4-（吡咯烷-1-基磺?；谆┍诫蔓}酸鹽的工藝研究

馬小雙，周云波，茍麗

（1.文山學(xué)院 環(huán)境與資源學(xué)院，云南 文山 663099；2.文山學(xué)院 化學(xué)與工程學(xué)院，云南 文山 663099）

4-（吡咯烷-1-基磺酰基甲基）苯肼鹽酸鹽的工藝研究

馬小雙1，周云波2，茍麗2

（1.文山學(xué)院 環(huán)境與資源學(xué)院，云南 文山 663099；2.文山學(xué)院 化學(xué)與工程學(xué)院，云南 文山 663099）

以氯化芐為起始原料，經(jīng)硝化、磺酸化、氯化、氨解、還原、重氮化及還原共7步反應(yīng)，合成阿莫曲坦中間體4-（吡咯烷-1-基磺酰基甲基）苯肼鹽酸鹽，總收率為19.4%?？疾旆磻?yīng)溫度、時(shí)間、溶劑、催化劑用量等對(duì)反應(yīng)的影響，為阿莫曲坦合成工藝提供參考。

氯化芐；吡咯烷；鈀炭；4-（吡咯烷-1-基磺?；谆┍诫蔓}酸鹽；阿莫曲坦

偏頭痛，以嚴(yán)重的頭痛、惡心嘔吐為特點(diǎn)，是一種常見的慢性功能障礙性神經(jīng)血管紊亂（common，chronic， disabling neurovascular disorder）。根據(jù)偏頭痛發(fā)生時(shí)有無先兆，可將偏頭痛主要分成兩種類型：無先兆偏頭痛（Migraine without aura）和先兆性偏頭痛（Migraine with aura）。

曲坦類藥物，對(duì)急性偏頭痛的治療產(chǎn)生了革命性的推動(dòng)作用。該類藥物的良好藥效已從無數(shù)嚴(yán)密可控的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果中得到證實(shí)。作為曲坦家族中的一員，阿莫曲坦的作用機(jī)理與曲坦類其它藥物類似，都為選擇性5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑。同時(shí)它又具有自身的特點(diǎn)：對(duì)腦血管的5-HT1B/1D受體顯示出特異性高度親合力，而對(duì)外周動(dòng)脈的5-HT1B/1D受體親合力低。另外，其對(duì)5-HT1B/1D受體的親合力比5-HT1A及5-HT7受體高35～51倍。與其它5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑（如舒馬曲坦）相比，阿莫曲坦引發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣的幾率更低［1］。

實(shí)驗(yàn)在參考阿莫曲坦及其它曲坦類藥物已有合成工藝的基礎(chǔ)上［2-6］，通過對(duì)比各條合成路線的優(yōu)缺點(diǎn)，找尋合成阿莫曲坦的適宜合成方法。

1　實(shí)驗(yàn)儀器與試劑

1.1儀器

RE-52C 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）、SHZ Ⅱ型循環(huán)水式多用真空泵（河南省鞏義儀器設(shè)備有限公司）、JB50-D型增力電動(dòng)攪拌器（上海產(chǎn)騰生物科技有限公司）、85-1型磁力攪拌器（河南省鞏義儀器設(shè)備有限公司）、YRT-3 型熔點(diǎn)儀（天津市瑞來特儀器有限公司）。

1.2試劑

氯化芐、甲苯、吡咯烷、無水甲醇、無水乙醇、鈀碳、無水亞硫酸鈉、鹽酸、硫酸、硝酸。

2　方法

2.1目標(biāo)化合物合成路線的設(shè)計(jì)

2.1.11-（氯甲基）-4-硝基苯（2）的合成

在配有機(jī)械攪拌的250 mL三頸瓶中，加入濃硝酸55 mL，冰水浴冷卻，攪拌下用恒壓滴液漏斗向其中滴加濃硫酸55 mL，滴加過程中控制溫度在0～10 ℃。劇烈攪拌下，向混酸中滴加氯化芐20 g（0.16 mol），保持溫度不超過15 ℃，滴畢，撤除冰浴，室溫下繼續(xù)攪拌2 h。將反應(yīng)液浸入碎冰中，待碎冰溶解，充分抽濾，粗品過夜，用95%無水乙醇重結(jié)晶，得白色針狀晶體16.9 g，收率62.3 %，mp 72～73 ℃（見表1）。

2.1.24-硝基苯甲磺酸鈉（3）的合成

在配有球形冷凝管的250 mL圓底燒瓶中，加入無水亞硫酸鈉固體16.2 g（0.13 mol），加入60 mL水，25 ℃下攪拌使其完全溶解后，加入甲醇60 mL，溶液呈白色乳濁，再加入1-（氯甲基）-4-硝基苯固體20 g（0.12 mol），90 ℃加熱回流6 h，將橙色反應(yīng)液冷卻至室溫，析出固體，抽濾，濾餅以少量甲醇洗滌，真空干燥12 h，得白色固體粉末25.7 g，收率92.1%。（見表2）

