DPP—4抑制劑（西格列?。?duì)糖尿病前期人群的治療效果與安全性分析

杜雅芹　成旭東

[摘 要] 目的：分析西格列汀對(duì)糖尿病前期人群的干預(yù)治療效果。方法：選取我院2011年4月-2013年6月收治糖尿病前期患者204例，根據(jù)糖調(diào)節(jié)受損情況將患者分為3組后，各組隨機(jī)分為2組，干預(yù)組給以西格列汀干預(yù)治療，與對(duì)照組進(jìn)行BMI、FPG等檢測(cè)項(xiàng)目結(jié)果的對(duì)比分析。結(jié)果：在進(jìn)行西格列汀干預(yù)治療后，IFG組干預(yù)組患者BMI、FPG和HOMA-ISI與干預(yù)前相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），IGT組干預(yù)組患者的BMI、FINS、HOMA-IR和HOMA-ISI與干預(yù)前相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），IFG/IGT組干預(yù)組患者的FPG、FINS和HOMA-ISI與干預(yù)前相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；所有干預(yù)組患者使用西格列汀進(jìn)行干預(yù)后，5例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，其中IFG/IGT組有3例發(fā)展為糖尿病。結(jié)論：西格列汀作為對(duì)糖尿病前期干預(yù)治療藥物，對(duì)各種類型的胰島細(xì)胞受損都有一定修復(fù)作用，在降低血糖同時(shí)不增加體重，不良反應(yīng)較少。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病前期；西格列??；干預(yù)治療；胰島細(xì)胞

中圖分類號(hào)：R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： B 文章編號(hào)：2095-5200（2015）05-061-03

糖尿病前期（Prediabetes）指血糖超過正常值，但是還未達(dá)到糖尿病標(biāo)準(zhǔn)[1]，是介于正常狀態(tài)和糖尿病的中間狀態(tài)，也稱為糖調(diào)節(jié)受損（Impired Glucose Regulation，IGR），包括空腹血糖受損（Impaired Fasting Glucose，IFG）和葡萄糖耐量減退（Impaired Glucose Tolerance，IGT），還有混合型糖調(diào)節(jié)異常（IFG/IGT）。流行病學(xué)調(diào)查顯示，糖尿病患病率為9.17%，而糖尿病前期患病率則為15.15%[2]。與糖尿病不同，糖尿病前期可以通過早期干預(yù)而逆轉(zhuǎn)，使2型糖尿病發(fā)病率降低58%[3]，但是由于糖尿病和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)明顯存在，對(duì)糖尿病前期干預(yù)受到臨床醫(yī)師和科學(xué)家們極度重視。西格列汀作為二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，具有良好耐受性和安全性，已經(jīng)在98個(gè)國(guó)家處方用藥。該研究對(duì)糖尿病前期人群使用西格列汀進(jìn)行干預(yù)治療后臨床效果進(jìn)行分析討論，為減少2型糖尿病發(fā)生提供新治療方案。

1 一般資料

1.1 研究對(duì)象

隨機(jī)選取我院2011年4月至2013年6月收治糖尿病前期患者204例，其中男98例，女106例，根據(jù)患者糖調(diào)節(jié)受損情況將204例患者分為IFG組68例，IGT組68例和混合型（IFG/IGT）組68例，各組內(nèi)患者隨機(jī)分為干預(yù)組34例和對(duì)照組34例，對(duì)照組患者進(jìn)行飲食干預(yù)和生活方式干預(yù)，干預(yù)組在對(duì)照組飲食和生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上進(jìn)行西格列汀干預(yù)治療。患者基線資料具體情況見表1。

1.2 病例標(biāo)準(zhǔn)

病例入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者均符合2010年中國(guó)糖尿病防治指南中對(duì)糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖受損指空腹靜脈血糖濃度<7.0mmol/L且≥6.1mmol/L，葡萄糖耐量減退指負(fù)荷后2h血糖<11.1mmol/L且≥7.8mol/L；（2）簽署知情同意書。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有嚴(yán)重微血管并發(fā)癥，心肝腎等疾病和嚴(yán)重器質(zhì)性病變；（2）既往有糖尿病史，且已服用有降糖藥；（3）服用降脂藥者；（4）繼發(fā)性血糖升高；（5）妊娠、哺乳期婦女。

2 研究方法

2.1 實(shí)驗(yàn)方法

干預(yù)組患者進(jìn)行西格列汀干預(yù)治療，每天服用50mg，干預(yù)治療維持時(shí)間為1年，每3個(gè)月進(jìn)行1次復(fù)查，1年后對(duì)臨床治療效果進(jìn)行評(píng)估分析。

