妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的診斷與治療

胡靜 胡琢瑛

【中圖分類(lèi)號(hào)】R846.3【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1672-3783（2020）04-12-249-01

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病包括癌前病變葡萄胎，以及通常所知的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（Gestational Trophoblastic Neoplasia，GTN），即侵襲性葡萄胎、絨毛膜癌以及罕見(jiàn)的胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（PSTT）和上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（ETT）。由于GTN對(duì)化療的高度敏感性和人絨毛膜促性腺激素（hCG）作為其腫瘤標(biāo)志物的理想性，是目前國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）唯一認(rèn)可的、沒(méi)有組織病理學(xué)證據(jù)即可進(jìn)行臨床診斷和治療的一種婦科惡性腫瘤?，F(xiàn)就GTN的診斷與治療作一綜述。

1 臨床表現(xiàn)、檢查和診斷

1.1 繼發(fā)于葡萄胎妊娠的GTN 葡萄胎排空后若出現(xiàn)不規(guī)則陰道出血、腹痛，或咳嗽、頭痛等轉(zhuǎn)移病灶相關(guān)的癥狀，應(yīng)考慮滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤可能。在2000年FIGO會(huì)議上，通過(guò)了葡萄胎后GTN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即hCG測(cè)定4 次呈平臺(tái)狀態(tài)，持續(xù)3周或更長(zhǎng)時(shí)間（第1、 7、14、21天），或hCG測(cè)定3次升高，至少持續(xù)2 周或更長(zhǎng)時(shí)間（第1、7、14天），或病理診斷為絨癌時(shí)，可診斷GTN。最新的NCCN指南指出在葡萄胎清宮后 現(xiàn)了轉(zhuǎn)移灶也可考慮診斷GTN。

1.2 繼發(fā)于非葡萄胎妊娠的GTN 大約50%的GTN繼發(fā)于非葡萄胎妊娠，主要表現(xiàn)為異常陰道流血，即流產(chǎn)或足月產(chǎn)后不規(guī)則陰道流血，或一段正常月經(jīng)后再停經(jīng)，然后又出現(xiàn)陰道流血。常伴有轉(zhuǎn)移性癥狀，如肺轉(zhuǎn)移時(shí)咳嗽、咯血，肝轉(zhuǎn)移時(shí)上腹痛，腦轉(zhuǎn)移時(shí)頭暈、頭痛等。對(duì)于這些臨床表現(xiàn)異常的患者，應(yīng)考慮GTN進(jìn)行鑒別診斷，結(jié)合血hCG測(cè)定等進(jìn)一步診斷。

1.3 hCG監(jiān)測(cè) 主要測(cè)定血清hCG，但也有部分機(jī)構(gòu)進(jìn)行尿液hCG的測(cè)定。監(jiān)測(cè)GTN時(shí)，應(yīng)檢測(cè)所有形式的HCG，如β-HCG，核心HCG等，并且優(yōu)先推薦高糖基化的hCG（hCG-H），有研究表明，滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)時(shí)產(chǎn)生的hCG大多數(shù)為hCG-H， 而在無(wú)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)的情況下，只有很小比例的hCG-H產(chǎn)生。因此，顯著的hCG-H的存在是持續(xù)侵襲或惡性的絕對(duì)標(biāo)記物[1]。

1.4 影像學(xué)檢查 對(duì)于可疑病例，均應(yīng)行盆腔B超即胸部X線檢查，前者可了解子宮原發(fā)病灶，后者可了解有無(wú)肺轉(zhuǎn)移和進(jìn)行肺轉(zhuǎn)移灶計(jì)數(shù)。胸片陰性者，應(yīng)常規(guī)檢查胸部CT，可以發(fā)現(xiàn)肺部較小病灶，可疑肝腦轉(zhuǎn)移或胸片陽(yáng)性者，應(yīng)常規(guī)篩查肝、腦CT或MRI。

2 臨床分期與治療

2.1 臨床分期 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的治療以化療為主，采用2000年FIGO制定的分期決定最佳的治療方案，該分期包含了解剖學(xué)分期分預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)兩個(gè)部分。在FIGO風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)中，評(píng)分<7分被歸類(lèi)為低危，°7分被認(rèn)為是高危。一項(xiàng)法國(guó)的研究表明[2]，高?；颊?年死亡率為12%，當(dāng)以評(píng)分13分為界限時(shí)，評(píng)分°7分且<13分者，其5年死亡率為4.9%，°13分者5 年死亡率為38.4%，總死亡率為52%，故在最新的2018年FIGO指南中，將FIGO評(píng)分°13分者歸類(lèi)為極高危。

