藥物性肝損傷診治指南

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組2015年10月

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藥物性肝損傷診治指南

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組
2015年10月

一、背景

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷［1-4］。TCM是指在我國中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學(xué)理論指導(dǎo)下生產(chǎn)和使用的各種草藥和非草藥類的中藥材、飲片和中成藥，NM是指應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)藥理論和技術(shù)制備的天然藥用物質(zhì)及其制劑。DILI是最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)（ADR）之一［1，5］，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡［6］。迄今仍缺乏簡(jiǎn)便、客觀、特異的診斷指標(biāo)和特效治療手段。

美國于2003年創(chuàng)立了DILI協(xié)作網(wǎng)絡(luò)（DILIN），2004年啟動(dòng)了DILIN前瞻性研究（DILIN-PS）［2］。2012年發(fā)布了Liver Tox網(wǎng)站（http://www.livertox.nih.gov）［7］，2014年美國胃腸病學(xué)會(huì)（ACG）基于有限證據(jù)出臺(tái)了全球首個(gè)針對(duì)特異質(zhì)型DILI（IDILI）的臨床指南［3］。我國于2014年發(fā)布了中國Hepa Tox網(wǎng)站（http://www.hepatox.org）［8］。Liver Tox和Hepa Tox網(wǎng)站分別記錄了近700種和400余種常見藥物的肝損傷信息，為臨床醫(yī)生慎重處方具有潛在肝毒性的藥物及評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)和收益提供了重要依據(jù)。

近年來國內(nèi)有多個(gè)非肝病專業(yè)學(xué)會(huì)發(fā)布了各自領(lǐng)域的DILI相關(guān)專家共識(shí)，但相應(yīng)的證據(jù)選擇和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)欠規(guī)范。為提高我國臨床醫(yī)生對(duì)DILI的認(rèn)知并開展相關(guān)科研工作，避免診療實(shí)踐中的困惑，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)組織國內(nèi)有關(guān)專家系統(tǒng)總結(jié)了國內(nèi)外研究進(jìn)展，力求公正和客觀地起草了本指南。本指南適用于固有型DILI（intrinsic DILI，InDILI）和IDILI的防治。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則，對(duì)涉及DILI臨床診治的部分提出了相關(guān)建議。隨著DILI研究新證據(jù)的確認(rèn)，指南將適時(shí)更新。

本指南采用GRADE系統(tǒng)對(duì)推薦意見的級(jí)別（見表1）和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量（見表2）進(jìn)行評(píng)估。

在形成推薦意見時(shí)，不僅考慮到證據(jù)的質(zhì)量，還要權(quán)衡干預(yù)的利弊與負(fù)擔(dān)、患者偏好和價(jià)值觀的可變性，以及資源的合理利用、推薦措施的公平性與可實(shí)施性等。

表1　GRADE系統(tǒng)推薦強(qiáng)度等級(jí)

表2　GRADE系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量及其定義

二、流行病學(xué)

（一）發(fā)病率和流行趨勢(shì)

在發(fā)達(dá)國家，DILI發(fā)病率估計(jì)介于1/100 000～20/100 000或更低［1，9］。2002年法國報(bào)道DILI年發(fā)病率約為13.9/100 000，2013年冰島報(bào)道DILI年發(fā)病率約為19.1/100 000［1，10］。我國目前報(bào)道的DILI發(fā)病率主要來自相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的住院或門診患者［6，11，12］，其中急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20％［6］；由于缺乏面向普通人群的大規(guī)模DILI流行病學(xué)數(shù)據(jù)，故尚不清楚DILI在人群中的確切發(fā)病率。

我國人口基數(shù)龐大，臨床藥物種類繁多，人群不規(guī)范用藥較為普遍，應(yīng)用TCM-NM-HP-DS等較為隨意，醫(yī)務(wù)人員和公眾對(duì)藥物安全性問題和DILI的認(rèn)知尚不夠，因此DILI發(fā)病率有逐年升高趨勢(shì)［6］。又由于各地藥物種類、用藥習(xí)慣（劑量和療程）、ADR報(bào)告制度執(zhí)行力的差異，以及不同地區(qū)、不同種族及不同人群藥物代謝酶的基因多態(tài)性等［9］，使得DILI的種類和發(fā)病率也可能存在地區(qū)差異［6，11，12］。

（二）引起DILI的藥物

已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和TCM-NM-HP-DS等［3，10］。不同藥物可導(dǎo)致相同類型肝損傷，同一種藥物也可導(dǎo)致不同類型的肝損傷，詳細(xì)信息參見Liver Tox和Hepa Tox網(wǎng)站。

在歐美發(fā)達(dá)國家，NSAIDs、抗感染藥物、草藥和膳食補(bǔ)充劑（HDS）是導(dǎo)致DILI的常見原因。其中，對(duì)乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因［13，14］。TCM-NM-HP-DS或HDS作為DILI的病因在全球越來越受到重視。2013年冰島一項(xiàng)前瞻性研究表明該國HDS占DILI病因的16％［1］，美國DILIN數(shù)據(jù)顯示HDS占DILI病因的20％以上。國內(nèi)有報(bào)道相關(guān)藥物涉及TCM（23％）、抗感染藥（17.6％）、抗腫瘤藥（15％）、激素類藥（14％）、心血管藥物（10％）、NSAIDs（8.7％）、免疫抑制劑（4.7％）、鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物（2.6％）等［6］。

國內(nèi)報(bào)道較多的與肝損傷相關(guān)的TCM-NM-HP-DS有何首烏、土三七，以及治療骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復(fù)方制劑等。但由于組分復(fù)雜，很難確定究竟是哪些成分引起肝損傷［3］。我國中成藥被要求按照《藥品注冊(cè)管理辦法》完成藥學(xué)、藥理、毒理和臨床研究，經(jīng)嚴(yán)格評(píng)審合格后方可批準(zhǔn)上市。《藥典》規(guī)定，除藥食兩用的飲片外，中藥飲片均按照處方藥進(jìn)行管理。雖然中成藥、中藥飲片均須按照《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（GMP）和《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（GSP）進(jìn)行生產(chǎn)和銷售，但中藥湯劑和膏方作為處方藥，醫(yī)生可以開出不同組合的TCM-NM而無需批準(zhǔn)。此外，很多屬于非處方藥的TCM-NM和民間TCM驗(yàn)方應(yīng)用十分普遍，且HP-DS更是易于購得。在美國，絕大多數(shù)HDS未按照藥品標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)，無需臨床前和臨床安全性及有效性驗(yàn)證，也無需通過食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)即可上市［7］。以上因素均增加了濫用TCM-NM-HP-DS或HDS引起DILI的風(fēng)險(xiǎn)。因此，歐盟已要求HDS應(yīng)嚴(yán)格按照《歐盟傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品指令》注冊(cè)后方可上市。

