體腔循環(huán)灌注熱化療治療晚期腫瘤合并腹腔積液的臨床研究

李　偉　方　黎　孫穎川　趙宏亮

（許昌市中心醫(yī)院腫瘤科，河南 許昌 461000）

體腔循環(huán)灌注熱化療治療晚期腫瘤合并腹腔積液的臨床研究

李偉方黎孫穎川趙宏亮

（許昌市中心醫(yī)院腫瘤科，河南 許昌 461000）

目的 觀察體腔循環(huán)灌注熱化療治療晚期腫瘤合并腹腔積液的療效和安全性。方法 隨機(jī)抽樣選取122例經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診晚期腫瘤伴惡性腹腔積液患者作為研究對象，分別接受體腔循環(huán)灌注熱化療及腹腔灌注化療。觀察兩組患者的療效、不良反應(yīng)及生存時(shí)間。結(jié)果 體腔循環(huán)灌注熱化療組與腹腔灌注化療組的腹腔積液有效率分別為81.1%、55.6%，疾病控制率分別為94.9%、77.8%。兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者中位PFS分別為6.6、5.4個(gè)月，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），中位OS分別為15、13個(gè)月，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組不良反應(yīng)對照無差異（P＞0.05）。結(jié)論 體腔循環(huán)灌注熱化療能明顯提高晚期腫瘤惡性腹腔積液的近期控制率，療效顯著，不良反應(yīng)輕。

體腔循環(huán)灌注熱化療；惡性腹腔積液；腹腔閉式引流術(shù)

惡性腹腔積液主要由胃腸道、生殖系統(tǒng)、泌尿系等惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至腹膜引起。癌癥患者出現(xiàn)惡性腹腔積液預(yù)示著已達(dá)終末期，生存期相對較短［1］。腹水的增長可以引起腹脹痛、呼吸困難、食欲下降、惡心等臨床癥狀，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。因此控制腹水快速生長或消除腹水在晚期腫瘤的綜合治療中有重要意義［2］。有研究和臨床實(shí)踐證明，腹腔熱灌注化療對惡性腹腔積液的療效要好于單純化療［3］，但是普通的熱灌注化療方法無法保證灌注液的恒溫。今年來體腔循環(huán)灌注熱化療作為新的治療方法在治療腹腔惡性積液方面取得了較好的療效，在國內(nèi)外得到了越來越多的應(yīng)用［4-6］，我們應(yīng)用體腔循環(huán)灌注熱化療治療晚期腫瘤合并的腹腔積液，取得了較好的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料：選擇2010年9月1日至2013年9月1日在我科收治的經(jīng)病理組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)確診晚期惡性腫瘤同時(shí)伴有惡性腹腔的122例患者，隨機(jī)分為2組。體腔循環(huán)灌注熱化療組（治療組）：入組59例，年齡43～73歲，中位平均69.2歲。腺癌42例，鱗癌6例，未分化癌8，移行細(xì)胞癌3例。腹腔灌注化療組（對照組）：入組63例。年齡40～75歲，中位平均68.1歲。腺癌47例，鱗癌4例，未分化癌10例，移行細(xì)胞癌2例。Karnofsky評分均為70～100分。隨訪采用門診或住院復(fù)查及電話進(jìn)行，生存時(shí)間為確診之日至隨訪日或死亡的時(shí)間，截止時(shí)間2013年9月1日。

1.2方法：兩組均先行腹腔閉試引流術(shù)。治療組：經(jīng)彩超定位行經(jīng)皮微創(chuàng)精確置管，置管后建立暢通循環(huán)，行腹腔積液置換術(shù)。出、入口處機(jī)器電子測溫，治療時(shí)溫度控制在平均43 ℃。體腔循環(huán)灌注熱化療灌注時(shí)間40～60min，持續(xù)熱灌注同時(shí)應(yīng)用化療藥物順鉑60～80 mg/m2。體腔循環(huán)灌注熱化療后視情形放出殘留置換液。對照組：酌情放出腹腔積液后行化療藥物順鉑60～80 mg/m2。治療療程及間隔時(shí)間同上。兩組治療后給予止吐劑及水化治療，兩組患者均按照計(jì)劃完成4次治療以上，腹腔積液完全消失或連續(xù)灌注3周時(shí)停止。詳細(xì)記錄用藥后的反應(yīng)，治療結(jié)束后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能及彩超。

