療效性與安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索中國醫(yī)院知識(shí)總庫（CHKD）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫從建庫至2014年12月相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），對(duì)納入的研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析，并用Rev Man 5.14統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入14項(xiàng)RCT，包括1 371例患者。Meta分析結(jié)果顯示，硫酸嗎啡控釋片組與芬太尼透皮貼劑組有效率相似［OR=1.05，95%CI（0.72，1.54），P= 0.81］；嘔吐、便秘、嗜睡、尿潴留、呼吸抑制發(fā)生率較低［OR=0.28，95%CI（0.18，0.43），P＜0.000 01；OR=0.18，95%CI（0.13，0.24），P＜0.000 01；OR=0.42，95%CI（0.27，0.64），P＜0.000 1；OR=0.24，95%CI（0.15，0.39），P＜0.000 01；OR=0.34，95%CI（0.14，0.87），P=0.02］；過敏反應(yīng)發(fā)生率較高［OR=5.22，95%CI（1.98，13.76），P=0.000 8］。結(jié)論芬太尼透皮貼劑與硫酸嗎啡控釋片治療國人中重度癌痛時(shí)，療效等同，但不良反應(yīng)發(fā)生率芬太尼透皮貼劑較低。因納入研究質(zhì)量不高、樣本量較小，此結(jié)論尚需更多大樣本、高質(zhì)量的RCT予以證實(shí)。

芬太尼透皮貼劑；硫酸嗎啡控釋片；中重度癌痛；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

疼痛是癌癥患者最恐懼的癥狀，晚期癌癥合并疼痛者達(dá)70%～80%［1］。藥物治療是控制慢性癌痛的主要方法，正確的止痛措施可使95%以上的疼痛得到緩解。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）提出治療癌痛的三階梯用藥方案，強(qiáng)阿片類藥物是第三階梯止痛的主打藥物，是能產(chǎn)生類嗎啡效應(yīng)的一大類藥物，臨床止痛強(qiáng)度大、療效確切，鎮(zhèn)痛用量無極限，可把劑量調(diào)整到獲得最好療效為止。芬太尼透皮貼劑與嗎啡控釋片均是目前臨床常用的強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥，且已有多項(xiàng)研究觀察了其治療中重度癌痛的療效與安全性，其中1篇文獻(xiàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)了2002年至2008年報(bào)道的17項(xiàng)研究［2］，但該文獻(xiàn)設(shè)置的口服嗎啡組包含了嗎啡控釋片與嗎啡緩釋片2種不同的劑型。本研究中擬設(shè)定對(duì)照組為硫酸嗎啡控釋片單一劑型，采用Meta分析方法對(duì)芬太尼透皮貼劑對(duì)比硫酸嗎啡控釋片治療中重度癌痛的療效與安全性進(jìn)行再評(píng)價(jià)，為臨床治療提供用藥參考。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：所有比較芬太尼透皮貼劑對(duì)比硫酸嗎啡控釋片治療國人中重度癌痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無論是否采用盲法、是否發(fā)表。研究對(duì)象：所有中重度癌痛患者，疼痛視覺模擬評(píng)分（VAS）均達(dá)到中重度疼痛標(biāo)準(zhǔn)（VAS＞4分）［3］，不受年齡、種族、性別的影響。干預(yù)措施：治療組患者給予芬太尼透皮貼劑治療，無阿片類藥物用藥史的患者初始劑量為25μg/h，使用過阿片類藥物的患者須按比例將口服或腸外24 h用藥劑量轉(zhuǎn)換為芬太尼透皮貼劑的劑量，芬太尼透皮貼劑72 h更換1次，劑量應(yīng)依據(jù)個(gè)體情況逐漸增加，直至達(dá)到止痛效果，若止痛效果不滿意，72 h后增加劑量，增加幅度為25μg/h；對(duì)照組患者給予口服硫酸嗎啡控釋片治療，正在服用弱阿片類藥物或已用過阿片類藥物者，從口服30mg/12 h始，必要時(shí)增加到口服60mg/12 h，若還需更高劑量，則可根據(jù)具體情況增加25%～50%，身體虛弱或體重低于標(biāo)準(zhǔn)者初始劑量適當(dāng)減小，老年患者適當(dāng)減量。結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包括療效指標(biāo)，即①有效率；不良反應(yīng)指標(biāo)，即②嘔吐、③便秘、④嗜睡、⑤尿潴留、⑥呼吸抑制、⑦過敏反應(yīng)。