（三）危險(xiǎn)因素

1.宿主因素包括遺傳學(xué)因素和非遺傳學(xué)因素。

遺傳學(xué)因素主要是指藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等的基因多態(tài)性與DILI相關(guān)［3］。不同種族的患者對(duì)DILI的易感性可能存在差異［15］。

非遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)因素眾多（如下），但尚未發(fā)現(xiàn)其中任何一種是所有DILI的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。

（1）年齡：高齡可能是DILI的重要易感因素［16］。但冰島前瞻性研究提示，高齡患者的處方量增加可能是其DILI發(fā)生率相對(duì)較高的一個(gè)因素［17］。

（2）性別：女性可能對(duì)某些藥物，如米諾環(huán)素、甲基多巴等表現(xiàn)出更高的易感性，且易于呈現(xiàn)慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特點(diǎn)［18］。TCM-NM-HP-DS［19］引起的肝損傷在女性中也更多見。

（3）妊娠：妊娠期DILI常見可疑藥物有甲基多巴、肼苯達(dá)嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ART）等。PTU可致孕婦暴發(fā)性肝炎，病死率高［20］，F(xiàn)DA已給予黑框警示。

（4）基礎(chǔ)疾?。河新愿尾』A(chǔ)的患者更易發(fā)生DILI的證據(jù)有限。但一旦發(fā)生，出現(xiàn)肝功能衰竭甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高［21］。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗結(jié)核藥發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)。人類免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影響HIV感染者DILI發(fā)病率和病死率的重要因素［22，23］。

自身免疫性肝病也可能增加患者對(duì)DILI的易感性，特別是使慢性DILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［24］。尚不清楚非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和肥胖是否增加DILI的風(fēng)險(xiǎn)［25］。糖尿病是某些藥物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病與DILI嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)。腫瘤及心臟病也是慢性DILI的可能危險(xiǎn)因素［15］。

2.藥物因素藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用?？捎绊慏ILI的潛伏期、臨床表型、病程和結(jié)局。一種藥物可改變其他藥物的吸收、分布、代謝、排泄和藥理作用。藥物相互作用是臨床上DILI風(fēng)險(xiǎn)增加不容忽視的因素，如當(dāng)抗結(jié)核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或APAP等藥物同時(shí)使用時(shí)，DILI的發(fā)生率將增加［26，27］。中藥材種植和炮制等過程中的污染也是增加DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。

3.環(huán)境因素過量飲酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及異煙肼等引起DILI的風(fēng)險(xiǎn)［3］。吸煙對(duì)DILI易感性的影響尚不清楚。

三、肝臟對(duì)藥物毒性的耐受、適應(yīng)與易感性

耐受性：是指藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)。

適應(yīng)性：是指藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)，但繼續(xù)用藥生化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常。

易感性：是指在藥物治療過程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不能呈現(xiàn)適應(yīng)性緩解。

肝臟對(duì)藥物毒性的耐受、適應(yīng)與易感性是不同個(gè)體對(duì)同一藥物肝毒性的不同反應(yīng)。例如，1968—1971年美國弗吉尼亞州威廉斯堡某醫(yī)院肺結(jié)核爆發(fā)［28］，201例結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性者預(yù)防性服用異煙肼，定期監(jiān)測(cè)顯示絕大多數(shù)患者在療程中并未出現(xiàn)血清生化試驗(yàn)異常，即為耐受；有3例在療程中曾出現(xiàn)血清ALT升高達(dá)15～30 ULN，伴TBil＞3 mg/d L，但未經(jīng)停藥至1年時(shí)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)均自行恢復(fù)至基線水平，即為適應(yīng)。在他克林和其他一些藥物的臨床研究中［29-31］，也發(fā)現(xiàn)存在這種不同反應(yīng)。

四、發(fā)病機(jī)制

DILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果，迄今尚未充分闡明。通?？筛爬樗幬锏闹苯痈味拘院吞禺愘|(zhì)性肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的“上游”事件以及肝臟靶細(xì)胞損傷通路和保護(hù)通路失衡構(gòu)成的“下游”事件。

藥物的直接肝毒性是指攝入體內(nèi)的藥物和/或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟產(chǎn)生的直接損傷，往往呈劑量依賴性，通?？深A(yù)測(cè)，也稱固有型DILI［32，33］。藥物的直接肝毒性可進(jìn)一步引起免疫和炎癥應(yīng)答等其他肝損傷機(jī)制。

特異質(zhì)性肝毒性的發(fā)生機(jī)制是近年的研究熱點(diǎn)。藥物代謝酶系（細(xì)胞色素P450等Ⅰ相代謝酶系和多種Ⅱ相代謝酶系）、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ATP結(jié)合盒B11等）及溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1等）的基因多態(tài)性可導(dǎo)致這些酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能異常［34-37］，而HLA的基因多態(tài)性可導(dǎo)致對(duì)某些藥物較易產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答［38］，這些基因多態(tài)性及其表觀遺傳特點(diǎn)可增加宿主對(duì)DILI的易感性。藥物及其活性代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)的肝細(xì)胞線粒體受損和氧化應(yīng)激可通過多種分子機(jī)制引起肝細(xì)胞損傷和死亡［39-47］。持久和過強(qiáng)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)（ERSR）將打破非折疊蛋白反應(yīng)（UPR）對(duì)應(yīng)激的緩解效應(yīng)，促進(jìn)DILI進(jìn)展［48-52］。藥物及其代謝產(chǎn)物可活化多種死亡信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡、壞死和自噬性死亡的發(fā)生［53-56］。適應(yīng)性免疫攻擊可能是DILI的最后共同事件。首先，細(xì)胞損傷和死亡所產(chǎn)生的危險(xiǎn)信號(hào)可活化抗原遞呈細(xì)胞而誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫攻擊。其次，許多藥物代謝產(chǎn)物可能作為半抗原與宿主蛋白結(jié)合形成新抗原。若適應(yīng)性免疫應(yīng)答針對(duì)新抗原中的宿主蛋白，將導(dǎo)致自身免疫應(yīng)答；若識(shí)別新抗原中藥物代謝產(chǎn)物，將導(dǎo)致抗藥物免疫應(yīng)答［57-63］。此外，適應(yīng)性免疫應(yīng)答不僅可以介導(dǎo)IDILI，還可能引起肝外免疫損傷，產(chǎn)生發(fā)熱和皮疹等全身性表現(xiàn)。炎癥應(yīng)答主要是與免疫激活及一系列相關(guān)細(xì)胞和分子事件的組合，炎癥和藥物暴露的相互作用是DILI發(fā)病機(jī)制的重要假說之一。外源性炎癥既是DILI的獨(dú)立易感因素，也是促使DILI進(jìn)展的因素［64］；而藥物或其代謝產(chǎn)物也可激發(fā)肝內(nèi)炎癥應(yīng)答，促使DILI進(jìn)展［64-68］。最后需要指出，藥物在啟動(dòng)肝損傷的同時(shí)也將激發(fā)恢復(fù)性組織修復(fù)（RTR）［69，70］。肝損傷啟動(dòng)后，若RTR缺乏則損傷迅速進(jìn)展，若RTR及時(shí)而充分則能限制和逆轉(zhuǎn)肝損傷。因此，RTR是肝損傷進(jìn)展或消退的內(nèi)在決定性因素［70］。

