舒張性心力衰竭研究進(jìn)展

周鹍 逯金金 林謙

摘要：舒張性心衰約占全部心衰患者的一半，目前沒有確實(shí)有效的治療藥物，現(xiàn)就針對(duì)其病理生理機(jī)制的防治策略綜述如下。

關(guān)鍵詞：舒張性心力衰竭;收縮功能正常的心衰;射血分?jǐn)?shù)尚保留的心衰;射血分?jǐn)?shù)正常的心衰;研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R541R256文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.3969/j.issn.16721349.2015.01.008

文章編號(hào)：16721349（2015）01002003

舒張性心力衰竭（diastolic heart failure，DHF）約占全部心力衰竭患者的一半，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，病死率與收縮性心衰（systolic heart failure，SHF）相當(dāng)[1]。同時(shí)，DHF以老年人居多，在社會(huì)人口老齡化的背景下發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)的絕對(duì)值有可能會(huì)超過SHF[2]，防治形勢(shì)不容樂觀。年齡、糖尿病、高血壓、心肌缺血等多種危險(xiǎn)因素的存在使DHF的診治較為困難，迄今為止沒有確實(shí)有效的治療藥物，目前的防治策略主要針對(duì)其病理生理機(jī)制。

1基本概念

目前尚未統(tǒng)一因心室舒張功能障礙所致心衰的命名，不同的研究機(jī)構(gòu)與學(xué)者使用不同的名稱，例如收縮功能正常的心衰（HFPSF）、射血分?jǐn)?shù)尚保留的心衰（HFPEF）、射血分?jǐn)?shù)正常的心衰（HFNEF）以及舒張性心衰、舒張期心衰等。不同命名的側(cè)重點(diǎn)各不相同。從概念的角度看，DHF可定義為有心衰的癥狀和/或體征以及舒張功能減低而左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）正?；虮Ａ舻囊环N臨床綜合征。需要強(qiáng)調(diào)的是，正?；虮Ａ舻腖VEF值僅提示心臟的泵血功能尚可維持，但是心室肌本身的收縮功能可能已經(jīng)受損。

2病理生理學(xué)研究

2.1分子學(xué)機(jī)制目前認(rèn)為心肌細(xì)胞內(nèi)在因素異常（包括Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)障礙[3]、橫橋解離延緩或不完全[4]、細(xì)胞骨架異常等[3，5]）、細(xì)胞外基質(zhì)異常[3]及神經(jīng)激素和心臟內(nèi)皮激活[6]等原因可引起心室松弛能力受損、心肌順應(yīng)性降低（即僵硬度增高），導(dǎo)致心室舒張期充盈受損、每搏輸出量減少、心室舒張末期壓力增高，從而發(fā)生心衰。

2.2心室壓力/容積機(jī)制舒張末期壓力與容量曲線在SHF和DHF兩種心衰類型中表現(xiàn)顯著不同[7，8]。SHF常見于慢性容量負(fù)荷過重或擴(kuò)張型心肌病患者，其左室容積明顯增大，出現(xiàn)心室擴(kuò)張、心室舒張末期壓力（LVEDP）一定程度的升高，導(dǎo)致舒張末期壓力與容量曲線向右移動(dòng)，形成離心性重構(gòu)。高血壓病、肥厚型心肌病、主動(dòng)脈瓣狹窄患者因長期存在壓力負(fù)荷過重而發(fā)生DHF，則表現(xiàn)為LVEDP明顯升高，左室容量顯著減少，心室充盈受損，形成向心性重構(gòu)，導(dǎo)致壓力與容量曲線向左移動(dòng)。

3臨床表現(xiàn)

3.1舒張性心衰的癥狀DHF與SHF兩種心衰類型都存在的LVEDP增高將引起左房、肺靜脈壓增高，出現(xiàn)心悸、氣短、呼吸困難等肺循環(huán)淤血癥狀。DHF進(jìn)一步發(fā)展，壓力和容積異常加劇時(shí)，將引起肺動(dòng)脈高壓，導(dǎo)致右室舒張期壓力升高，進(jìn)而右房壓和腔靜脈壓升高，出現(xiàn)頸靜脈怒張、肝大、下肢水腫等體循環(huán)淤血癥狀。充血性心衰綜合征中約70%由SHF引起，30%由DHF引起。

由于肺淤血明顯，氣短常常是DHF的首發(fā)癥狀，而SHF患者因心排量降低、血管舒張能力受損和骨骼肌代謝異常，往往最早出現(xiàn)肌肉疲勞。然而在診斷心力衰竭時(shí)氣短和疲勞的特異性和陽性預(yù)測(cè)值均低于20%。急性肺水腫、陣發(fā)性夜間呼吸困難雖然特異性好，但在DHF中的發(fā)生率較SHF低[9]。