1.3療效及不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1參照WHO標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效。完全緩解（complete response，CR）：腹腔積液完全消失，癥狀緩解維持至少4周。部分緩解（partial response，PR）：腹腔積液減少＞1/2，癥狀減輕且維持4周以上；穩(wěn)定（stable disease，SD）：腹腔積液減少＜1/2，癥狀改善不明顯；進(jìn)展（progressive disease，PD）：腹腔積液未控制或增多，癥狀加重。以CR+PR計(jì)算有效率（response rate，RR），以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（disease control rate，DCR），同時(shí)觀察疾病同時(shí)觀察疾病無進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）。

1.3.2按照美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria，NCI-CTC）3.0版標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS17.0版統(tǒng)計(jì)軟件對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組間率的比較用χ2檢驗(yàn)及校正χ2檢驗(yàn)，生存分析用Kaplan-meier法，以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，以P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié) 果

2.1 兩組療效比較：治療組59例患者，有效率為81.3%，疾病控制率94.9%。對照組63例患者，有效率55.6%，疾病控制率77.8%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.325，P=0.002；χ2=6.101，P=0.014）。見表1。

表1　兩組患者療效比較［n（%）］

2.2不良反應(yīng)：主要不良反應(yīng)為惡心嘔吐、肝腎功能損害和骨髓抑制，腹部疼痛，以上癥狀輕且均能耐受，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

表2　兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.3生存狀況分析：治療組的中位PFS為6.6個(gè)月，中位OS為15.1個(gè)月；對照組中位PFS為5.4個(gè)月，中位OS為13.6個(gè)月。兩組PFS的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），OS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（圖1、2）。

圖1　兩組患者PFS曲線

圖2　兩組患者OS曲線

3　討 論

熱化療是根據(jù)癌腫組織細(xì)胞與正常組織細(xì)胞對溫度的耐受性的差異及化療藥熱增敏效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞的原理而進(jìn)行的化療與熱療聯(lián)合的治療方式。腫癌細(xì)胞對熱耐受性低，延長加熱時(shí)間可加重癌細(xì)胞的損傷和抑制增殖?；熕幬飳δ[瘤組織僅能滲透＜3 mm、而高溫可以促進(jìn)這種滲透增加到5 mm［7］。因此，高熱與化療藥物并用可以提高腫瘤內(nèi)藥物濃度，可提高對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，提高化療藥物的敏感性、增強(qiáng)免疫功能及放化療的敏感性，同時(shí)又不損傷正常細(xì)胞的一種治療方法，二者聯(lián)合應(yīng)用有助于防止或推遲耐藥性的產(chǎn)生。另有研究顯示熱療能激發(fā)機(jī)體免疫，產(chǎn)生免疫刺激，可增強(qiáng)NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性及免疫能力并促進(jìn)IL-6、IL-8、TNF等細(xì)胞因子的合成［8］。導(dǎo)致局部及遠(yuǎn)處病灶的消亡［9］。其最大優(yōu)點(diǎn)是無創(chuàng)或微創(chuàng)，能有效緩解患者疼痛和癥狀，提高患者生活質(zhì)量。

