用Hirshfeld電荷預(yù)報取代苯胺的logP值

韋 亮 蘇婉芬 羅海霞 王賽龍 羅寅輝 劉詩詠 鐘愛國

摘 要：用密度泛函活性理論與方法（DFT/B3LYP）及基組6-31+G（d， p），優(yōu)化了 20種苯胺及其取代苯胺分子的幾何結(jié)構(gòu)。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 苯環(huán)胺基上N原子的Hirshfeld電荷值（HIR）與其實(shí)驗(yàn)油水分配系數(shù) （logP） 值之間具有良好的線性相關(guān)性，普遍比其H原子擬合核靜電勢電荷 （ESP） 值以及自然電荷值（NBO）擬合的好。計(jì)算了20 種未知 logP 值的取代苯胺化合物胺基的11N原子Hirshfeld電荷值，歸入擬合出的最佳線性參數(shù)方程式， 發(fā)現(xiàn)與商業(yè)軟件 ACD/Labs6.0 預(yù)測得到的多取代苯胺及其衍生物分子的logP 預(yù)測值非常接近，相對偏差（SD）小于 ± 0.15%.

關(guān) 鍵 詞：密度泛函理論;自然原子軌道電荷;ACD-Labs 6.0;取代苯胺;logP

中圖分類號：O 644.32 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A 文章編號： 1671-0460（2015）06-1219-03

Estimating LogP Value of Substituted Aniline by Hirshfeld Charge

WEI Liang ， SU Wen-feng， LUO Hai-xia，WANG Sai-long，LUO Yan-hui，LIU Shi-yong，ZHONG Ai-guo

（College of Chemical Engineering and Pharmacy， Taizhou University， Zhejiang Taizhou 316000， China）

Abstract： Density functional theory DFT/B3LYP/6-31+G（d，p） basis set was used to optimize the molecular structure of 20 kinds of aniline and substituted aniline. The results show that charge of N atom on the aniline amino （HIR） has well linear relationship with its experimental oil-water partition coefficient logP value. HIR parameters of 20 substituted aniline compounds with unknown logP value were calculated， HIR parameters were multi-substituted into the fitted linear parametric equation. The results show that calculated results are very close to substituted aniline logP value predicted by the popular software ACD-Labs 6.0.

Key words： Density functional theory; Natural atomic orbitals charge; Comparative analysis with ACD-Labs 6.0 ; Substituted anilines; LogP value

有機(jī)小分子化合物在水和正辛醇兩相之間的分配系數(shù)（P），是人們普遍接受的有機(jī)化合物親水性/疏水性的量度常數(shù)， 它們在定量構(gòu)效關(guān)系（QSRT）研究中將扮演著重要的角色， 已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于藥學(xué)、化學(xué)以及環(huán)境等核心科學(xué)領(lǐng)域，？通常用？logP？？進(jìn)行表示[1，2]. 它可用來研究藥物的溶解度和藥物結(jié)構(gòu)與活性及毒性的關(guān)系. 口服藥物通過身體組織被動擴(kuò)散滲透時，logP 值在0～3范圍是最佳，高logP化合物水溶性差，低logP化合物脂滲透性差. 測定 logP 的實(shí)驗(yàn)方法主要有反相高壓液相色譜法和反相薄層色譜法. 苯胺和取代苯胺分子藥物在人體組織 （脂） 的分配較難測定， 可用正辛醇代替人體的脂. 先測出或估算藥物在正辛醇-水體系的分配系數(shù)后， 再推算藥物在人體脂和水的分配系數(shù). 隨著科技進(jìn)步和計(jì)算機(jī)的發(fā)展， 高精度而又簡便易行的計(jì)算化學(xué)方法受到人們的重視. 目前預(yù)測方法見諸報導(dǎo)的有多種[3]， 主要有如“片段加和法”和“基于分子性質(zhì)的描述符”的計(jì)算方法. 這些方法雖然取得了一些應(yīng)用，但都存在一些明顯的不足. 利用化學(xué)實(shí)驗(yàn)方法獲得的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)雖然可靠，但實(shí)驗(yàn)方法需要用到純度較高的有機(jī)物質(zhì). 并且耗時較長、花費(fèi)也較大，難以滿足人們對化學(xué)藥品危險性識別和風(fēng)險評估的需求; 而理論預(yù)報方法得到的數(shù)據(jù)雖然精度略差，但卻具有速度快、不需要藥品、成本低廉等眾多優(yōu)點(diǎn)，受到很多藥企人員的歡迎. 筆者認(rèn)為無論是片段加合法還是基于描述符的方法， 繼續(xù)向前發(fā)展似乎難有重大突破. 未來這種重大突破應(yīng)該來自于對溶質(zhì)在溶液中行為的基于第一性原理的基礎(chǔ)研究. 原子電荷是對化學(xué)體系中電荷分布最簡單、最直觀的描述形式之一， 在理論和實(shí)際應(yīng)用中都有重要意義. 從藥物分子的骨架結(jié)構(gòu)開始， 如果運(yùn)用理論計(jì)算的方法，是很容易獲得原子的電荷值， 這樣就能夠彌補(bǔ)實(shí)驗(yàn)方法的不足， 并能提供相當(dāng)?shù)木群蜏?zhǔn)確度的. 本文從對單（多）取代苯胺類化合物（見圖1）的分子結(jié)構(gòu)出發(fā)，計(jì)算了關(guān)鍵原子的三種電荷值，我們建立了具有較佳脂水分配系數(shù) （logP） 預(yù)測能力的數(shù)學(xué)物理模型，這一方法對于人們了解苯胺類化合物性質(zhì)將具有重要的參考價值[4，6]。