2.2 治療

2.2.1 低危型妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤 FIGO風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分?6分被定義為低危型GTN。通常認(rèn)為，低?；颊邞?yīng)使用單一藥物化療，常用甲氨喋呤（MTX）或放線菌素-D（（Act-D））單藥化療方案。而近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)[3]5-6分的GTN患者只有30%可以通過(guò)單藥化療方案治愈，其發(fā)生單藥耐藥的幾率遠(yuǎn)高于0-4分的患者，因此最新的FIGO指南建議評(píng)分0-4分者仍沿用單藥化療方案，而對(duì)于評(píng)分5-6分者可以考慮使用多藥化療。低危型GTN患者的總體存活率接近100%，因?yàn)閱嗡幹委熓〉幕颊咄ǔＪ前l(fā)生了單藥耐藥，對(duì)于這類(lèi)患者可以更換一線單藥化療藥物或者使用多藥化療達(dá)到緩解。由于存活率較高，患者應(yīng)該首先接受毒性最小的治療，以避免暴露在更有害的治療中。關(guān)于單藥化療藥物的優(yōu)劣尚無(wú)定論，一項(xiàng)關(guān)于513名GTN低危型GTN患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示[4]，甲氨蝶呤治療失敗的幾率明顯高于放線菌素-D，提示Act-D可能優(yōu)于MTX。也有研究表明，使用甲氨蝶呤8日方案療效好，且與放線菌素相比，這種療法不會(huì)導(dǎo)致脫發(fā)。

2.2.2 高危型妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤 FIGO風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分°7分且<13分為高危型GTN。高危患者有很高的單藥耐藥風(fēng)險(xiǎn)，不太可能通過(guò)單一化療治愈，因此常采用多藥化療，目前最常用的是由Newlands提出的依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素-D（EMA）/環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿（CO）方案，也包括甲氨蝶呤、亞葉酸和放線菌素（MFA）;甲氨蝶呤、放線菌素、環(huán)磷酰胺、阿霉素、馬法蘭、羥基尿素和長(zhǎng)春新堿（CHAMOCA）以及甲氨蝶呤、放線霉素和環(huán)磷酰胺（MAC）。高危型GTN的總體治愈率較高，大約84%的高?；颊呤褂靡痪€多藥化療方案被治愈。研究表明，EMA-CO緩解率約為90%，明顯高于其他治療方案。

2.2.3 極高危型妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤 最新的FIGO指南指出，預(yù)后評(píng)分°13分以及有肝、腦及廣泛轉(zhuǎn)移者為極高危型。極高危GTN患者腫瘤體積大，在EMO/CO方案治療的早期，腫瘤細(xì)胞快速破壞，常伴有嚴(yán)重出血、骨髓抑制和多器官衰竭等，導(dǎo)致早期死亡率高，約占所有死亡患者的50%。多個(gè)研究表明，接受EMA-CO治療的GTN患者的5年生存率約為75%-90%，當(dāng)伴有肝臟或腦轉(zhuǎn)移時(shí)，長(zhǎng)期生存率明顯下降，一項(xiàng)英國(guó)的回顧性研究顯示，37名肝轉(zhuǎn)移的GTN患者的5年生存率為48%，排除早期死亡的患者后，存活率接近70%。為了減少該類(lèi)患者的早期死亡，在化療的第1、2天使用小劑量依托泊苷和順鉑，聯(lián)合地塞米松有助于減輕腫瘤水腫，降低早期死亡的風(fēng)險(xiǎn)，Alifrangis等[5]對(duì)1995-2010年在Charing Cross中心登記的患者進(jìn)行了回顧性分析，有23.1%的高腫瘤負(fù)荷的患者進(jìn)行了EP誘導(dǎo)化療，早期死亡率僅為0.7%。腦轉(zhuǎn)移是GTN 的主要致死原因之一。將甲氨蝶呤輸注量增加到1g/m2有助于藥物通過(guò)血腦屏障，也有部分機(jī)構(gòu)進(jìn)行甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射。北京協(xié)和醫(yī)院的報(bào)道了 [6]對(duì)于合并腦轉(zhuǎn)移的超高危患者如初始治療為FAEV（氟尿嘧啶、放線菌素-D、依托泊苷、長(zhǎng)春新堿）聯(lián)合甲氨蝶吟鞘內(nèi)注射，5年生存率可達(dá)71.1%。有研究顯示在化療的同時(shí)給予全腦放療，能有效殺滅腫瘤細(xì)胞并控制病灶出血。Neubauer [7]等報(bào)道了37例接受了全身多藥化療及全腦放療的高危型GTN 腦轉(zhuǎn)移患者，其中死亡19例，總生存率為51%。提示全身多藥化療聯(lián)合全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤是可行的。