熱療取得治療效果及保證安全的關(guān)鍵是腹腔內(nèi)有效治療溫度的控制與維持，通常認(rèn)為對腫瘤細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)的溫度為40～43 ℃［10-12］，有報(bào)道出如果溫度＜40 ℃，則達(dá)不到有效殺傷癌細(xì)胞，還可能促使癌細(xì)胞擴(kuò)散［13-14］。當(dāng)溫度高于43 ℃時(shí)，不但對正常組織也有不可忽視的損傷［15］，且腫瘤細(xì)胞主要表現(xiàn)為崩解、壞死，不表現(xiàn)逆轉(zhuǎn)耐藥效應(yīng)。體外循環(huán)灌注熱化療應(yīng)用加熱裝置，灌注系統(tǒng)，控制系統(tǒng)組成，形成全封閉的實(shí)時(shí)監(jiān)控和調(diào)節(jié)的循環(huán)治療系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了腔內(nèi)灌注液溫度的實(shí)時(shí)檢測和調(diào)控。本研究嚴(yán)格使入體溫度控制于42～43 ℃，出體溫度控制于40～41 ℃，保證了灌注液在體內(nèi)的有效治療溫度，能讓熱能及藥物均勻散布于體腔及臟器間，達(dá)到有效治療癌性積液和防治腫瘤在體腔內(nèi)種植、轉(zhuǎn)移的目的，且具有操作簡便、穿刺危險(xiǎn)性小、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，對減輕患者多次穿刺的痛苦，減少因多次穿刺而導(dǎo)致的感染、癌細(xì)胞種植有一定的作用。尤其適合老年和惡病質(zhì)患者。劉都戶等［16］研究報(bào)道體外循環(huán)灌注熱化療治療系統(tǒng)聯(lián)合順鉑區(qū)域性治療應(yīng)用于惡性腫瘤伴發(fā)胸腹腔積液的治療，取得顯著且較持久的療效。李娜［17］等研究報(bào)道循環(huán)熱灌注化療治療胃腸道腫瘤惡性腹腔積液的腹腔積液控制率為83.33%，顯著高于單純灌注化療組；生活質(zhì)量改善也顯著高于單純灌注化療組（88.1%；53.76%）。巴明臣［18］等對進(jìn)展期結(jié)直腸癌對腹腔熱灌注化療進(jìn)行meta分析，共入組1501例患者，研究表明根治術(shù)后行腹腔熱灌注化療的患者比單純手術(shù)的患者生存率明顯提高。在大腸癌的治療上研究發(fā)現(xiàn)腹腔恒熱灌注循環(huán)化療組30例患者總有效率（ORR）為36.7%；平均無進(jìn)展期及1年生存率方面兩組間存在差異，均腹腔恒溫循環(huán)灌注化療組高于腹腔灌注化療組［19］。

在本研究中，我們采用彩超引導(dǎo)下精確、微創(chuàng)置管應(yīng)用體腔循環(huán)灌注熱化療治療59例患者，45例完全緩解，3例部分完全緩解，穩(wěn)定8例，進(jìn)展3例，有效率81.1%（48/59）。腹腔灌注化療組63例患者，18例完全緩解，17例部分完全緩解，穩(wěn)定14例，進(jìn)展14例，有效率55.6%（35/63）。體腔循環(huán)灌注熱化療組在有效率及疾病控制率均明顯高于腹腔灌注化療組。二組患者的中位PHS分別為6.7、5.3個(gè)月，有明顯差異，考慮體腔循環(huán)灌注熱化療可提高惡性腹腔積液的控制效果，能顯著改善晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量，為患者的進(jìn)一步治療創(chuàng)造了很好的條件，延長了疾病的無進(jìn)展時(shí)間，這一結(jié)果與國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道一致。但本研究結(jié)果在中位總生存期上沒有差異，考慮與本研究入組患者均為腫瘤晚期相關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，研究治療過程無嚴(yán)重并發(fā)癥和治療相關(guān)性死亡，體腔循環(huán)灌注熱化療組不良反應(yīng)無明顯增加。

綜上所述，體腔循環(huán)灌注熱化療系統(tǒng)治療惡性腹腔積液是一種療效可靠、操作簡單、方便、安全的方法。達(dá)到有效治療癌性積液的目的，明顯提高了生活質(zhì)量。

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Clinical Study of Cavity Perfusion Hyperthermic Chemotherapy in Treatment of Advanced Tumor with Malignant Seroperitoneum

LI Wei， FANG Li， SUN Ying-chuan， ZHAO Hong-liang
（Department of Oncology， Xuchang Central Hospital， Xuchang 461000， China）

Objective To evaluate the effect and safety of body cavity perfusion hyperthermic chemotherapy in the treatment of malignant seroperitoneum. Methods 122 randomly selected patients of malignant seroperitoneum， which were diagnosed by histopathology or cytology， were treated by body cavity perfusion hyperthermic chemotherapy and abdominal perfusion chemotherapy. The efficacy， adverse reactions and survival time after both treatments were analyzed. Results Body cavity perfusion thermo-chemotherapy group and intraperitoneal chemotherapy for peritoneal effusion efficiency of 81.1% and 55.6%， disease control rate was 94.9% and 77.8%. The difference was statistically significant（P＜0.05）. Two groups of patients median PFS was 6.6 months and 5.4 months， statistically significant（P＜0.001）， median OS was 15 months and 13 months， no significant difference（P＞0.05）； Two adverse reactions in control no difference（P＞0.05）. Conclusion Thermochemotherapy in systemic circulation showed higher short-term efficiency and better safety than abdominal perfusion chemotherapy in the treatment of malignant seroperitoneum.

Thermochemotherapy in systemic circulation； Malignant seroperitoneum； Peritoneal closed drainage

R561

B

1671-8194（2015）10-0015-03