兩性霉素B治療惡性血液病合并侵襲性肺真菌病28例療效分析

黃家福

摘要：目的： 觀察靜脈用兩性霉素B對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者侵襲性肺真菌感染的臨床療效及安全性。方法：28例惡性血液病合并侵襲性肺真菌感染患者使用上海新亞制藥廠生產(chǎn)的兩性霉素B，劑量為10～40mg/d，用藥天數(shù)8～27d，中數(shù)19d.結(jié)果： 兩性霉素B臨床總有效率為75%，不良反應(yīng)發(fā)生率中低血鉀82.1%，消化道反應(yīng)25%，腎功能損害10.7%.結(jié)論： 兩性霉素B 治療肺部侵襲性真菌感染，療效高，價(jià)格相對(duì)便宜，是有效治療惡性血液病合并侵襲性肺真菌感染的首選之一。

關(guān)鍵詞：兩性霉素B ；惡性血液病；肺部真菌感染

Abstract：Objective To evaluate the efficacy and safety of amphotericin B for invasive fungal pulmonary infection inpatients with hematologic diseases.Methods 28 patients with malignant hematologic diseases were given amphotericin B，10～40mg/d per day for 8～27days（average time 19 days）. Results The clinical efficacy rate of amphotericin B was 75%. Among the side effects， hypokalaemia was found in 82.1% of the patients， nausea and vomiting were found in 25% and nephrotoxicity in 10.7%. Conclusion Amphotericin B is a high-efficiency and economic-friendly drug in treatment of invasive pulmonary fungal infections in patients with malignant hematologic diseases

Keywords： amphotericin B； malignant hemotologic disease； pulmonary fungal infection

惡性血液病患者的造血、免疫系統(tǒng)功能異常，接受大劑量放化療后免疫系統(tǒng)進(jìn)一步受抑?；颊咴诮邮苋砘熀蠊撬枰种啤⒘Ｈ?，易出現(xiàn)細(xì)菌感染。而伴隨著廣譜抗菌藥物、激素等廣泛應(yīng)用，患者容易合并侵襲性真菌病。其臨床表現(xiàn)為起病急、病情重、癥狀不典型、確診難度大、治療周期長，死亡率高，為白血病患者死亡的常見原因之一[1]臨床常用的抗真菌藥物多數(shù)因價(jià)格昂貴限制了其在臨床的應(yīng)用。我科采用華北制藥廠生產(chǎn)的兩性霉素B 治療惡性血液病患者確診或擬診侵襲性真菌感染28例，對(duì)其臨床療效及不良反應(yīng)進(jìn)行了觀察。

1.資料與方法

1.1 病例選擇。

28 例均為住院病例，其中男17 例，女11 例，年齡16～76 歲，中位年齡42.9 歲，所患疾病中急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）14例，急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）10 例，非霍奇金淋巴瘤（NHL）2 例，慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）2 例。所有患者近期均有使用廣譜抗菌素歷史。根據(jù)我國“血液病/惡性腫瘤患者IFI的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第四次修訂版）”[2]將入選病例分為確診IFI、臨床診斷IFI、擬診IFI及經(jīng)驗(yàn)性治療病例。28 例患者中，2 例于用藥期間因原發(fā)疾病死亡或自動(dòng)出院，2例因嚴(yán)重低鉀血癥退出研究，故可評(píng)價(jià)臨床療效的有24例。臨床診斷IFI 5例（胸部CT有空氣新月征且痰培養(yǎng)真菌陽性），擬診19例（胸部CT影象學(xué)），經(jīng)驗(yàn)性治療 4例。臨床診斷及擬診的24例中，痰培養(yǎng)共分離出致病真菌11 株：白色假絲酵母菌6株，熱帶假絲酵母菌3株，光滑假絲酵母菌2株。

1.2 藥品及給藥方法

采用開放性臨床研究。所有患者均使用國產(chǎn)兩性霉素B：華北制藥廠生產(chǎn)（25mg/支，批號(hào)040701），微注泵靜脈推注。首次劑量10mg/d，給予5%葡萄糖溶液配制至50mL，避光以8ml/h緩慢靜脈推注。為減少寒顫、發(fā)熱等不良反應(yīng)，第一天、第二天在用藥前30分鐘給予地塞米松5mg iv qd，鹽酸異丙嗪25mg im qd。如能耐受，逐日加40mg/d。

1.3 療效評(píng)定：評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：病原學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查，體征與癥狀均恢復(fù)正常為痊愈；病情在用藥后顯著好轉(zhuǎn)，但病原學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查，體征與癥狀4項(xiàng)中1項(xiàng)未完全恢復(fù)為顯效；病情在用藥后好轉(zhuǎn)，但不明顯為進(jìn)步；病情在用藥72h無改善甚至加重者為無效?？傆行蕿槿?、顯效率與進(jìn)步率之和。

2. 結(jié)果

2.1 兩性霉素B使用情況 在可評(píng)價(jià)療效24例中，兩性霉素B 使用總劑量為270～1030mg，平均608mg，療程8～27d，平均19d.

