希羅達(dá)聯(lián)合吉西他濱治療晚期三陰性乳腺癌20例的臨床觀察

宋 波 柏 峰 張 宇

【摘 要】目的 觀察吉西他濱聯(lián)合希羅達(dá)治療晚期三陰乳腺癌的臨床療效和不良反應(yīng)。方法：20例晚期三陰性乳腺癌者，既往曾接受過蒽環(huán)類、紫杉類、長春堿類、鉑類化療失敗，此次化療采用吉西他濱1000mg/m2靜脈滴注，d1，8，聯(lián)合希羅達(dá)1000 mg/m2，2次/d，d1-14口服，21d為一周期，2周期后評價療效。結(jié)果：20例患者均可評價療效，有效率（RR）為35%，其中CR1例，PR6例，SD8例，PD5例。毒副反應(yīng)輕，主要為骨髓抑制、腹瀉、口炎、手足綜合征等，經(jīng)對癥處理后均可好轉(zhuǎn)。結(jié)論：吉西他濱聯(lián)合希羅達(dá)治療晚期三陰的乳腺癌患者有較好療效，不良反應(yīng)輕，可耐受，可作為晚期三陰性乳腺癌的解救方案。但能否作為首選方案，尚需大樣本，多中心的臨床研究。

【關(guān)鍵詞】吉西他濱；希羅達(dá)；晚期三陰性乳腺癌；聯(lián)合化療

乳腺癌是危害女性健康的最常見惡性腫瘤之一，每年全世界診斷新發(fā)乳腺癌的病例約150萬，占所有女性惡性腫瘤的18%【1】.三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指雌激素（ER）和孕激素（PR）受體與表皮生長因子受體2（HER-2）均為陰性的乳腺癌【2】。TNBC占所有乳腺癌患者的15%-20%，多見于相對年輕的患者，且分化差，侵襲性強(qiáng)，容易出現(xiàn)早期的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，是預(yù)后最差的乳腺癌亞型之一【3】.聯(lián)合化療是治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的重要方法，但由于缺乏內(nèi)分泌治療和曲妥珠單抗治療的靶點(diǎn)，曾接受過蒽環(huán)類、紫杉類、長春堿類、鉑類化療的晚期三陰性乳腺癌患者，通常疾病緩解期短，進(jìn)展迅速，如何更好更加個體化的選擇化療藥物，獲得更長的緩解期成為當(dāng)前研究關(guān)注的重點(diǎn)。更是成為臨床上的一個難題，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的解決方案。我院自2010年10月-2012年2月采用吉西他濱聯(lián)合希羅達(dá)方案治療晚期三陰性乳腺癌20例，觀察近期臨床療效和不良反應(yīng)?，F(xiàn)報告如下：

1.材料與方法

1.1 病例資料 全組20例患者，均為女性，年齡30-65歲，中位年齡50歲；經(jīng)組織免疫學(xué)確認(rèn)的晚期三陰性乳腺癌患者，既往接受過蒽環(huán)類或紫杉類藥物化療至少2個周期，治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或在化療中疾病進(jìn)展；ECOG評分≦2分，有客觀的可評價病灶；淋巴結(jié)和或胸壁轉(zhuǎn)移10例，腦轉(zhuǎn)移1例，肝轉(zhuǎn)移7例，肺轉(zhuǎn)移7例。

1.2 治療方法 吉西他濱1000 mg/m2，d1，8，靜滴；希羅達(dá)1000 mg/m2，2次/d，餐后30min口服，d1-14口服，21d為一周期，2周期后評價療效。

1.3 療效觀察及不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn) 每2個周期進(jìn)行影像學(xué)檢查評價療效，療效評價標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)ER-CIST【4】標(biāo)準(zhǔn)評價：分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）；有效率為RR=CR+PR。不良反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0-Ⅳ度。

2.結(jié)果

2.1 近期療效 每例患者至少完成2個周期全身化療，20例患者共接受70個周期，中位化療周期數(shù)為4個周期。20例患者均可評價療效，其中有效率（RR）為35%，CR 1例，PR 6例，SD 8例，PD 5例。

