前哨淋巴結(jié)活檢在乳腺癌外科治療中的研究進(jìn)展

林國鴻

摘要： 目的： 前哨淋巴結(jié)是乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移的重要途徑，以乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢評估腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況為乳腺癌的外科治療提供了嶄新的臨床思路。通過這種方法可以避免不必要的腋窩清掃術(shù)，有利于患者的健康康復(fù)。

關(guān)鍵詞： 乳腺癌； 前哨淋巴結(jié)； 活檢

乳腺癌是我國女性常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，且在部分經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)居女性惡性腫瘤首位[1]。乳腺癌最常見轉(zhuǎn)移方式是通過淋巴道，所以腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection，ALND）是乳腺癌外科治療中的重要內(nèi)容。然而，ALND影響了腋窩淋巴正?；亓鲿斐缮现[、皮下積液甚至患肢肩關(guān)節(jié)活動障礙、慢性疼痛、麻木等異常感覺[2]。乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）在臨床中應(yīng)用的意義是對SLN陰性的乳腺癌患者可以免去腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection）所帶來的相關(guān)并發(fā)癥[3]，指導(dǎo)臨床病例分期、治療方案的制定，使腋窩淋巴結(jié)清掃的適應(yīng)范圍更加精準(zhǔn)以免除過度醫(yī)療，提高患者預(yù)后生活質(zhì)量[4]；也是乳腺外科領(lǐng)域中又一個具有里程碑意義的進(jìn)展。

乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢產(chǎn)生的歷史背景

前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）是指區(qū)域淋巴引流中最先受腫瘤細(xì)胞并最先發(fā)生轉(zhuǎn)移的第一站淋巴結(jié)，可以是一枚淋巴結(jié)，或者數(shù)枚淋巴結(jié)；是暫時阻止腫瘤細(xì)胞經(jīng)淋巴途經(jīng)轉(zhuǎn)移的第一道天然屏障。Estourgie等[5]認(rèn)為乳腺的淋巴引流可分為內(nèi)在和外在途經(jīng)，內(nèi)在途經(jīng)引流至內(nèi)乳動靜脈旁，外在途經(jīng)至腋窩，且后者占絕大多數(shù)。Cabanas于1977年進(jìn)行的陰莖癌淋巴造影研究中最早發(fā)現(xiàn)了前哨淋巴結(jié)（Sentinel lymph node，SLN）的存在，且根據(jù)病理結(jié)果指導(dǎo)陰莖癌的分期。1992年，Morton等報道在黑色素瘤患者中發(fā)現(xiàn)SLN；1993年Krag等[6]首次報道使用99m锝（99mTc）為標(biāo)記膠體，利用γ探測儀示蹤法將SLN技術(shù)應(yīng)用在乳腺癌的治療上，1994年Giuliano等[7]利用核素和染料監(jiān)測出前哨淋巴結(jié)。自前哨淋巴活檢首次應(yīng)用在乳腺癌治療中以來，隨著20多年的進(jìn)一步研究，SLNB 已成為外科臨床上是否需要進(jìn)行 ALND 、乳腺癌分期預(yù)后的重要參考。把腋窩SLNB作為術(shù)前腋窩評估陰性的乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式得到國內(nèi)外專家的廣泛認(rèn)同[8]。目前在很大程度上逐步取代ALND成為臨床腋窩陰性乳腺癌腋窩分期的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[9]。

乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢的可行性

Kim等[10]通過對比487例接受SLNB、ALND的乳腺癌患者和709例接受SLNB的乳腺癌患者近6年的隨訪調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)：兩組5年的無瘤生存率分別為95.185%和95.17%；總生存率依次為98.75%、98.63%。其研究結(jié)果提示僅接受SLNB對淋巴結(jié)陰性的患者是安全可行的。大樣本、多中心、前瞻性Ⅲ期臨床實驗-NSABP-32（美國），納入5611例乳腺癌臨床N0期患者，隨機(jī)接受SLNB或SLNB+ALND，并將其中3989例SLNB陰性患者分為SLNB+ALND組和SLNB組，進(jìn)行中位數(shù)10年的隨訪調(diào)查結(jié)果顯示：兩組患者10年總生存率（SLNB+ALND組為88.9%，SLNB組為87.8%，危險比HR：1.11，P=0.27）、無病生產(chǎn)率（危險比HR：1.01，P=0.92，兩組10年無病生產(chǎn)率均為76.9%），局部控制率（SLNB+ALND組為4.3%，SLNB組為4.0%，危險比HR：0.95，P=0.77）等指標(biāo)均無統(tǒng)計學(xué)差異[11]；我國報道的最早的有關(guān)乳腺癌SLNB的是劉奇等[12]利用專利藍(lán)和美藍(lán)對73例腋窩淋巴陰性患者進(jìn)行SLNB，結(jié)果提示：SLNB能夠準(zhǔn)確預(yù)測腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀況，保證了腋窩淋巴結(jié)分期的準(zhǔn)確性。在英國進(jìn)行的POSNOC實驗、英國ALMANAC試驗、意大利米蘭SNBl85試驗等一系列大樣本的科學(xué)試驗都證明了SLNB的安全性、有效性。

乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢的研究現(xiàn)況

自從上世紀(jì)70年代Fisher首先提出“乳腺癌是一種全身性疾病，患者的生存率不受原發(fā)病灶、區(qū)域淋巴結(jié)的處理方式所影響”的觀點(diǎn)來，在大量的科學(xué)實驗的佐證下，SLNB技術(shù)取得了長足的進(jìn)步，表現(xiàn)在以下幾個方面：1、示蹤定位方法 當(dāng)前主要有核素法、染料法及聯(lián)合法，有報道分析認(rèn)為患者的年齡、腫瘤位置、組織學(xué)類型及示蹤劑注射部位均影響著SLN是否成功確定[13]。Kitai等成功利用近紅外線熒光成像探測法檢測SLN的情況，特別是在發(fā)現(xiàn)多發(fā)性腫瘤SLNB中效果更明顯[14]。王殊等[15]研究了自發(fā)熒光物質(zhì)在2.5kg雌性大耳白兔SLN中的效果，結(jié)果顯示：SLN的成功率由亞甲藍(lán)示蹤的89%提高到99.5%，并且降低了淋巴結(jié)陽性的漏檢率； 2、新技術(shù)的臨床應(yīng)用 于志強(qiáng)等[16]應(yīng)用超聲造影結(jié)合淋巴結(jié)內(nèi)注射亞甲藍(lán)定位對30例乳腺癌患者進(jìn)行SLN活檢，研究結(jié)果顯示SLN檢出率達(dá)90%。經(jīng)術(shù)后病理診斷，陽性和陰性SLN在淋巴門是否消失、縱橫比、增強(qiáng)時間及增強(qiáng)模式等指標(biāo)差異比較均有統(tǒng)計學(xué)意義。丁炎等[17]對比分析了超聲對比劑皮下注射和亞甲藍(lán)在瘤周注射定位SLN的兔VX-2乳腺癌SLN轉(zhuǎn)移模型中的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：24例兔經(jīng)腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)檢測出SLN38枚，超聲造影檢測出34枚，兩者檢出率分別為89.47%、84.21%。超聲造影的特異度和準(zhǔn)確度高于亞甲藍(lán)；劉峰將乳腔鏡應(yīng)用于45例乳腺癌患者腋窩前哨淋巴結(jié)活檢，結(jié)果表明SLN的檢出成功率是95.6%（43例），在檢測出SLN的患者中快速病理顯示SLN有轉(zhuǎn)移30例，術(shù)后病檢出SLN有轉(zhuǎn)移31例，快速病理與術(shù)后病檢結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；43例患者均行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病檢有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移33例，前哨淋巴結(jié)、腋窩淋巴結(jié)都有轉(zhuǎn)移28例，僅有前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，僅有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例。乳腔鏡下SLN活檢術(shù)中快速、術(shù)后病理檢查與腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)術(shù)后病理檢查對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況的評估結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[18]。Jeon等[19]制備出異硫氰酸若丹明B（rhodamine B isothicyanate，RITC）標(biāo)記的納米SiO2顆粒（RITC-SiO2），將其應(yīng)用在裸鼠體內(nèi)進(jìn)行淋巴系統(tǒng)顯像的研究，其結(jié)果提示這項技術(shù)使得SLN更容易被識別，且不像藍(lán)染料那樣擴(kuò)散至SLN下一級的淋巴結(jié)；其他的可用于乳腺癌SLN檢測的納米材料還有量子點(diǎn)、納米金、納米硅及上轉(zhuǎn)換材料等。

結(jié)語

由于SLNB有效、安全，在大量循證醫(yī)學(xué)實驗、臨床指南及專家共識的支持下，SLNB為乳腺癌腋窩淋巴結(jié)臨床s分期和制定治療方案提供了很好的幫助。特別是SLN的術(shù)中病檢技術(shù)、定位方法的不斷更新，SLNB的應(yīng)用前景得到更大的拓展。同時，SLNB的假陰性率對遠(yuǎn)期生存率的影響尚需更深入的研究、更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。因此對于在基礎(chǔ)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的SLN陰性CN0患者，低位、中低位腋淋巴結(jié)清掃術(shù)替代全腋淋巴清掃術(shù)具有更好的實際性。

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