所有患者入組后均需填寫調(diào)查表。測(cè)量身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)BMI，坐位血壓測(cè)量3次，取其平均值；清晨空腹（過夜禁食至少8h）狀態(tài)下取肘靜脈血，采用己糖激酶法測(cè)定空腹血糖，采用化學(xué)發(fā)光法計(jì)算空腹胰島素（FINS）；并使用生化分析儀測(cè)定血清總膽固醇（TC），甘油三酯（TG），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），清晨空腹進(jìn)食75g葡萄糖后，取肘靜脈血，采用己糖激酶法測(cè)定餐后2h血糖（2hPG），實(shí)驗(yàn)中不能劇烈活動(dòng)，不能抽煙。同時(shí)按照公式計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)HOMA-IR=FPG（mmol/L）×FINS（mIU/L）/22.5；胰島素敏感指數(shù)（HOMA-ISI）=1/（FPG（mmol/L）×FINS（mIU/L））。干預(yù)治療1年后，對(duì)所有受試者再次檢測(cè)以上各項(xiàng)目。

實(shí)驗(yàn)過程中如果患者出現(xiàn)多飲，多尿，多食，空腹血糖≥7.0mmol/L或餐后2h血糖≥11.1mmol/L，且6周內(nèi)出現(xiàn)2次，達(dá)到糖尿病標(biāo)準(zhǔn)，終止試驗(yàn)研究。

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件對(duì)收集到資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水平ɑ=0.05，以P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 IFG組患者干預(yù)前和干預(yù)后檢測(cè)項(xiàng)目結(jié)果對(duì)比

IFG組68例患者均完成實(shí)驗(yàn)。干預(yù)組和對(duì)照組患者在干預(yù)前基線資料不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性（P>0.05）。干預(yù)組患者在進(jìn)行西格列汀干預(yù)治療后，BMI、FPG和HOMA-ISI與干預(yù)前相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），2hPG、FINS和HOMA-IR等其他指標(biāo)在干預(yù)前后均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。具體見表1。

3.2 IGT組患者在干預(yù)前和干預(yù)后檢測(cè)項(xiàng)目結(jié)果對(duì)比

IGT組患者68例患者均完成實(shí)驗(yàn)。干預(yù)前干預(yù)組和對(duì)照組患者基線資料不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。干預(yù)組患者在西格列汀干預(yù)后，BMI、FINS、HOMA-IR和HOMA-ISI與干預(yù)前相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而FPG和2hPG等項(xiàng)目在干預(yù)前后則不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。具體見表2。

3.3 IFG/IGT組患者在干預(yù)前和干預(yù)后患者檢測(cè)項(xiàng)目結(jié)果對(duì)比

IFG/IGT組68例患者均完成實(shí)驗(yàn)。干預(yù)前干預(yù)組和對(duì)照組患者基線資料不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。干預(yù)組患者在西格列汀干預(yù)后FPG、FINS和HOMA-ISI與干預(yù)前相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而2hPG、HOMA-IR等與干預(yù)前相比不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。具體見表3。

3.4 干預(yù)組患者干預(yù)后不良反應(yīng)

3組患者中所有干預(yù)組患者共102例，使用西格列汀進(jìn)行干預(yù)后，僅有5例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，患者均可耐受，未退出治療，無(wú)1例患者出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.90%。

3.5 各組治療1年后隨訪情況

治療完成1年后對(duì)患者進(jìn)行隨訪，干預(yù)組中IFG/IGT組有3例發(fā)展為糖尿病，對(duì)照組中有17例發(fā)展為糖尿病。

4 討論

而糖尿病前期是糖耐量正常向糖尿病狀態(tài)過渡時(shí)期，是導(dǎo)致心血管疾病重要因素[4-5]。IGR患者中36%人也伴有不同程度并發(fā)癥，因此，必須重視糖尿病前期干預(yù)治療[6]。

西格列汀作為二肽激肽酶（DPP-4）抑制劑，以二肽激肽酶為治療IGR靶點(diǎn)。小腸遠(yuǎn)端促胰高血糖素樣肽（GLP-1）能夠在體內(nèi)降低血糖，但是會(huì)被DPP-4迅速降解而失去活性，難以對(duì)糖尿病及糖尿病前期患者有降糖效果；十二指腸細(xì)胞分泌葡萄糖依賴促胰島素分泌多肽（GIP）可以控制餐后血糖[7]。西格列汀通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合DPP-4活化部位，抑制DPP-4活性，從而選擇性抑制GLP-1和GIP降解，延長(zhǎng)GLP-1和GIP作用時(shí)間，提高其活性，從而促進(jìn)胰島素分泌，起到降低血糖作用[8]。