五、DILI的病理

DILI損傷的靶細(xì)胞主要是肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞及肝竇和肝內(nèi)靜脈系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞，損傷模式復(fù)雜多樣，與基礎(chǔ)肝病的組織學(xué)改變也會(huì)有相當(dāng)多的重疊，故其病理變化幾乎涵蓋了肝臟病理改變的全部范疇。在某些DILI病例，所用藥物與肝損傷類型相對(duì)固定；而在大多數(shù)DILI病例，僅有某種藥物所致肝損傷的個(gè)案報(bào)告和有限的肝穿刺活檢資料。病理學(xué)檢查應(yīng)結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和用藥史對(duì)組織學(xué)改變進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)描述肝損傷的類型和程度，這對(duì)于明確診斷至關(guān)重要。

DILI病理組織學(xué)類型見附表1［71］。損傷類型有助于判定鑒別診斷方向，因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物都與一組有限的肝損傷類型存在一定的相關(guān)性［72-74］。損傷類型也可提示病理生理學(xué)機(jī)制，例如肝細(xì)胞彌漫性微泡性脂肪變提示線粒體損傷［75］，肝細(xì)胞帶狀壞死提示有毒性代謝產(chǎn)物或血管損傷［76］。由于DILI病理學(xué)表現(xiàn)的多樣性，目前尚無統(tǒng)一的嚴(yán)重程度分級(jí)系統(tǒng)可用。附表2［71］對(duì)評(píng)估和描述不同肝組織學(xué)改變的嚴(yán)重程度提出了一些指導(dǎo)性建議，可供病理診斷時(shí)參考。

六、DILI的臨床分型和表現(xiàn)

（一）DILI的臨床分型

1.固有型和特異質(zhì)型是基于發(fā)病機(jī)制的分型。固有型DILI具有可預(yù)測(cè)性，與藥物劑量密切相關(guān)，潛伏期短，個(gè)體差異不顯著。固有型DILI已相對(duì)少見，除非收益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)的藥物，才能批準(zhǔn)上市。特異質(zhì)型（IDILI）具有不可預(yù)測(cè)性，現(xiàn)臨床上較為常見，個(gè)體差異顯著，與藥物劑量常無相關(guān)性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)難以復(fù)制，臨床表現(xiàn)多樣化［32］。多種藥物可引起IDILI［3，77］。

IDILI又可分為免疫特異質(zhì)性DILI和遺傳特異質(zhì)性DILI。免疫特異質(zhì)性DILI有兩種表現(xiàn)，一是超敏性，通常起病較快（用藥后1～6周），臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等，再次用藥可快速導(dǎo)致肝損傷；另一種是藥物誘發(fā)的自身免疫性損傷，發(fā)生緩慢，體內(nèi)可能出現(xiàn)多種自身抗體，可表現(xiàn)為AIH或類似原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多無發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等表現(xiàn)。遺傳特異質(zhì)性DILI通常無免疫反應(yīng)特征，起病緩慢（最晚可達(dá)1年左右），再次用藥未必快速導(dǎo)致肝損傷［3，77］。

2.急性DILI和慢性DILI是基于病程的分型。本指南采用的慢性DILI定義為：DILI發(fā)生6個(gè)月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)［2，3，78］。在臨床上，急性DILI占絕大多數(shù)，其中6％～20％可發(fā)展為慢性［15，79-81］。有研究顯示，急性DILI發(fā)病3個(gè)月后約42％的患者仍存在肝臟生化指標(biāo)異常，隨訪1年約17％的患者仍存在肝生化指標(biāo)異常［82］。膽汁淤積型DILI相對(duì)易于進(jìn)展為慢性［24］。

3.肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型是基于受損靶細(xì)胞類型的分類。

由國際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)（CIOMS）初步建立、后經(jīng)修訂的前三種DILI的判斷標(biāo)準(zhǔn)為［3，77，83］：（1）肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3 ULN，且R≥5；（2）膽汁淤積型：ALP≥2 ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。若ALT 和ALP達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則稱為“肝臟生化學(xué)檢查異?！薄= （ALT實(shí)測(cè)值/ALT ULN）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALP ULN）。在病程中的不同時(shí)機(jī)計(jì)算R值，有助于更準(zhǔn)確地判斷DILI的臨床類型及其演變。新近有研究提出“新R值（new R，NR）”，與R的不同是取ALT或AST兩者中的高值進(jìn)行計(jì)算［84］。膽汁淤積型DILI約占DILI總數(shù)的30％，有認(rèn)為此估算可能偏低［69］。

肝血管損傷型DILI相對(duì)少見，發(fā)病機(jī)制尚不清楚，靶細(xì)胞可為肝竇、肝小靜脈和肝靜脈主干及門靜脈等的內(nèi)皮細(xì)胞，臨床類型包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。⊿OS/VOD）［85，86］、紫癜性肝?。≒H）［87，88］、巴德-基亞里綜合征（BCS）、可引起特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區(qū)硬化和門靜脈栓塞、肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生（NRH）等［71］。致病藥物包括含吡咯雙烷生物堿的草藥、某些化療藥、同化激素、避孕藥、免疫抑制劑及ART等，其靶向的血管內(nèi)皮細(xì)胞各有不同或存在交叉。例如，SOS/VOD與肝竇和肝臟終末小靜脈內(nèi)皮的損傷有關(guān)，臨床上主要由大劑量放化療［86］以及含吡咯雙烷生物堿的植物如土三七等引起［85］。土三七等引起的SOS/VOD 近10年來我國已報(bào)道100余例。應(yīng)注意感染、免疫紊亂、各種能導(dǎo)致血液高凝、高粘或促血栓形成的因素、微量元素異常及腫瘤等也可引起肝血管損傷，這些因素可單獨(dú)或共同起作用。