1.2檢索策略與文獻(xiàn)篩選

計(jì)算機(jī)檢索中國醫(yī)院知識(shí)總庫（CHKD）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫至2014年12月。中文檢索關(guān)鍵詞為芬太尼透皮貼劑、硫酸嗎啡控釋片、中重度癌痛、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。根據(jù)檢索策略檢索各大數(shù)據(jù)庫，并收集文獻(xiàn)全文，剔除重復(fù)報(bào)道。由2名互相獨(dú)立的研究人員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)［4］，對(duì)初篩所得試驗(yàn)的標(biāo)題、摘要和全文進(jìn)行獨(dú)立閱讀、評(píng)估和篩選，把不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究剔除，且在“排除研究原因”欄陳述理由。而后進(jìn)行交叉核對(duì)，意見不一致時(shí)通過討論或征求第三方意見解決。

1.3質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取

對(duì)包括受試者特征、研究方法、干預(yù)措施和結(jié)果在內(nèi)的數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，由2個(gè)相互獨(dú)立的評(píng)價(jià)者把數(shù)據(jù)錄入數(shù)據(jù)提取表。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)參考“Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)”推薦的相關(guān)指標(biāo)，選擇隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法和數(shù)據(jù)完整性4個(gè)關(guān)鍵性指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，各個(gè)療效判定指標(biāo)的分析采用意向性分析（ITT分析）。若納入研究失訪人數(shù)超過10%，要進(jìn)一步分析失訪原因。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Rev Man 5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度/危險(xiǎn)比（RR）或比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（Cl）表示。對(duì)于計(jì)量資料，當(dāng)各臨床試驗(yàn)采用相同的測(cè)量工具進(jìn)行測(cè)量時(shí)，計(jì)算加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI，否則要計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI。各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，對(duì)無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10，I2＜50%）的研究采用固定效應(yīng)模型分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2　結(jié)果

2.1檢索及篩選結(jié)果

共檢索到原始文獻(xiàn)196篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀題目、摘要或全文后，排除綜述、基礎(chǔ)試驗(yàn)或動(dòng)物試驗(yàn)、治療疾病為非目標(biāo)疾病、重復(fù)報(bào)道、明顯偽造抄襲已發(fā)表臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等不符合要求的文獻(xiàn)180篇，最終納入14篇文獻(xiàn)［5-18］，均為中文。

表1　納入研究基本信息

2.2納入研究基本信息與質(zhì)量評(píng)價(jià)

共1 371例患者納入本系統(tǒng)研究，各研究樣本量為29～90例。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：癌痛的治療效果采用疼痛緩解度進(jìn)行評(píng)分，0度為未緩解，1度為輕度緩解（疼痛減輕約1/4），2度為中度緩解（疼痛減輕約1/2），3度為明顯緩解（疼痛減輕約3/4以上），4度為完全緩解（疼痛消失）。限定疼痛緩解1/2及以上為有效。納入研究基本信息詳見表1。

所有研究為平行設(shè)計(jì)的RCT，無一對(duì)樣本量進(jìn)行預(yù)先計(jì)算。除1項(xiàng)研究采用了隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組［5］外，其余研究均采用隨機(jī)方法，隱藏分配和盲法均不清楚，均無數(shù)據(jù)缺損，其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚；均描述了兩組患者基線資料具有相似性。

2.3M eta分析結(jié)果

有效率：11項(xiàng)研究［5-6，8-10，13-18］報(bào)道，共844例患者。各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.98，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果見圖1?？梢?，兩組有效率相似，OR=1.05，95%CI（0.72，1.54），P=0.81。

嘔吐：9項(xiàng)研究［5，9-11，14-18］報(bào)道，共773例患者。各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果見圖2?？梢姡委熃M嘔吐發(fā)生率低于對(duì)照組，OR=0.28，95%CI（0.18，0.43），P＜0.000 01。