據(jù)研究顯示，西格列汀在動(dòng)物試驗(yàn)中可以增加胰島β細(xì)胞數(shù)量，改善β細(xì)胞功能，并促進(jìn)其再生，同時(shí)可改進(jìn)外周組織對(duì)胰島素敏感性[9]。該研究結(jié)果中IFG組、IGT組和IFG/IGT組HOMA-ISI與干預(yù)前相比均有提高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；IFG組發(fā)展為糖尿病病例數(shù)也僅為3例，說(shuō)明西格列汀對(duì)胰島細(xì)胞功能有所改善，與呂霄等[10]研究結(jié)果一致。西格列汀對(duì)晚相胰島素分泌和胰島細(xì)胞功能修復(fù)具有促進(jìn)作用，對(duì)早相胰島素分泌也具有修復(fù)作用[11]。對(duì)于IFG患者而言，空腹血糖受損是肝臟胰島素抵抗和胰島素分泌不足共同作用結(jié)果，肌肉胰島素抵抗較輕。IFG患者進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(yàn)時(shí)，主要是一相（靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)）和早相（口服葡萄糖耐量試驗(yàn)）胰島細(xì)胞胰島素分泌受損，而晚相胰島素分泌受損較少[12]。相比而言，IGT患者早相和晚相胰島素受損較為嚴(yán)重，研究結(jié)果中干預(yù)組患者在西格列汀干預(yù)后，F(xiàn)INS和HOMA-IR與干預(yù)前相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），F(xiàn)PG和2hPG等項(xiàng)目在干預(yù)前后均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。同樣，IFG/IGT組干預(yù)組患者在西格列汀干預(yù)后FPG和FINS與干預(yù)前相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。且與傳統(tǒng)降血糖激類藥物不同，西格列汀治療后出現(xiàn)體重不變或有小幅度減輕，原因可能與下丘腦攝食中樞抑制有

關(guān)[13]；研究結(jié)果中IFG組和IGT組患者BMI指數(shù)都有所下降，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

值得注意是，由于GIP具有葡萄糖依賴性，西格列汀降糖也與葡萄糖濃度有關(guān)，只有在血糖濃度升高時(shí)，才具有降糖作用[14]；若血糖濃度較低，胰高血糖素分泌不會(huì)受到抑制，胰島素釋放也不會(huì)增加，因此，西格列汀不會(huì)導(dǎo)致低血糖等不良反應(yīng)出現(xiàn)[15]。僅有少數(shù)患者在使用西格列汀時(shí)出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，該研究中4.90%患者出現(xiàn)惡心嘔吐等不良反應(yīng)，且均可耐受。

西格列汀作為對(duì)糖尿病前期干預(yù)治療藥物，對(duì)各種類型胰島細(xì)胞受損都有一定修復(fù)作用，在降低血糖同時(shí)不增加體重，不良反應(yīng)較少，值得臨床推廣使用。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 衛(wèi)生部疾病控制司，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)，2010中國(guó)糖尿病防治指南[EB/OL].2010-12-05）.http：//wenku.baidu.com/view/eb245e0052acfc789ebgc9el.html.

[2] Yang WY，Lu JM，Weng JP，et al.Prevalance of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med，2010，362（12）：1090-1102.

[3] 莊前玲，郭桂芳，李湘萍.糖尿病前期臨床研究進(jìn)展[J].中華護(hù)理雜志，2011，46（8）：832-833.

[4] 劉暢.糖尿病前期防治研究進(jìn)展[J].中國(guó)城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生，2012（3）：113-114.

[5] Mastsuyama Yokono A，Tahara A，Nakano R，et al.Antidiabetic effects of dipeptidyl peptidase-Ⅳ inhibitors and sulfonylures in streprozorocin-nicotinam ide-induced midly diabetic mice[J].Metabolism，2009，58（3）：379-386.

[6] 吳文炎.糖尿病前期轉(zhuǎn)歸、危害及干預(yù)策略[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2010，8（1）：88-89.

[7] 林珊珊，王亞樓.治療2型糖尿病藥物二肽激肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑研究進(jìn)展[J].藥學(xué)與臨床研究，2009，17（6）：480-482.

[8] 盧林林，王養(yǎng)維.糖尿病藥物治療新靶點(diǎn)[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2014，23（4）：21-22.

[9] 周巖，宋菲菲，吳大芳，等.西格列汀治療新診斷2型糖尿病患者臨床觀察[J].西北藥學(xué)雜志，2013，28（4）：414-415.

[10] 呂霄，趙猛，凌宏威，等.西格列汀對(duì)糖尿病前期人群干預(yù)效果[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2014，1（34）：26-29.

[11] Wen YY.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Eng J Med，2010，362：11-13.

[12] Ahern B.DPP-4 inhibitors[J].Best Pract Clin Ehdocrinol Metab，2007， 21：517-533.

[13] 吳心池，方銘，胥娟，等.西格列汀對(duì)新診斷2型糖尿病患者高敏C反應(yīng)蛋白影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23（20）：2248-2250.

[14] 葉瀟.西格列汀與阿卡波糖對(duì)初發(fā)2型糖尿病療效比較和胃腸道相關(guān)激素影響研究[D].廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2012.

[15] 聶小燕.西格列汀對(duì)大劑量胰島素治療2型糖尿病患者各項(xiàng)指標(biāo)影響[D].長(zhǎng)春：吉林大學(xué)，2014.