4.DILI相關(guān)肝臟良性和惡性腫瘤

（二）DILI的臨床表現(xiàn)

急性DILI的臨床表現(xiàn)通常無特異性。潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長(zhǎng)達(dá)數(shù)月。多數(shù)患者可無明顯癥狀，僅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝臟生化指標(biāo)不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀［3，6］。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)ALF或亞急性肝衰竭（SALF）。

慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD及肝臟腫瘤等［77］。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)［77］。

七、實(shí)驗(yàn)室、影像和病理檢查

（一）實(shí)驗(yàn)室檢查

多數(shù)DILI患者的血常規(guī)較基線并無明顯改變。過敏特異質(zhì)患者可能會(huì)出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增高（＞5％）。需注意基礎(chǔ)疾病對(duì)患者血常規(guī)的影響。

血清ALT、ALP、GGT和TBil等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI的主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。血清ALT的上升較AST對(duì)診斷DILI意義可能更大［89］，其敏感性較高，而特異性相對(duì)較低，一些急性DILI患者ALT可高達(dá)正常值上限100倍以上，但也應(yīng)注意某些DILI未必出現(xiàn)血清ALT顯著上升，如50％服用他克林的患者可表現(xiàn)為ALT輕度升高，通常不進(jìn)展為更嚴(yán)重的肝損傷。

對(duì)于ALP升高，應(yīng)除外生長(zhǎng)發(fā)育期兒童和骨病患者的非肝源性ALP升高。血清GGT對(duì)膽汁淤積型/混合型DILI的診斷靈敏性和特異性可能不低于ALP。

血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝損傷較重。其中，血清白蛋白水平下降需除外腎病和營養(yǎng)不良等病因，凝血功能下降需除外血液系統(tǒng)疾病等病因。通常以凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）≥1.5判斷為凝血功能下降，也可參考凝血酶原活動(dòng)度（PTA）等指標(biāo)加以判斷。

（二）影像檢查

急性DILI患者，肝臟超聲多無明顯改變或僅有輕度腫大。藥物性ALF患者可出現(xiàn)肝臟體積縮小。少數(shù)慢性DILI患者可有肝硬化、脾臟腫大和門靜脈內(nèi)徑擴(kuò)大等影像學(xué)表現(xiàn)，肝內(nèi)外膽道通常無明顯擴(kuò)張。影像學(xué)對(duì)SOS/VOD的診斷有較大價(jià)值，CT平掃見肝腫大，增強(qiáng)的門靜脈期可見地圖狀改變（肝臟密度不均勻，呈斑片狀）、肝靜脈顯示不清、腹水等［85］。超聲、CT或MRI等常規(guī)影像學(xué)檢查和必要的逆行胰膽管造影對(duì)鑒別膽汁淤積型DILI與膽道病變或胰膽管惡性腫瘤等有重要價(jià)值。

（三）DILI新的生物標(biāo)志物

理想的DILI生物標(biāo)志物應(yīng)有助于判斷亞臨床DILI，提高臨床DILI的診斷率，區(qū)分DILI的嚴(yán)重程度，鑒別適應(yīng)性和進(jìn)展性DILI，幫助判斷DILI的預(yù)后等。目前臨床常用指標(biāo)為血清ALT、ALP、TBil以及INR，盡管可幫助判斷DILI嚴(yán)重程度及預(yù)后，但對(duì)DILI診斷缺乏特異性［3，84，90］。

近年報(bào)道多種新的與DILI相關(guān)的血清學(xué)、生化學(xué)和組織學(xué)生物標(biāo)志物，如與細(xì)胞凋亡相關(guān)的細(xì)胞角蛋白18片段（CK-18Fr）［91］，可溶性Fas和Fas L（sFas/sFasL），可溶性TNF-α和TNF受體（s TNF-α/s TNFR），以及可溶性TNF相關(guān)性凋亡誘導(dǎo)性配體（s TRAIL）［91］；與細(xì)胞壞死相關(guān)的如全長(zhǎng)CK-18（CK-18FL），高遷移率族B1蛋白（HMGB1）［91］，miR-122等微小RNA［92-97］；線粒體特異性生物標(biāo)志物［91，97］；針對(duì)CYPs等藥物代謝酶的循環(huán)自身抗體［84，96］；反映膽汁淤積的生物標(biāo)志物［98］；反映對(duì)DILI易感性的遺傳學(xué)生物標(biāo)志物，如HLA、藥物代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等的基因多態(tài)性［92，93］。但上述標(biāo)志物對(duì)DILI診斷均缺乏特異性，臨床應(yīng)用價(jià)值尚需廣泛驗(yàn)證。目前發(fā)現(xiàn)吡咯-蛋白加合物是診斷土三七引起SOS/VOD的重要生物標(biāo)志物［85，99］，APAP有毒代謝產(chǎn)物N-乙酰基-對(duì)-苯醌亞胺（NAPQI）［3，96］和APAP-蛋白加合物是診斷APAP-DILI的特異性生物標(biāo)志物［93，100］。

（四）病理組織學(xué)檢查

經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能確診DILI或需進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，行肝活檢病理組織學(xué)檢查有助于進(jìn)一步明確診斷和評(píng)估病損程度。

八、診斷和鑒別診斷

當(dāng)前，DILI的診斷仍屬排他性診斷。首先要確認(rèn)存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過因果關(guān)系評(píng)估來確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度。

（一）診斷要點(diǎn)

1.DILI發(fā)病時(shí)間差異很大，與用藥的關(guān)聯(lián)常較隱蔽，缺乏特異性診斷標(biāo)志物。因此全面細(xì)致地追溯可疑藥物應(yīng)用史和除外其他肝損傷病因，對(duì)于建立DILI診斷至關(guān)重要。

2.當(dāng)有基礎(chǔ)肝病或多種肝損傷病因存在時(shí)，疊加的DILI易被誤認(rèn)為原有肝病的發(fā)作或加重，或其他原因引起的肝損傷。DILI患者中既往有肝病史者超過6％［80］；而既往有肝病史的患者約1％可出現(xiàn)DILI［101］。如HBV或HCV感染者合并炎癥性腸病（IBD）應(yīng)用免疫抑制劑治療易發(fā)生肝損傷［102］，往往很難鑒定是由免疫抑制治療導(dǎo)致病毒激活，還是IBD合并的自身免疫性肝損傷，或由于免疫抑制藥物導(dǎo)致的DILI，甚或這三種情況同時(shí)發(fā)生。因此，當(dāng)存在多種可能病因時(shí)，仔細(xì)甄別肝損傷的最可能原因非常重要。有研究認(rèn)為發(fā)生在已有肝病基礎(chǔ)上的DILI發(fā)病率和嚴(yán)重程度均可能被低估。

