丙戊酸鈉對(duì)雙相情感障礙患者代謝的影響

咸振萍 王繼勛

1）江蘇連云港市康復(fù)醫(yī)院心理門診科 連云港 222003 2）貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院第三附屬院神經(jīng)內(nèi)科 都勻 558000

雙相情感障礙是一種嚴(yán)重的循環(huán)性精神疾病，雙相情感障礙抑郁發(fā)作次數(shù)3倍于輕躁狂和躁狂發(fā)作［1］。本研究探討丙戊酸鈉對(duì)雙相情感障礙患者代謝的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象來源于我院2010－01－01—2013－12－31收治的雙相情感障礙患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（CCMD－3）雙相情感障礙抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）漢密頓抑郁量表（HAMD）17項(xiàng)總分≥17分；（3）2周內(nèi)未使用過抗抑郁藥物；（4）實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)異常發(fā)現(xiàn)；（5）性別不限，患者或家屬知情同意，并簽署知情同意書；（6）排除原發(fā)性抑郁障礙、高危自殺傾向、嚴(yán)重軀體疾病、過敏體質(zhì)者，以及妊娠或哺乳期婦女，并發(fā)其他精神疾病者。入組72例，根據(jù)治療方法不同分為2組，采用丙戊酸鈉治療的雙相情感障礙患者36例（Ⅰ組），男19例，女17例；年齡17～56歲，平均（28.6±8.9）歲；病程0.5～10a，中位數(shù)4.0 a；平均受教育年限（10.90±1.97）a。同期未服VPA 治療的雙相情感障礙患者36例為Ⅱ組，男18例，女18例；年齡17～54歲，平均（29.2±8.3）歲；病程0.5～10.1a，中位數(shù)3.5 a；平均受教育年限（11.7±3.12）a。另選擇我院同期健康體檢正常者36例為對(duì)照組（Ⅲ組），男20例，女16例；年齡18～58歲，平均（28.5±8.7）歲；平均受教育年限（11.3±1.88）a。3組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 評(píng)估方法 臨床癥狀評(píng)定工具采用楊氏躁狂評(píng)定量表（Young mania rating scale，YMRS）和臨床總體印象量表（clinical global impression of severity of illness，CGI－SI）評(píng)定癥狀的嚴(yán)重程度。由5名精神科醫(yī)師和2名受過訓(xùn)練的心理咨詢師組成的團(tuán)隊(duì)發(fā)放量表，以病人自評(píng)的方式進(jìn)行量表的填寫。

1.3 治療方法 丙戊酸鈉緩釋片開始計(jì)量5～10 mg／（kg·d），每周劑量加2.5～5mg／（kg·d），常規(guī)治療量為15～40mg／（kg·d），根據(jù)病情進(jìn)展情況可酌情進(jìn)行對(duì)癥處理，3個(gè)月為1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) 評(píng)估并記錄3組每天進(jìn)食量，注意進(jìn)食量不要發(fā)生較大變化。監(jiān)測(cè)3組身高、體質(zhì)量，分別于空腹12 h后采取靜脈血5mL，3 500r／min離心取血清，溶血樣本剔除，－70 ℃保存待測(cè)。采用放射免疫法測(cè)定胰島素、瘦素，采用酶法測(cè)定血脂，氧化酶法測(cè)葡萄糖，試劑盒由北京華英生物技術(shù)有限公司提供。身高、體質(zhì)量由專人負(fù)責(zé)進(jìn)行測(cè)定，體重指數(shù)（BMI）＝體質(zhì)量（kg）／身高（m2）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用自制調(diào)查表對(duì)入組患者的性別、年齡等資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)前數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血脂、血清瘦素比較 Ⅱ組和Ⅲ組血脂、血清瘦素等各指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；Ⅰ組血清瘦素明顯低于Ⅱ組和Ⅲ組，而TC、TG 等明顯高于Ⅱ組和Ⅲ組，差異均有統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（P ＜0.05）；Ⅰ組LDL－C、HDL－C、ApoA、ApoB等指標(biāo)與Ⅱ組和Ⅲ組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 各組血脂、血清瘦素比較

表1 各組血脂、血清瘦素比較

注：與Ⅲ組比較，＊P＜0.05；與Ⅱ組比較，＃P＜0.05；CT：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL－C：低密度值蛋白；HDL－C：高密度脂蛋白；ApoA：載脂蛋白A；ApoB：載脂蛋白B

組別 n 血清瘦素（μg／L）TC（mmol／L） TG（mmol／L）LDL－C（mmol／L）HDL－C（mmol／L）ApoA（mmol／L）ApoB（mmol／L）Ⅰ組36 1.75±0.67＊＃ 4.72±0.85＊＃ 1.33±0.55＊＃1.76±0.59 1.66±0.43 0.80±0.34 0.44±0.16Ⅱ組36 2.04±0.65 3.65±1.08 0.99±0.62 1.80±0.59 1.60±0.44 0.80±0.38 0.36±0.13Ⅲ組36 1.99±0.74 3.69±0.99 1.04±0.74 1.85±0.68 1.63±0.37 0.85±0.26 0.39±0.15

2.2 BMI、血糖、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)比較 Ⅱ組和Ⅲ組BMI、血糖、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)等各指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；Ⅰ組BMI、胰島素明顯高于Ⅱ組和Ⅲ組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Ⅰ組血糖、胰島素抵抗指數(shù)等指標(biāo)與Ⅱ組和Ⅲ組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 各組BMI、血糖、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)比較