2.2 治療效果 24 例兩性霉素B治療患者中，7例治愈、11例顯效、4例進(jìn)步、2例無效，總有效率為53. 7%，其中治愈率和顯效率分別

為9. 8%和43. 9%。詳細(xì)結(jié)果見表1。

表1 兩性霉素B侵襲性肺真菌感染的療效（例，%）

2 . 2 不良反應(yīng)：28例患者中，用藥后低鉀血癥者23 例，占82.1%%，其中2例患者因嚴(yán)重低鉀血癥停用兩性霉素B，其余21例患者經(jīng)積極補(bǔ)鉀治療后低鉀血癥均得以糾正。消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐）7例，占25.0%.腎功能受損（BUN、Cr升高 ）3例，占10.7%，均較輕微，停藥后自行恢復(fù)。肝功能受損（ALT↑）1 例，占3.6%，表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，予還原型谷胱甘肽保肝治療后恢復(fù)正常。靜脈炎1例，占3.6%。詳見表2.

表2 兩性霉素B副作用（例，%）

3 討論

惡性血液病患者化療后由于較長長時(shí)間的中性粒細(xì)胞缺乏，易導(dǎo)致機(jī)會(huì)性致病菌的侵入。因?yàn)殡y以獲得病原學(xué)的證據(jù)，侵襲性真菌感染的臨床診斷較為困難，可能會(huì)導(dǎo)致治療延遲。國內(nèi)侵襲性真菌感染診療原則推薦在廣譜抗生素治療4-7d無效的持續(xù)不明原因的中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱或者起初有效但3-7天后再出現(xiàn)發(fā)熱，在積極尋找病因的同時(shí)，可進(jìn)行抗真菌的經(jīng)驗(yàn)治療[2]。NCCN推薦在廣譜抗生素治療4天以上仍發(fā)熱，應(yīng)考慮抗真菌經(jīng)驗(yàn)治療[3]。相比擬診或確診侵襲性真菌感染后再行抗真菌治療，經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療患者的死亡率最低[4]。目前推薦的經(jīng)驗(yàn)性治療藥物包括：伊曲康唑、卡泊芬凈、二性霉素B、米卡芬凈、伏立康唑等[5]。經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療藥物的選擇取決于可能的真菌病原菌、藥物毒性及費(fèi)用。兩性霉素B是經(jīng)典的廣譜抗真菌藥物。相比其他抗真菌藥具有更廣泛的抗菌譜，特別是對(duì)克柔假絲酵母、近平滑假絲酵母、毛霉、隱球菌均有較好的藥效，在體外培養(yǎng)中它們均對(duì)兩性霉素B 保持高敏感[6]。本文資料顯示兩性霉素B治療惡性血液病合并侵襲性肺真菌感染總有效率為75%，與文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)接近[7]?？紤]我國病人的經(jīng)濟(jì)情況，其還具有巨大的優(yōu)勢(shì)就是價(jià)格相對(duì)便宜。但兩性霉素B副作用限制其廣泛應(yīng)用，其中主要為腎功能衰竭以及頑固的低鉀血癥[8]。低血鉀一般經(jīng)常規(guī)靜脈、口服補(bǔ)鉀大多數(shù)可恢復(fù)正常。有3例患者出現(xiàn)腎臟功能損害，主要表現(xiàn)BUN、Cr 輕度升高，停藥后恢復(fù)正常。盡管目前抗真菌藥物較前有了更多的選擇，但高昂的價(jià)格限制了它們?cè)谂R床的實(shí)際應(yīng)用。藥物的安全性固然是至關(guān)重要的，但患者的經(jīng)濟(jì)能力也同樣是不容忽視。因此，經(jīng)濟(jì)有效的兩性霉素B 是治療侵襲性真菌病的首選藥物之一。

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