3.鑒于部分患者表現(xiàn)為藥物性自限性輕度肝損傷（適應(yīng)）［103］，此后可自行完全恢復(fù)。為避免不必要的停藥，國際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會(huì)（iSAEC）于2011年將DILI的生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)建議調(diào)整為出現(xiàn)以下任一情況［104］：（1）ALT≥5 ULN；（2）ALP≥2 ULN，特別是伴有5′-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；（3）ALT≥3 ULN且TBil≥2 ULN。需要指出，此非DILI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，而主要是對(duì)治療決策更具參考意義。

4.下列情況應(yīng)考慮肝組織活檢：（1）經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能確診DILI，尤其是AIH仍不能排除時(shí)；（2）停用可疑藥物后，肝臟生化指標(biāo)仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象；（3）停用可疑藥物1～3個(gè)月，肝臟生化指標(biāo)未降至峰值的50％或更低；（4）懷疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病時(shí)；（5）長(zhǎng)期使用某些可能導(dǎo)致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤等。

（二）因果關(guān)系評(píng)估方案

DILI的診斷評(píng)估方案主要有Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估法（RUCAM）［105］。RUCAM由CIOMS在1989年首次推出，1993年修改完善（稱為Danan方案）［105］。曾有過多種評(píng)估法［106］，實(shí)踐證明，RUCAM仍是當(dāng)前設(shè)計(jì)最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準(zhǔn)確率相對(duì)較高的DILI診斷工具［3，107］。其特點(diǎn)是：（1）不受年齡、性別和種族影響，可重復(fù)性相對(duì)較好；（2）主次參數(shù)全面且相對(duì)合理客觀；半定量診斷分析構(gòu)架較為完整，也適合非肝病專業(yè)醫(yī)生應(yīng)用；（3）對(duì)不同類型DILI的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了區(qū)分。其缺點(diǎn)是：有些評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的界定較含糊，需要改進(jìn)參數(shù)和權(quán)重，填表指導(dǎo)應(yīng)更清楚完整［105，108］。

有評(píng)估認(rèn)為Maria＆Victorino評(píng)估法［106，109］和Naranjo計(jì)分系統(tǒng)［110］均遜于RUCAM。2004年日本學(xué)者提出在改良RUCAM基礎(chǔ)上增加藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)（DLST）或稱LTT［111］，但由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和可重復(fù)性不夠，其一直未獲美國FDA批準(zhǔn)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組于2007年推出一簡(jiǎn)要方案［112］，其主要不足是將肝細(xì)胞損傷型和膽汁淤積型及混合型DILI混淆計(jì)分，并對(duì)R值作了不恰當(dāng)?shù)暮?jiǎn)化。最近美國提出的結(jié)構(gòu)性專家觀點(diǎn)程序（SEOP）［113］，因程序繁瑣而不適合臨床廣泛應(yīng)用，但可作為DILI臨床研究及疑似病例進(jìn)一步評(píng)估的工具。RUCAM和SEOP之間的評(píng)估一致率存在差異［113］。

本指南推薦采用RUCAM量表（附表3）對(duì)藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行綜合評(píng)估：（1）用藥史，特別是從用藥或停藥至起病的時(shí)間；（2）病程長(zhǎng)短和生化異常的動(dòng)態(tài)特點(diǎn)；（3）危險(xiǎn)因素；（4）合并應(yīng)用的其他藥物；（5）肝損傷非藥物性因素的排除或權(quán)重，以及血液生化異常非肝損傷相關(guān)因素的排除。對(duì)于需要排除的其他肝損傷病因，除了RUCAM量表已列出的AIH、PBC、PSC、CHB和CHC等疾病外，在我國還需排除急性戊型肝炎和發(fā)病率相對(duì)較低的IgG4膽管炎等疾病。（6）藥物以往的肝毒性信息；（7）藥物再激發(fā)反應(yīng)。對(duì)難以確診DILI的病例，必要時(shí)可行肝活檢組織學(xué)檢查。

RUCAM量表根據(jù)評(píng)分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為5級(jí)［105］。極可能（Highly probable）：＞8分；很可能（Probable）：6～8分；可能（Possible）：3～5分；不太可能（Unlikely）：1～2分；可排除（Excluded）：≤0分。

SEOP評(píng)估結(jié)果分為6級(jí)。明確（Definite）：量化可能性＞95％，排除任何合理的懷疑；極可能（Highly likely）：量化可能性75％～95％，證據(jù)清楚或令人信服，但并不確定；很可能（Probable）：量化可能性50％～74％，證據(jù)優(yōu)勢(shì)支持存在因果關(guān)系；可能（Possible）：量化可能性25％～49％，證據(jù)優(yōu)勢(shì)不支持因果關(guān)系，但不能排除可能性；不太可能（Unlikely）：量化可能性＜25％，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)高度提示不太可能；信息不足（Insufficient information）：因缺乏關(guān)鍵證據(jù)而無法進(jìn)行有意義的評(píng)分。

（三）診斷流程

DILI的診斷流程參見圖2。

（四）DILI嚴(yán)重程度分級(jí)

目前國際上通常將急性DILI的嚴(yán)重程度分為1～5級(jí)［92］。美國DILIN前瞻性研究［2，82］對(duì)其進(jìn)一步數(shù)據(jù)化。結(jié)合我國肝衰竭指南，對(duì)分級(jí)略作修正：

0級(jí)（無肝損傷）：患者對(duì)暴露藥物可耐受，無肝毒性反應(yīng)。

1級(jí)（輕度肝損傷）：血清ALT和/或ALP呈可恢復(fù)性升高，TBil＜2.5 ULN（2.5 mg/d L或42.75μmol/L），且INR＜1.5。多數(shù)患者可適應(yīng)?？捎谢驘o乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀［3，114］。

2級(jí)（中度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5 ULN，或雖無TBil升高但I(xiàn)NR≥1.5。上述癥狀可有加重。

3級(jí)（重度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5 ULN（5 mg/d L或85.5μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。患者癥狀進(jìn)一步加重，需要住院治療，或住院時(shí)間延長(zhǎng)。