圖1 單（多）取代苯胺分子取代基編號

Fig.1 The formula structural of one and multi-substituted anilines

1 計(jì)算方法

1.1 原子電荷參數(shù)的計(jì)算法

原子點(diǎn)電荷是對分子中靜電荷分布最簡單、 最直觀的描述方式之一[7]. 比如能幫助實(shí)驗(yàn)化學(xué)工作者研究原子在各種環(huán)境中的狀態(tài)、考察分子性質(zhì)、預(yù)測反應(yīng)的親電及其親核位點(diǎn). 也可以作為分子描述符用于候選分子藥物的虛擬篩選等. 本文用Gaussion 09W和Gaussion View 5.0軟件包， 構(gòu)建了20個已知脂水分配系數(shù)的單取代苯胺的分子結(jié)構(gòu)，在DFT/B3LYP/6-31G+（d，p）方法和水平下，優(yōu)化其分子幾何結(jié)構(gòu)，記錄苯胺及單（多）取代苯胺上胺基團(tuán)里面N、H原子上的擬合靜電勢電荷（ESP）和Hirshfeld電荷值（HIR）。

1.2 回歸方程的參數(shù)檢驗(yàn)法

用Origin 7.5軟件做線性回歸， 我們獲得了12H原子、13H原子、11N原子的HIR/ESP/NBO電荷與實(shí)驗(yàn)logP值之間的線性關(guān)系. 通過比較9個線性方程式相關(guān)系數(shù)R的大小，我們選擇R值越大越好的方程式， 用于預(yù)測未知多取代苯胺類分子的脂水分配系數(shù)。

為了預(yù)測20種未知多取代苯胺類化合物logP值， 我們試用Gaussion 09 W軟件，優(yōu)化計(jì)算其11N原子的Hirshfeld電荷參數(shù)，并將得到的Hirshfeld電荷參數(shù)，代入擬合得到的較佳線性參數(shù)方程中， 計(jì)算其未知分子的脂水分配系數(shù)值，然后與ACD/Labs 6.0軟件計(jì)算的脂水分配系數(shù)（logP）值進(jìn)行對比。

2 結(jié)果和討論

在本實(shí)驗(yàn)中，我們列出了相關(guān)原子電荷參數(shù)，其中包括胺基基團(tuán)上11N， 12H原子的擬合靜電勢電荷（ESP）、Hirshfeld電荷值（HIR）以及自然電荷值（NBO）。 20種已知單取代苯胺分子的實(shí)驗(yàn)值數(shù)據(jù)見表1所示。