便秘：14項(xiàng)研究［5-18］報(bào)道，共1 285例患者。各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.38，I2=7%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果見圖3?？梢?，治療組便秘發(fā)生率低于對(duì)照組，OR=0.18，95%CI（0.13，0.24），P＜0.000 01。

嗜睡：12項(xiàng)研究［5，7-9，11-18］報(bào)道，共1 139例患者。各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.45，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果見圖4?？梢?，治療組嗜睡發(fā)生率低于對(duì)照組，OR=0.42，95%CI（0.27，0.64），P＜0.000 1。

尿潴留：11項(xiàng)研究［5-8，10-12，14-17］報(bào)道，共1 067例患者。各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.88，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果見圖5?？梢?，治療組尿潴留發(fā)生率低于對(duì)照組，OR=0.24，95%CI（0.15，0.39），P＜0.000 01。

圖1　兩組患者有效率的Meta分析森林圖

圖2　兩組患者嘔吐發(fā)生率的Meta分析森林圖

圖3　兩組患者便秘發(fā)生率的Meta分析森林圖

呼吸抑制：6項(xiàng)研究［8-11，16，18］報(bào)道，共598例患者。各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.99，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果見圖6?？梢?，治療組呼吸抑制發(fā)生率低于對(duì)照組，OR=0.34，95%CI（0.14，0.87），P=0.02。

過敏反應(yīng)：8項(xiàng)研究［6-9，14-16，18］報(bào)道，共691例患者。各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.98，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果見圖7?？梢姡委熃M過敏反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，OR=5.22，95%CI（1.98，13.76），P=0.000 8。

2.4敏感性分析和發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

圖4　兩組患者嗜睡發(fā)生率的Meta分析森林圖

圖5　兩組患者尿潴留發(fā)生率的Meta分析森林圖

圖6　兩組患者呼吸抑制發(fā)生率的Meta分析森林圖

采用每次去除1個(gè)試驗(yàn)后重新統(tǒng)計(jì)的方法對(duì)Meta分析結(jié)果?進(jìn)行敏感性分析，所有研究在剔除前后分析結(jié)果并無顯著性差異，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。對(duì)便秘研究組進(jìn)行了漏斗圖分析，結(jié)果顯示不完全對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。結(jié)果見圖8。

3　討論

芬太尼透皮貼劑和嗎啡控釋片是目前治療中重度癌痛的主要藥物，嗎啡一直被視為治療方案的金標(biāo)準(zhǔn)，而芬太尼也屬于強(qiáng)效麻醉鎮(zhèn)痛藥，是人工合成的阿片受體激動(dòng)劑，其止痛效果是同劑量嗎啡的5～100倍。

芬太尼透皮貼劑是目前唯一經(jīng)皮給藥的阿片類鎮(zhèn)痛藥。本研究結(jié)果提示，芬太尼透皮貼劑治療國人中重度癌痛，與硫酸嗎啡控釋片相比，在鎮(zhèn)痛方面，效果相似，即兩藥在控制中重度癌痛方面療效相當(dāng)；而在不良反應(yīng)方面，芬太尼透皮貼劑嘔吐、便秘、嗜睡、尿潴留、呼吸抑制的發(fā)生率較低，而過敏反應(yīng)發(fā)生率則較高。此結(jié)果可能與兩者的給藥方式有直接關(guān)系，芬太尼通過透皮緩釋給藥系統(tǒng)特殊的微孔緩釋膜滲透入皮膚，在真皮層經(jīng)毛細(xì)血管吸收，由于不經(jīng)過消化道給藥，可明顯減少消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)，尤其是便秘，由于此不良反應(yīng)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，常導(dǎo)致患者終止治療。而芬太尼透皮貼劑的皮膚過敏反應(yīng)可通過每72 h更換透皮貼劑時(shí)更改貼用位置來避免，故兩者在療效等同的基礎(chǔ)上，芬太尼透皮貼劑具有使用方便、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)。