4級(jí)（ALF）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥10 ULN（10 mg/d L或171μmol/L）或每日上升≥1.0 mg/d L （17.1μmol/L）［115］，INR≥2.0或PTA＜40％，可同時(shí)出現(xiàn)（1）腹水或肝性腦?。换颍?）與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭。

5級(jí)（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

（五）DILI的規(guī)范診斷格式

完整的DILI診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評(píng)分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級(jí)。診斷舉例：

藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM 9分（極可能），嚴(yán)重程度3級(jí)。

藥物性肝損傷，膽汁淤積型，慢性，RUCAM 7分（很可能），嚴(yán)重程度2級(jí)。

（六）鑒別診斷

1.鑒別診斷要點(diǎn)DILI臨床表型復(fù)雜，幾乎涵蓋目前已知的所有急性、亞急性、慢性肝損傷表型。排除其他肝病對(duì)建立DILI診斷有重要意義。為此，需通過細(xì)致的病史詢問、癥狀、體征和病程特點(diǎn)、病原學(xué)檢查、生化學(xué)異常模式、影像學(xué)乃至病理組織學(xué)檢查等，與各型病毒性肝炎（特別是散發(fā)性戊型肝炎）、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆?fàn)詈俗冃浴ⅵ?抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等各類肝膽疾病相鑒別。

對(duì)于應(yīng)用化療藥物或免疫抑制藥物且合并HBV或HCV標(biāo)志物陽性的患者，若出現(xiàn)肝功能異?；蚋螕p傷加重，應(yīng)注意鑒別是HBV或HCV再激活，還是化療或免疫抑制藥物所致的肝損傷，抑或兩者兼而有之［116］。對(duì)正在接受ART的AIDS患者，若合并HBV或HCV標(biāo)志物陽性且出現(xiàn)肝損傷，也應(yīng)注意ART所致肝損傷與肝炎病毒復(fù)制再激活所致肝損傷之間的鑒別。

圖2　藥物性肝損傷（DILI）診斷流程圖

此外還應(yīng)排除感染、中毒、心力衰竭、低血壓或休克、血管閉塞以及肺功能不全等引起的全身組織器官缺氧性損傷。需注意SOS/VOD可以腹水為首發(fā)臨床表現(xiàn)。

2.與AIH等的鑒別少數(shù)DILI患者因臨床表現(xiàn)與經(jīng)典AIH相似，可出現(xiàn)相關(guān)自身抗體陽性，臨床較難與經(jīng)典AIH鑒別。下列三種情況需特別注意：（1）在AIH基礎(chǔ)上出現(xiàn)DILI；（2）藥物誘導(dǎo)的AIH（DIAIH）；（3）自身免疫性肝炎樣的DILI （AL-DILI）。AL-DILI最多見，是指肝損傷同時(shí)伴有血清免疫球蛋白顯著升高，抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗肝腎微粒體抗體-1（LKM-1）陽性，偶見抗線粒體抗體（AMA）陽性；往往呈慢性病程，表現(xiàn)為AIH樣癥狀，但急性發(fā)作也可致肝功能衰竭，對(duì)糖皮質(zhì)激素應(yīng)答良好且停藥后不易復(fù)發(fā)，支持AL-DILI的診斷。肝組織學(xué)同樣也為鑒別AL-DILI和經(jīng)典AIH的主要手段之一［117，118］，AIH特征性組織學(xué)表現(xiàn)包括漿細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞呈“玫瑰花環(huán)”樣改變，以及淋巴細(xì)胞穿入（emperipolesis）現(xiàn)象；而匯管區(qū)中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤及肝細(xì)胞膽汁淤積等更多見于AL-DILI［117，118］。

對(duì)初次發(fā)病、用藥史明確、自身免疫特征明顯而不能確診者，在停用可疑藥物后，可考慮糖皮質(zhì)激素治療，病情緩解后逐漸減量直至停藥；隨訪過程中如無復(fù)發(fā)跡象則支持DILI診斷，若未再次用藥而病情復(fù)發(fā)則多可診斷為AIH［119］。

推薦意見：

1.DILI臨床診斷目前仍為排他性診斷，應(yīng)結(jié)合用藥史、臨床特征和肝臟生化學(xué)指標(biāo)動(dòng)態(tài)改變的特點(diǎn)、藥物再刺激反應(yīng)、其他肝損傷病因的排除等進(jìn)行綜合分析。肝活檢組織學(xué)檢查有助于診斷和鑒別診斷。（1B）

2.推薦RUCAM因果關(guān)系評(píng)分量表作為臨床實(shí)踐中DILI臨床診斷的應(yīng)用量表。＞8分為極可能（Highly probable），6～8分為很可能（Probable），3～5分為可能（Possible），1～2分為不太可能（Unlikely），≤0分為可排除（Excluded）。（1B）

3.完整的DILI臨床診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評(píng)分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級(jí)。（1B）

4.在自身免疫性肝炎（AIH）基礎(chǔ)上發(fā)生的DILI、藥物誘導(dǎo)的AIH和伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）常難以鑒別。應(yīng)詳細(xì)采集用藥史和分析自身免疫指標(biāo)，動(dòng)態(tài)觀察臨床治療應(yīng)答及免疫抑制劑停藥后的反應(yīng)，必要時(shí)行肝組織學(xué)檢查加以鑒別。（2C）

5.有基礎(chǔ)肝病背景或存在多種肝損傷病因的患者，應(yīng)用具有潛在肝毒性的藥物時(shí)應(yīng)注意更密切的監(jiān)測(cè)。診斷DILI時(shí)應(yīng)十分慎重，需排除原有肝病的發(fā)作和加重，仔細(xì)甄別肝損傷的最可能原因，以便正確治療。（1B）

九、DILI的治療

DILI的基本治療原則是［120］：（1）及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；（2）應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；（3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?；?）ALF/SALF等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。

目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對(duì)DILI有更好的療效，因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。在抗結(jié)核治療等DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高的治療中，目前也無確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生［121］，但應(yīng)在用藥期間，特別是用藥的前3個(gè)月加強(qiáng)生化檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損并給予合理的治療。

（一）停藥

及時(shí)停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑DILI診斷后立即停藥，約95％患者可自行改善甚至痊愈；少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進(jìn)展為ALF/SALF。有報(bào)道，肝細(xì)胞損傷型恢復(fù)時(shí)間約（3.3±3.1）周，膽汁淤積型約（6.6±4.2）周［］。