2.1.34-硝基苯甲磺酰氯（4）的合成

在配有回流冷凝管的250 mL圓底燒瓶中加入80 mL無水甲苯攪拌，依次加入4-硝基苯甲磺酸鈉白色粉末10 g（0.042 mol）及五氯化磷10 g（0.048 mol），加熱回流2 h，反應(yīng)液冷卻至室溫，抽濾，濾液以水洗滌3次，飽和食鹽水洗滌2次，加入干燥劑無水硫酸鈉干燥。旋除溶劑，得淡黃色固體7.3 g，收率74.8%，mp 91～92 ℃（見表3）。

表1　硝化反應(yīng)及其影響因素

表2　磺化反應(yīng)及其影響因素

表3　氯化反應(yīng)及其影響因素

2.1.44-硝基苯甲磺酰吡咯烷（5）的合成

在250 mL三頸瓶中將10 g（0.043 mol）4-硝基苯甲磺酰氯溶于50 mL二氯甲烷中，冰水浴冷卻，攪拌下用恒壓滴液漏斗向其中滴加吡咯烷7.6 g（0.11 mol），控制溫度不超過10 ℃，滴畢，在室溫下過夜反應(yīng)，得棕紅色清液，水洗3次，再以飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋除溶劑，得棕黃色固體，以丙酮-水重結(jié)晶，得淡黃色晶體7.9 g，收率68.3%，mp 167～168 ℃（見表4）。

2.1.54-（吡咯烷-1-基磺?；谆┍桨罚?）的合成

在250 mL燒瓶中將10 g（0.037 mol）4-硝基苯甲磺酰吡咯烷溶于100 mL二氯甲烷中，加入2 g 10%Pd/C，氫氣保護(hù)，室溫下攪拌，6 h反應(yīng)完畢，抽濾，濾餅以乙醇洗滌，合并濾液，旋除溶劑，得白色細(xì)針狀固體8.2 g，收率93.6%，mp 171～172 ℃（見表5）。

表4　氨解反應(yīng)及其影響因素

表5　鈀炭還原反應(yīng)及其影響因素

2.1.64-（吡咯烷-1-基磺?；谆┍诫蔓}酸鹽（7）的合成

將10 g（0.042 mol）4-（吡咯烷-1-基磺?；谆┍桨分糜谘欣彛尤?0 mL濃鹽酸，充分研磨，得乳黃色濁液，將該液體傾入配有恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)和機(jī)械攪拌的250 mL三頸瓶中，冷卻至-10 ℃，劇烈攪拌下向其中滴加亞硝酸鈉水溶液20 mL（3.45 g，0.05 mol），控制溫度不超過0 ℃，滴畢，控制溫度在0 ℃左右繼續(xù)攪拌1 h，反應(yīng)液傾入恒壓滴液漏斗，在-15 ℃下滴加至氯化亞錫/濃鹽酸溶液35 mL（47 g，0.208 mol）中，滴加過程中保持溫度不超過0 ℃，滴畢，繼續(xù)攪拌4 h，析出白色固體，抽濾，濾餅以冷乙醚洗滌。真空干燥12 h，得類白色固體8.7 g，收率70.7%。

3　結(jié)果與討論

3.1硝化反應(yīng)

該反應(yīng)關(guān)鍵在于控溫、攪拌速度及重結(jié)晶純化。從成本角度考慮，采用混酸比發(fā)煙硝酸更經(jīng)濟(jì)。

1）控溫是為了防止熱力學(xué)產(chǎn)物的生成（鄰位硝化及過硝化產(chǎn)物）。

2）由于硝化反應(yīng)生成的對(duì)位及鄰位產(chǎn)物等比例存在，且難于分離，產(chǎn)物的純化尤為重要。

通過比較推測，反應(yīng)溫度過低，反應(yīng)進(jìn)行不完全；溫度超過20 ℃，產(chǎn)率有下降趨勢，原因可能為動(dòng)力學(xué)產(chǎn)物增多導(dǎo)致。故選擇反應(yīng)溫度不超過15 ℃。另外，適當(dāng)延長室溫下反應(yīng)時(shí)間，有利于原料轉(zhuǎn)化，時(shí)間繼續(xù)延長，產(chǎn)率基本保持。

3.2磺化反應(yīng)

此磺化反應(yīng)采用甲醇和水的混合溶劑均相體系，使物料得以充分混合。濾餅盡量抽干（母液中含有橘黃色雜質(zhì)），不可用水洗滌。產(chǎn)品為鹽，極易溶于水，以每次加入的水和無水甲醇的量要成比例，結(jié)果表明，甲醇與水等比例混合可以保證產(chǎn)率。