表1 20種單取代苯胺原子相關(guān)電荷計(jì)算值

Table 1 The charges of 11N and 12 H atoms

2.1 胺基原子的ESP電荷與其實(shí)驗(yàn)logP值

圖 2-4 （省去）分別是苯胺上 11N、12 H、13 H 原子的 ESP 電荷參數(shù)（X軸）與實(shí)驗(yàn) logP 值（Y軸）之間的關(guān)系圖. 其相關(guān)系數(shù) R 分別是 0.798 5、0.558 1、0.472 0。 由 12N 原子電荷量化參數(shù)所計(jì)算得出的關(guān)系式的 R =0.798 5最大，相關(guān)性最好。由 13 H 原子的ESP量化參數(shù)所計(jì)算出的關(guān)系式是 Y=-31.973+19.496X。 該相關(guān)系數(shù)R= 0.4750， 值最小。

2.2 胺基原子的 NBO電荷與其實(shí)驗(yàn) logP 值

圖 5-7 （省去），分別對 20 種已知 logP實(shí)驗(yàn)值取代苯胺，取其胺基上11N， 12H， 13H原子的 NBO 參數(shù)與其已知實(shí)驗(yàn)logP值之間做3個關(guān)系圖. 由此比較可知 N原子上的 NBO 電荷值與實(shí)驗(yàn)值均呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為0.899 8，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差 （SD）為 0.26%。

2.3 胺基原子的 HIR電荷與其實(shí)驗(yàn) LogP 值

圖 8-11 （省去）分別是苯胺上 11 N 原子、12 H、13 H 原子的 NBO 參數(shù)與其實(shí)驗(yàn) LogP 值間的關(guān)系. 從圖可看出相關(guān)系數(shù) R 分別是 0.998 3、0.970 5、0.967 0. 由 11N 原子量化參數(shù)（HIR電荷值）所計(jì)算得出的關(guān)系式的 R =0.998 3，相關(guān)性將最佳. 由11N原子的量化參數(shù)HIR所計(jì)算出的關(guān)系式是：Y = -13.341+22.281X. 該線性關(guān)系最能體現(xiàn)其與實(shí)驗(yàn) logP 之間的關(guān)系。 下面將采用該方程來計(jì)算原子的HIR 電荷， 預(yù)測 20 種典型的多取代苯胺分子的 脂水分配系數(shù)logP 值.

2.4 預(yù)測多取代苯胺的logP值方法的比較

用所得的較佳回歸線性方程，計(jì)算了20種未知多取代苯胺的 logP 值，并與軟件 ACD/Labs 6.0 預(yù)報的值進(jìn)行了比較（數(shù)據(jù)見表 2 ）. 通過比較我們發(fā)現(xiàn)，兩種方法求得的差值在允許范圍內(nèi)波動， 相對偏差（SD）小于 ± 0.15%.

表2 新方法及軟件ACD-Labs預(yù)測的logP值比較

Table 2 The unknown 20 compounds logP predicted by ACD and new method

3 結(jié) 論

（1）用Gaussion 09W 和Gaussion view 5.0軟件包，采用密度泛函化學(xué)活性方法DFT/B3LYP與6-31+G（d，p） 基組，我們優(yōu)化了 20 種單苯胺及多取代苯胺分子結(jié)構(gòu)， 發(fā)現(xiàn)苯胺胺基上的11N原子的 HIR 電荷值與其實(shí)驗(yàn)脂水分配系數(shù)logP 值之間的相關(guān)性（Y= -13.341+22.281X） 最好， 普遍比其原子電荷 NBO/ESP擬合的好，相關(guān)系數(shù) R=0.998 3;

（2）用上述計(jì)算方法，我們獲得了 20 個多取代苯胺分子的量化 HIR電荷參數(shù)值， 代入較佳線性方程式， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)與軟件 ACD/Labs 6.0 預(yù)報的脂水分配系數(shù)（ logP） 值比較接近， 相對偏差SD< ± 0.15 %，結(jié)果較好.

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