由于機(jī)體對(duì)藥物肝毒性的適應(yīng)性在人群中比較普遍，ALT和AST的暫時(shí)性波動(dòng)很常見，真正進(jìn)展為嚴(yán)重DILI和ALF的情況相對(duì)少見，所以多數(shù)情況下血清ALT或AST升高≥3 ULN而無癥狀者并非立即停藥的指征；但出現(xiàn)TBil和/或INR升高等肝臟明顯受損的情況時(shí)，若繼續(xù)用藥則有誘發(fā)ALF/SALF的危險(xiǎn)。

美國FDA于2013年制定了藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)DILI的停藥原則［122，123］。出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物：（1）血清ALT或AST＞8 ULN；（2）ALT或AST＞5 ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5％）。上述原則適用對(duì)象為藥物臨床試驗(yàn)受試者，且有待前瞻性系統(tǒng)評(píng)估，因此在臨床實(shí)踐中僅供參考。

對(duì)固有型DILI，在原發(fā)疾病必須治療而無其他替代治療手段時(shí)可酌情減少劑量。

（二）藥物治療

重型患者可選用 N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多種自由基［124-127］，臨床越早應(yīng)用效果越好。成人一般用法：50～150 mg/（kg·d），總療程不低于3 d。治療過程中應(yīng)嚴(yán)格控制給藥速度，以防不良反應(yīng)。NAC是2004年被美國FDA批準(zhǔn)用來治療APAP引起的固有型DILI的唯一解毒藥物。美國ALF研究小組8年24個(gè)中心173例非APAP所致ALF患者的前瞻性對(duì)照研究顯示，NAC可提高早期無肝移植患者的生存率［128-131］。2011年美國肝病學(xué)會(huì)（AASLD）ALF指南推薦NAC用于藥物及毒蕈引起的ALF的治療［132］。2014年ACG 的IDILI臨床診治指南推薦應(yīng)用NAC治療早期ALF患者［3］。因在兒童非APAP引起的ALF隨機(jī)對(duì)照治療研究中結(jié)果不一致，故不建議NAC用于兒童非APAP所致藥物性ALF的治療，尤其是0～2歲的患兒［3］。

糖皮質(zhì)激素對(duì)DILI的療效尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應(yīng)充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)。

由于在注冊(cè)的隨機(jī)對(duì)照研究中可較好地降低DILI患者的ALT水平，我國CFDA最近批準(zhǔn)增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應(yīng)證，可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI［133］。

有經(jīng)驗(yàn)表明，輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇［134，135］和甘草酸制劑［136，137］；炎癥較輕者可試用水飛薊素［138］。膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）［139，140］。有報(bào)道腺苷蛋氨酸（SAMe）［141-143］治療膽汁淤積型DILI有效。上述藥物的確切療效有待嚴(yán)格的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。

對(duì)SOS/VOD早期應(yīng)用低分子肝素等抗凝治療有一定效果［86］。妊娠期DILI的治療，除了停用肝損傷藥物外，還應(yīng)關(guān)注妊娠結(jié)局的改善，注意預(yù)防早產(chǎn)，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)以把握終止妊娠時(shí)機(jī)。

（三）肝移植

對(duì)出現(xiàn)肝性腦病和嚴(yán)重凝血功能障礙的ALF/SALF，以及失代償性肝硬化，可考慮肝移植［128］。

推薦意見：

6.DILI的首要治療措施是及時(shí)停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，對(duì)固有型DILI可停藥或減少劑量。（1A）

7.為避免貿(mào)然停藥可能導(dǎo)致原發(fā)疾病加重的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA藥物臨床試驗(yàn)中的停藥標(biāo)準(zhǔn)可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：（1）血清ALT或AST＞8 ULN；（2）ALT或AST＞5 ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5％）。（1B）

8.對(duì)成人藥物性ALF和SALF早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按50～150 mg/（kg·d）給藥，療程至少3 d。（1A）

對(duì)于兒童藥物性ALF/SALF，暫不推薦應(yīng)用NAC。（2B）

9.糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于DILI的治療應(yīng)十分謹(jǐn)慎，需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，充分權(quán)衡治療獲益和可能的風(fēng)險(xiǎn)。宜用于治療免疫機(jī)制介導(dǎo)的DILI。伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（ALDILI）多對(duì)糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答良好，且在停用糖皮質(zhì)激素后不易復(fù)發(fā)。（1B）

10.異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI。（1A）

11.輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復(fù)方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。（2B）

不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用，也不推薦預(yù)防性用藥來減少DILI的發(fā)生。（2B）

12.對(duì)藥物性ALF/SALF和失代償性肝硬化等重癥患者，可考慮肝移植治療。（1B）

十、DILI的預(yù)后

急性DILI患者大多預(yù)后良好。慢性DILI的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個(gè)月～3年恢復(fù)［78］；少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。韓國一項(xiàng)回顧性研究提示［144］，213例DILI患者其30 d短期預(yù)后不良的比例高達(dá)13.1％，終末期肝病模型評(píng)分（MELD）和血紅蛋白水平是患者短期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，而入院時(shí)肝損傷的臨床類型（肝細(xì)胞損傷型、混合型或膽汁淤積型）與30 d短期預(yù)后的關(guān)系不大。

藥物性ALF/SALF病死率高。美國DILIN多中心、前瞻性、大型隊(duì)列研究初步結(jié)果顯示［79］，660例藥物相關(guān)性肝損傷成年患者，發(fā)病6個(gè)月內(nèi)有30例患者接受了肝移植，32例患者死亡，死亡病例中約53％與嚴(yán)重肝損傷直接相關(guān)。美國ALF研究小組收集的133例藥物性ALF患者中，3周內(nèi)未行肝移植者生存率僅為23％，接受肝移植者生存率為42％［128］。

Hy's法則對(duì)判斷DILI預(yù)后有重要參考價(jià)值。其核心內(nèi)容是［3］：若一種藥物在臨床Ⅲ期試驗(yàn)中有患者出現(xiàn)血清ALT或AST＞3 ULN和TBil＞2 ULN的肝細(xì)胞性黃疸，則約10％可發(fā)展為ALF。在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)1例Hy's法則案例是令人擔(dān)心的，如出現(xiàn)2例就強(qiáng)烈提示該藥在擴(kuò)大人群的應(yīng)用中可能引起嚴(yán)重的DILI問題［145］。地來洛爾臨床試驗(yàn)中，1000個(gè)受試者中出現(xiàn)了2例符合Hy's法則的案例，因此未獲美國FDA批準(zhǔn)；后該藥在葡萄牙上市，發(fā)現(xiàn)存在致命性肝損傷。他索沙坦臨床試驗(yàn)中，因出現(xiàn)1例Hy's案例而被要求上市前提供更多安全性數(shù)據(jù)，最終被放棄。新近歐美一項(xiàng)多中心、大樣本研究顯示［84］，R或NR＞5對(duì)預(yù)測(cè)DILI的臨床分型和重型DILI均有較大幫助。