表2 各組BMI、血糖、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)比較

注：與Ⅲ組比較，＊P＜0.05；與Ⅱ組比較，＃P＜0.05

組別 n BMI 血糖（mmol／L）胰島素（mU／L）胰島素抵抗指數(shù)Ⅰ組36 21.50±2.37＊＃ 3.80±0.52 6.46±4.12＊＃1.08±0.24Ⅱ組36 19.36±3.63 4.44±0.43 4.42±2.03 0.99±0.22Ⅲ組36 18.49±4.58 4.36±0.38 4.89±1.35 0.92±0.15

3 討論

雙相障礙是精神科的一種常見病、多發(fā)病，抑郁發(fā)作形式更為多見，是躁狂發(fā)作相起病者的10倍，是躁狂或輕躁狂發(fā)作次數(shù)的3倍。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，雙相障礙躁狂發(fā)作存在認(rèn)知功能損害，包括注意力、記憶和執(zhí)行功能等多方面影響。躁狂發(fā)作期間存在注意力損害，急性期CPT 操作分明顯低于穩(wěn)定期，在躁狂狀態(tài)時(shí)錯(cuò)誤個(gè)數(shù)增多、持續(xù)動(dòng)作，警覺性損害明顯，且執(zhí)行功能損害程度較抑郁狀態(tài)和穩(wěn)定期嚴(yán)重。因此，對(duì)雙相障礙抑郁發(fā)作的治療尤為重要。文獻(xiàn)［2］報(bào)道，部分新型非典型抗精神病藥物可作為情緒穩(wěn)定劑在臨床使用。丙戊酸鹽作為一種心境穩(wěn)定劑，臨床被廣泛應(yīng)用于雙相障礙的治療。研究證實(shí)［3］，丙戊酸鹽具有神經(jīng)保護(hù)、抗細(xì)胞凋亡等作用。丙戊酸為短鏈脂肪酸，在肝臟中代謝，借助肉毒堿轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體內(nèi)。其代謝包括3個(gè)主要途徑：葡萄糖醛酸化，占30%～40%；線粒體內(nèi)氧化，占40%；細(xì)胞質(zhì)內(nèi)氧化，占10%［4］。正常情況下，氧化占主導(dǎo)地位，生成無(wú)毒性的代謝產(chǎn)物：2－丙基－2－戊烯酸（2－en－VPA）、3－羥基－2－丙基戊酸（3－OH－VPA）和3－氧代－2－丙基戊酸（3－keto－VPA）［5］。但長(zhǎng)期、大劑量的丙戊酸治療或丙戊酸急性過量，代謝過程會(huì)向氧化轉(zhuǎn)變，產(chǎn)生大量毒性代謝產(chǎn)物丙酸和2－丙基－4－戊酸（4－en－VPA）。丙戊酸能減少肝臟內(nèi)N－乙酰谷氨酸合成酶的產(chǎn)生，其介導(dǎo)乙酰輔酶A 和谷氨酸形成N－乙酰谷氨酸（N－acetylglutamate，NAG），NAG 作為肝臟線粒體內(nèi)氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ（carbamyl phosphate synthetaseⅠ，CPS－Ⅰ）的變構(gòu)激活劑，CPS－Ⅰ是將氨引入鳥氨酸循環(huán)的關(guān)鍵酶，其活性降低，必然使尿素循環(huán)發(fā)生障礙引起血氨堆積，產(chǎn)生高氨血癥［6－7］。本研究結(jié)果提示，服用VPA 可導(dǎo)致雙相情感障礙患者體質(zhì)量增加，除不存在胰島素抵抗外，瘦素、血脂和胰島素水平在治療3個(gè)月后已產(chǎn)生明顯變化。丙戊酸鈉可抑制脂肪分解［8］：在脂肪細(xì)胞上，NE激動(dòng)β3受體，進(jìn)而激動(dòng)腺苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)三磷酸腺苷轉(zhuǎn)化為環(huán)－磷酸腺苷，引起脂肪分解。與鋰一樣，丙戊酸鈉抑制腺苷酸環(huán)化酶，從而抑制環(huán)－磷酸腺苷形成，抑制脂肪分解，增加體質(zhì)量。抑制葡萄糖代謝：丙戊酸鈉能降低葡萄糖代謝，從而增加體質(zhì)量［9］。氨基酸降解為氨，氨經(jīng)肝臟代謝成尿素，由腎臟排泄，丙戊酸鈉經(jīng)兩個(gè)途徑增加血氨。產(chǎn)氨過多：丙戊酸鈉引起低肉堿血癥，導(dǎo)致供能不足，此時(shí)氨基酸代償性氧化代謝增加，生成過多的氨［10］；除氨過少：在肝臟，N－酰谷氨酸對(duì)尿素合成起關(guān)鍵性作用，而丙戊酸鈉與N－酰谷氨酸合成丙戊酰輔酶A，導(dǎo)致N－酰谷氨酸不足，阻止尿素合成，從而阻止氨清除［11］?？傊?，本研究的臨床治療時(shí)間較短，隨著丙戊酸鈉聯(lián)合治療時(shí)間的延長(zhǎng)，雙相障礙躁狂患者的認(rèn)知功能可能會(huì)得到進(jìn)一步改善，但對(duì)機(jī)體代謝的影響需要進(jìn)一步的長(zhǎng)期追蹤觀察。

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