2.2 不良反應(yīng) 無化療相關(guān)死亡事件，主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性和手足綜合征，有1例因Ⅲ度手足綜合癥要求減量治療；1例因Ⅳ度骨髓抑制化療藥物劑量減少20%。見表1

表1 20例患者不良反應(yīng)（%）

不良反應(yīng) Gem+Xeloda方案

Ⅰ、Ⅱ度 Ⅲ、Ⅳ度

骨髓抑制 10（50） 3（15）

惡心嘔吐 8（40） 1（5）

腹瀉 4（20） 0

肝功能損害 5（25） 1（5）

手足綜合征 12（60） 2（10）

3.討論

晚期乳腺癌聯(lián)合化療是主要的治療手段，對乳腺癌有效的化療藥物很多，以蒽環(huán)類及紫杉類為代表的化療藥物一直被認(rèn)為是治療乳腺癌的一線藥物，但由于缺乏內(nèi)分泌和抗HER-2治療的靶點(diǎn)，到目前為止，美國FDA尚未批準(zhǔn)任何專門針對TNBC的藥物，晚期TNBC的治療選擇有限，多數(shù)病人最初接受蒽環(huán)類、紫衫類，鉑類等化療藥物的治療，一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，可選擇的藥物很少，預(yù)后極差。目前沒有公認(rèn)行之有效的后續(xù)方案。

吉西他濱（Gem）是一種抗代謝藥，主要作用于DNA合成期S期，并在一定條件下阻止G期向S期進(jìn)展。吉西他濱可以用于多種實(shí)體腫瘤，具有抗瘤譜廣，不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。Spiclmann【5】等進(jìn)行了單藥吉西他濱二線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究，總有效率為29.0%。Rha【6】等的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)研究表明，對蒽環(huán)類或紫杉類化療藥物耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，采用單藥吉西他濱，有效率為20.0%-25.0%。

希羅達(dá)是新一代的口服氟尿嘧啶類藥物，口服后首先被小腸黏膜以原形吸收，在肝內(nèi)被肝羧酸酯酶水解為中間產(chǎn)物5-脫氧氟胞苷（5-DFCR），在肝或者腫瘤組織中經(jīng)胞嘧啶脫氨酶轉(zhuǎn)化為次級中間產(chǎn)物脫氧氟脲苷（5-DFUR），最后在腫瘤細(xì)胞具有活性的胸苷酸合成酶（TP酶）的作用下轉(zhuǎn)化為5-FU，從而在腫瘤組織中選擇性產(chǎn)生高濃度的5-FU；其獨(dú)特的酶激活化機(jī)制，使其具有了高度的靶向性，從而增強(qiáng)了療效，同時減輕了不良反應(yīng)。由于希羅達(dá)本身及5-DFCR和5-DFUR并無明顯的細(xì)胞毒作用，只有最后轉(zhuǎn)化為5-FU后才能起作用，所以本品具有一定選擇性而不良反應(yīng)相對較低【7】。

相關(guān)研究報道顯示對于蒽環(huán)類和紫杉類治療失敗或耐藥的乳腺癌患者，應(yīng)用卡培他濱可有20%-30%【8.9】的緩解率，而與吉西他濱【10】聯(lián)合有協(xié)同作用，吉西他濱和希羅達(dá)分別有蒽環(huán)類和紫杉類不同的獨(dú)特抗癌機(jī)制，是臨床晚期乳腺癌常用的方案。

對于晚期三陰性乳腺癌患者，我們采用吉西他濱聯(lián)合希羅達(dá)方案，本方案給藥方便，耐受性好，不良反應(yīng)輕，有效率RR為35%，與既往資料相識，顯示出較好的療效。可作為晚期三陰性乳腺癌的解救方案。但因病例數(shù)不多，能否作為首選方案，尚需大樣本，多中心的臨床研究。

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