3.2舒張性心衰的體征單純或早期DHF的特異性體征不多，合并原發(fā)心臟病時(shí)，可發(fā)現(xiàn)原發(fā)心臟病的體征。DHF合并SHF或持久性DHF，與充血性心力衰竭體征相似，主要表現(xiàn)為左、右心力衰竭體征加原發(fā)心臟病體征。DHF與SHF癥狀、體征相似，臨床上很難區(qū)別。

4舒張性心衰的診斷

歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC） 2007年發(fā)布《心力衰竭和超聲協(xié)會(huì)對(duì)診斷左室射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭的共識(shí)》更新了HFNEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，2012年發(fā)布《急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》指出HFPEF的診斷需要滿足4個(gè)條件[11]。美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟病學(xué)院（American College of Cardiology / American Heart Association，ACC/AHA）2009年發(fā)布《成人心力衰竭診療指南更新》指出，HFNEF的診斷通?；诨颊哂行乃サ牡湫桶Y狀和體征而超聲顯示LVEF正常，并排除瓣膜異常[12]。中國2007年發(fā)布《慢性心力衰竭診斷治療指南》[13]制定DHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，2010年參照2007 ESC共識(shí)發(fā)布《射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭診治的中國專家共識(shí)》[9]。

4.4診斷標(biāo)準(zhǔn)的爭議

4.4.1關(guān)于心衰的體征住院患者心衰的癥狀和體征常同時(shí)出現(xiàn)，而門診患者往往只有癥狀沒有體征，且在心衰早期和利尿劑治療的心衰患者體征可能是不存在的。故診斷標(biāo)準(zhǔn)中使用“心力衰竭的癥狀或體征”比“心力衰竭的癥狀和體征”更可取。

4.4.2關(guān)于LVEF的正常界值LVEF是一個(gè)連續(xù)性變量，在人群中呈單峰、正態(tài)分布，確立正常界值比較困難，因此各國臨床試驗(yàn)采用的LVEF界值并不一致。美國國家心肺和血液研究所、Framingham心臟研究采用LVEF>50%作為左心室收縮功能正?；蜉p度異常的界值。美國超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)和ESC將LVEF45%～54%定為左心室收縮功能輕度異常。我國則將DHF的LVEF定為大于45%。近10年臨床研究報(bào)道所采用的正常LVEF截?cái)嘀刀嘣?0%～50%，研究結(jié)果并未顯示出差異[14，15]。

4.4.3關(guān)于左室舒張功能不全的證據(jù)Penicka等[16]應(yīng)用侵入性心導(dǎo)管檢查研究發(fā)現(xiàn)，在診斷為HFPEF的所有患者中，只有5%的患者真正具備左室舒張功能不全的證據(jù)。由于舒張功能的評(píng)估較為復(fù)雜，Zile等[17]研究認(rèn)為舒張功能的測(cè)定主要是用于確認(rèn)DHF的診斷，而不是依靠它來建立診斷。2009年ACC/AHA的診斷標(biāo)準(zhǔn)并未提到左室舒張功能不全的證據(jù)。2012年ESC指南指出HFPEF患者大多數(shù)有舒張功能不全的證據(jù)，表述較為客觀。

4.4.4關(guān)于左心室舒張末期容積指數(shù)左心室舒張依賴于心室收縮末期負(fù)荷和容積，在確定正?；蜉p度異常左心室功能時(shí)需補(bǔ)充測(cè)量左心室容積，左心室舒張末期容積指數(shù)和左心室收縮末期容積指數(shù)分別不能超過97 mL/m2和49 mL/m2。左心室舒張末期容積的測(cè)量推薦采用雙平面Simpsons法;如果左心室為子彈形，且心尖部心內(nèi)膜無法準(zhǔn)確描記也可以采用面積長度法測(cè)量。但上述方法對(duì)機(jī)器、圖像質(zhì)量以及操作者的水平要求較高，基層推廣難度大。故2012中國專家共識(shí)推薦將左心室舒張末期內(nèi)徑/體表面積<3.7 cm/m2作為LVEDVI<97 mL/m2的替代指標(biāo)[9]。

隨著各國臨床研究的不斷進(jìn)展以及輔助診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，醫(yī)學(xué)界對(duì)DHF的認(rèn)識(shí)逐漸深入，其診斷標(biāo)準(zhǔn)雖然尚存爭議，但診斷脈絡(luò)日漸清晰?？紤]到心衰患者的癥狀和體征相對(duì)非特異，所以在診斷標(biāo)準(zhǔn)中加入客觀指標(biāo)非常重要。有學(xué)者提出了DHF的簡化診斷流程，即“1+1+1”的診斷模式[18]：第一個(gè)1是指病人確有心衰的癥狀或體征，第二個(gè)1是指患者左室射血分?jǐn)?shù)正常或輕度異常，第三個(gè)1代表實(shí)驗(yàn)室診斷的客觀依據(jù)的積分要達(dá)到1分。