圖7　兩組患者過敏反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

圖8　便秘的倒漏斗圖

此次納入的RCT中，有3篇文獻(xiàn)［5，7，16］報(bào)道了兩組生活質(zhì)量評(píng)分的變化，其中2篇文獻(xiàn)的研究結(jié)果提示，兩組藥物治療前后患者生活質(zhì)量改善情況比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［5，7］，1篇文獻(xiàn)提示芬太尼透皮貼劑組生活質(zhì)量改變顯著高于硫酸嗎啡控釋片組［16］。且在有關(guān)兩藥比較的隨機(jī)/非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，有2篇文獻(xiàn)［5，19］報(bào)道了治療前后兩組肝腎功能的變化及成本-效果分析。由于以上指標(biāo)納入文獻(xiàn)較少，數(shù)據(jù)合并意義不大，故未進(jìn)行Meta分析，但芬太尼透皮貼劑與嗎啡控釋片臨床的應(yīng)用比較，以上指標(biāo)均為重要的考察指標(biāo)，尤以成本-效果分析為主。華中地區(qū)樣本醫(yī)院2008年至2011年鎮(zhèn)痛藥臨床應(yīng)用情況分析顯示，芬太尼透皮貼劑可用于不能口服的患者，但價(jià)格昂貴，而嗎啡價(jià)格合適，適用于癌痛患者長期服用，故嗎啡仍是癌痛患者使用最多的鎮(zhèn)痛藥物［20］。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究較多，但各研究樣本量均較少，大多數(shù)仍在研究設(shè)計(jì)、實(shí)施等方面存在缺陷，納入文獻(xiàn)中僅有2篇文獻(xiàn)列出了隨機(jī)方法，僅有1篇文獻(xiàn)詳述了失訪情況，故從整體來說，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高，可能影響研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性，期待更多的大規(guī)模、多中心、嚴(yán)格設(shè)計(jì)和實(shí)施的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步評(píng)價(jià)及比較，為國內(nèi)臨床癌痛藥物的遴選提供更多可靠的依據(jù)。

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Systematic Review on Fentanyl Transdermal System vs M orphine Sulfate Controlled-Release Tablets for Treating M oderate to Severe Cancer Pain

Tang Rong，Chen Lujia，Hu Wenli，Xiang Fan，Lu Haibo
（452 Hospital of PLA，Chengdu，Sichuan，China 610021）

Objective To systematically evaluate the effectiveness and safety of Fentanyl Transdermal System vs Morphine Sulfate Controlled-Release Tablets for treating moderate to severe cancer pain.M ethods The randomized controlled trials（RCTs）were retrieved from the databases of CHKD，CBM，CNKI and VIP from their establishment to December 2014 by computer.The included RCTs were performed the bias risk analysis and the meta analysis was conducted by using the RevMan 5.14 software.Results 14 RCTs involving 1 377 patients were ultimately identified.The meta analyses results showed that the effective rate of Fentany Transdermal System group was similar to the Morphine Sulfate Controlled-Release Tablets group［OR=1.05，95%CI（0.72，1.54），P=0.81］；the occurrence rates of vomiting，constipation，drowsiness，retention of urine and respiratory inhibition in the Fentany Transdermal System group were lower［OR=0.28，95%CI（0.18，0.43），P＜0.000 01；OR=0.18，95%CI（0.13，0.24），P＜0.000 01；OR=0.42，95%CI（0.27，0.64），P＜0.000 1；OR=0.24，95%CI（0.15，0.39），P＜0.000 01；OR=0.34，95%CI（0.14，0.87），P=0.02］；the occurrence rate of allergic reactions in the Fentany Transdermal System group was higher［OR=5.22，95%CI（1.98，13.76），P=0.000 8］.Conclusion Fentany Transdermal System and Morphine Sulfate Controlled-Release Tablets have the same effect for treating moderate to severe cancer pain，but the incidence of adverse reactions of Fentany Transdermal System is lower.However，due to the quality of included RCTs and small sample amount，more large sample size，high-quality RCTs are needed to verify the reswlt.

Fentanyl Transdermal System；Morphine Sulfate Controlled-Release Tablets；moderate to severe cancer pain；randomized controlled trial；systematic review

R195.1；R969.4；R971+.2

A

1006-4931（2015）16-0045-05

唐榕，大學(xué)本科，臨床藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，（電話）028-86590459（電子信箱）270749397@qq.com；盧海波，副主任藥師，研究方向?yàn)獒t(yī)院藥學(xué)、藥事管理，本文通訊作者，（電話）028-86590431（電子信箱）lukylu215@yahoo.com.cn。

2014-11-13；

2015-02-27）