3.3氯化反應(yīng)

考察結(jié)果表明，采用甲苯為溶劑，制得的晶型好，產(chǎn)物顏色偏暗；以二氯甲烷為溶劑，產(chǎn)品顏色較好，但不能保證晶型。兩者制得的產(chǎn)品的產(chǎn)率無明顯區(qū)別。本實(shí)驗(yàn)采用甲苯為溶劑。

3.4氨解反應(yīng)

該反應(yīng)大量放熱，滴加吡咯烷時(shí)放出大量白色氣體（氯化氫氣體），故需在冰浴下滴加。結(jié)果表明，吡咯烷過量1.5倍效果最好，繼續(xù)加倍，產(chǎn)率無法提高，造成試劑浪費(fèi)。

此反應(yīng)是在室溫條件下反應(yīng)，所以滴加原料吡咯烷時(shí)不應(yīng)過快，避免出現(xiàn)爆沸現(xiàn)象。

3. 5 還原反應(yīng)

硝基轉(zhuǎn)化成氨基，選用10%Pd/C作為催化劑，于室溫下進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，沒有明顯副反應(yīng)的發(fā)生，反應(yīng)進(jìn)行完全。催化劑用量對(duì)反應(yīng)速度有較大影響。

反應(yīng)使用過的Pd/C催化劑可以回收循環(huán)使用。考慮到生產(chǎn)成本和生產(chǎn)效率的問題，本文采用加入為原料質(zhì)量20%的10%Pd/C進(jìn)行催化反應(yīng)。

3.6重氮化及還原反應(yīng)

首先保證苯胺充分形成其鹽酸鹽；所用亞硝酸略過量即可，用量過少使生成的重氮鹽不穩(wěn)定而分解，過多則易形成亞硝化產(chǎn)物；重氮化反應(yīng)及還原反應(yīng)的時(shí)間需適當(dāng)延長，以使反應(yīng)完全，得到較高產(chǎn)率。

本文以氯化芐為起始原料，經(jīng)混酸硝化、亞硫酸鈉磺酸化、五氯化磷氯化、吡咯烷氨解、Pd/C-H2還原硝基，重氮化及還原，共七步，合成化合物7，總收率19.4%。實(shí)驗(yàn)成功得到目標(biāo)產(chǎn)物并且新的合成路線操作簡便，便于工業(yè)化生產(chǎn)。

［1］ 王鵬，高永鑫，廖福廣，等 .抗偏頭痛新藥阿莫曲坦［J］.中國新藥雜志， 2006（2）：152 - 154.

［2］ Dolors F. F.，Carles P. D.，Jose P.S.，et al. Indole derivatives：US， 5565447［P］. 1996-10-15.

［3］ Bosch J.，Roca T.，Armengol M.，et al. Synthesis of 5-（sulfamoylmethyl）indoles. ［J］. Tetrahedron， 2001（6）：1041-1048.

［4］ 王尊元， 王國強(qiáng)， 馬臻. 新型偏頭痛治療藥阿莫曲坦的合成［C］. 2008年中國藥學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)暨第八屆中國藥師周論文集，2008.

［5］ Gore V.， Gadkar M.， Pokharkar K. NOVEL PROCESS： WO，2009016414［P］. 2009-02-05.

［6］ Pradhan N. S. C.， Purushotham V. L.A.， Naik S.J.， et al. Process for the preparation of almotriptan：WO，2006129190［P］. 2006-12-07.

A Study on Technology of 4-（Pyrrolidine-1-Sulfonymethyl） Phenylhydrazine Hydrochloride

MA Xiaoshuang1， ZHOU Yunbo2， GOU Li2
（1. School of Environment and Resources， Wenshan University， Wenshan Yunnan 663099， China；2. School of Chemistry and Chemical Engineering， Wenshan University， WenShan Yunnan 663099， China）

The intermediate 4-（pyrrolidine-1-sulfonymethyl） phenylhydrazine hydrochloride is prepared by using benzyl chloride as starting material via seven steps， including nitration， sulfonation， chloration， ammonolysis，reduction， diazotization and reduction will the overall yield of 19.4%. The effects of reaction temperature， time，solvent and catalyst amount on the reaction are investigated， Which provides a reference for the synthesis of almotriptan.

benzyl chloride； pyrrolidine； Palladium charcoal； 4-（pyrrolidine-1-sulfonymethyl） phenylhydrazine hydrochloride； almotriptan

TQ2

A

1674 - 9200（2015）06 - 0053 - 03

（責(zé)任編輯 張鐵）

2015 - 03 - 19

馬小雙，文山學(xué)院環(huán)境與資源學(xué)院助教，碩士。