5舒張性心衰的治療

一系列大型臨床試驗(yàn)顯示，神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑為主的藥物改善慢性心衰預(yù)后的作用僅對(duì)SHF患者有益，而DHF患者并不能獲益[1921]。目前還沒有任何治療可降低DHF患者的死亡率，故各國指南、共識(shí)的治療建議仍以經(jīng)驗(yàn)性為主。目前治療DHF可考慮以下幾個(gè)方面：①合并高血壓的患者血壓控制應(yīng)低于130/80 mmHg;②出現(xiàn)心肌缺血癥狀或已經(jīng)證實(shí)存在心肌缺血的患者可以考慮冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù);③應(yīng)用β受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑可有效地控制心室率;④合并房顫患者轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律可能有益;⑤由于循環(huán)血量與左心室充盈壓密切相關(guān)，因此使用利尿劑可以緩解呼吸困難。同時(shí)，醫(yī)生應(yīng)指導(dǎo)患者控制水、鈉攝入，監(jiān)測(cè)體重，適當(dāng)調(diào)節(jié)利尿劑用量，以免引起容量負(fù)荷波動(dòng)過大。⑥適當(dāng)選用硝酸酯類和阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌激活的藥物，用于降低左心室充盈壓。但要注意DHF患者多為老年人，對(duì)前負(fù)荷非常敏感，過度降低前負(fù)荷很可能導(dǎo)致低血壓發(fā)生。

6舒張性心衰的預(yù)防

由于DHF的治療存在諸多瓶頸，有效預(yù)防應(yīng)為目前臨床工作的基石。首要重點(diǎn)是預(yù)防、控制多種影響心室舒張的危險(xiǎn)因素，如：肥胖、高血壓、快速心室率、容量負(fù)荷過重、心肌缺血等。其次預(yù)防的核心目標(biāo)是減少心肌纖維化和細(xì)胞外基質(zhì)改變，阻斷心室重構(gòu)，延緩病情進(jìn)展。在人體及動(dòng)物模型中使用醛固酮拮抗劑可使心室僵硬度及纖維化程度降低，從而延緩DHF病情進(jìn)展，高血壓伴中度舒張功能不全的患者因使用該類藥物獲益。另一項(xiàng)研究提示，螺內(nèi)酯可使缺血性心力衰竭患者體內(nèi)的基質(zhì)金屬蛋白酶和彈性蛋白酶減少。尚在進(jìn)行的TOPCAT試驗(yàn)旨在評(píng)價(jià)螺內(nèi)酯對(duì)DHF的療效，有望取得治療上的突破。其他可能具有改善心肌纖維化作用的藥物還包括基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、葡萄糖代謝阻斷劑、實(shí)驗(yàn)用TGFβ拮抗劑、免疫調(diào)節(jié)劑、脂聯(lián)素等[22]。許多新的治療方法正在深入探索中，恢復(fù)Ca2+平衡及改善心肌能量代謝可能是治療DHF的新靶點(diǎn)。

7結(jié)語與展望

DHF防治形勢(shì)不容樂觀，目前無有效治療藥物，因此亟須加強(qiáng)臨床研究。中醫(yī)學(xué)重視整體觀念和未病先防，強(qiáng)調(diào)從宏觀方面調(diào)控機(jī)體陰陽的偏盛偏衰，協(xié)調(diào)機(jī)體功能以達(dá)到治療效果。近十年來發(fā)表了大量中西醫(yī)結(jié)合治療DHF的臨床研究[2325]，均顯示了良好的陽性結(jié)果。提示采用中醫(yī)藥治療DHF不僅可以緩解癥狀，改善預(yù)后，而且能延長患者生存期并提高生存質(zhì)量，具有一定的優(yōu)勢(shì)和特色，值得進(jìn)一步深入研究，以求獲得客觀、公認(rèn)的療效評(píng)價(jià)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Owan TE，Hodge DO，Herges RM，et al.Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction[J].N Engl J Med，2006，355：251259.

[2]Gottdiener JS，McClelland RL，Marshall R，et al.Outcome of congestive heart failure in elderly persons： influence of left ventricular systolic function[J].Ann Intern Med，2002，137：631639.

[3]岳語喃，楊水祥.舒張性心力衰竭的研究進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2012，6（10）：2770.

[4]Bronzwaer JG，Paulus WJ.Matrix， cytoskeleton， or myofilaments： Which one to blame for diastolic left ventricular dysfunction [J].Prog Cardiovasc Dis，2005，47：276284.

[5]Yamamoto K，Masuyama T，Sakata Y，et al.Myocardial stiffness is determined by ventricular fibrosis but not by compensatory or excessive hypertrophy in hypertensive heart[J].Cardiovasc Res，2002，55：7682.

[6]Paulus WJ.Beneficial effects of nitric oxide on cardiac diastolic function： “The flip side of the coin” [J].Heart Fail Rev，2000，5：337344.