推薦意見：

13.Hy's法則對(duì)判斷DILI預(yù)后有重要參考價(jià)值。若在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)符合Hy's法則的案例，應(yīng)高度重視相關(guān)藥物的肝毒性問題。（1B）

十一、DILI的預(yù)防、管理與展望

（一）預(yù)防和管理

我國人口眾多，臨床不規(guī)范用藥較為普遍，醫(yī)護(hù)人員和公眾對(duì)DILI的認(rèn)知和警惕性相當(dāng)欠缺。另一方面，人群中普遍存在TCM-NM-HP-DS無害及自然植物無毒的觀念。因此，DILI防治形勢(shì)較為嚴(yán)峻，需要采用系統(tǒng)方法減少整體風(fēng)險(xiǎn)和增加獲益。目前已有多種方法用于DILI的風(fēng)險(xiǎn)管理，主要包括：

（1）對(duì)藥物肝毒性在說明書中給予黑框警示、警告和預(yù)防措施。

（2）上市后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，在監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)過程中充分引入藥物警戒理念［146］。我國現(xiàn)已建成擁有34個(gè)省級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心、20萬基層用戶和超過660萬份個(gè)案報(bào)告的國家ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，ADR個(gè)案報(bào)告可通過基層單位自發(fā)上報(bào)，為其及時(shí)發(fā)現(xiàn)和快速應(yīng)對(duì)提供了良好的技術(shù)和制度保障［147］。

（3）遵循臨床指南合理用藥［148-150］?？刂扑幬锾幏搅?，避免濫用藥物。

（4）用藥期間定期進(jìn)行肝臟生化學(xué)檢測(cè)。

（5）加強(qiáng)用藥知情同意管理，促使患者對(duì)DILI保持警覺。

（6）加強(qiáng)安全用藥的公眾健康教育，特別是要消除TCMNM-HP-DS無肝毒性的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)。

如能開發(fā)出可靠的預(yù)測(cè)DILI的易感和損傷加重的新生物標(biāo)志物并經(jīng)驗(yàn)證和轉(zhuǎn)化應(yīng)用，將會(huì)對(duì)DILI的風(fēng)險(xiǎn)管理有很大幫助。

（二）展望

Liver Tox和HepaTox等網(wǎng)絡(luò)互動(dòng)平臺(tái)的建立和應(yīng)用是近年來DILI研究領(lǐng)域的重大進(jìn)展之一［7，8］。其提供的藥物肝毒性信息、專業(yè)術(shù)語、診斷量表、最新資訊以及病例報(bào)告-管理-隨訪互動(dòng)系統(tǒng)等，不僅大大方便了醫(yī)護(hù)人員和公眾及時(shí)了解關(guān)于DILI的科學(xué)知識(shí)，充分警覺和規(guī)避DILI風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也將對(duì)未來DILI的臨床和基礎(chǔ)研究產(chǎn)生重大影響和推動(dòng)，重點(diǎn)包括：

（1）DILI大數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建、完善和合理應(yīng)用。建立高靈敏的預(yù)測(cè)預(yù)警系統(tǒng)。

（2）開展更多術(shù)語定義明確、診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、設(shè)計(jì)規(guī)范、具有良好可比性的大規(guī)模、多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照和合理干預(yù)的臨床研究，推進(jìn)對(duì)DILI病因、自然史、臨床表型、治療及預(yù)后的深入理解。

（3）應(yīng)用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)等“組學(xué)（-omics）”技術(shù)評(píng)估DILI發(fā)病前后及個(gè)體之間相關(guān)遺傳學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)及生物化學(xué)事件的變化，對(duì)海量信息進(jìn)行科學(xué)的統(tǒng)計(jì)處理，探討DILI信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及調(diào)控模式的特異性上游事件和非特異性下游事件的發(fā)生條件及其內(nèi)在關(guān)聯(lián)，推動(dòng)對(duì)DILI發(fā)病機(jī)制的深入研究，并從中篩選具有良好敏感性和特異性的“DILI易感性BM”和“DILI特異性BM”，以便早期識(shí)別對(duì)特定藥物的潛在易感者、適應(yīng)者和耐受者，提高對(duì)DILI進(jìn)行預(yù)測(cè)、預(yù)警、預(yù)防和診斷、評(píng)估及預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性。

（4）不同病因所致肝損傷的共性和個(gè)性問題。

（5）基于新的診斷標(biāo)志物研發(fā)新的DILI診斷量表或評(píng)估系統(tǒng)，突破目前方法的局限性。

（6）研發(fā)更適合中國人群的DILI生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化發(fā)生DILI后的停藥標(biāo)準(zhǔn)。

（7）研發(fā)更為有效的DILI治療藥物和治療模式。

推薦意見：

14.據(jù)DILI風(fēng)險(xiǎn)管理的不同目標(biāo)，采取不同的策略和方法，包括識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者、停藥、減少劑量、監(jiān)測(cè)基線和后續(xù)肝臟生化指標(biāo)的改變，以及權(quán)衡整體獲益和風(fēng)險(xiǎn)。（1B）

15.臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格按照病情需要和藥品說明書處方用藥，充分注意藥物配伍原則和配伍禁忌。加強(qiáng)針對(duì)公眾的健康教育和風(fēng)險(xiǎn)管理，警惕TCM-NM-HP-DS的潛在不良反應(yīng)，促使改變其安全無毒的錯(cuò)誤觀念，警惕民間偏方、驗(yàn)方及有毒植物等的肝毒性。（1B）

16.HepaTox網(wǎng)站和Liver Tox網(wǎng)站等網(wǎng)絡(luò)互動(dòng)平臺(tái)的建立、發(fā)展、完善和應(yīng)用有助于醫(yī)藥專業(yè)人員和公眾對(duì)DILI的認(rèn)知，在臨床實(shí)踐和科研中可充分加以運(yùn)用。（1B）

（本指南受國家“十二五”重大專項(xiàng)課題支持，課題編號(hào)：2012ZX09303-001）

1Bj?rnsson ES，Bergmann OM，Bj?rnsson HK，et al.Incidence，presentation，and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of Iceland.Gastroenterology，2013，144：1419-1425.

2Fontana RJ，Watkins PB，Bonkovsky HL，et al.Drug-Induced Liver Injury Network（DILIN）prospective study：rationale，design and conduct.Drug Saf，2009，32：55-68.

3Chalasani NP，Hayashi PH，Bonkovsky HL，et al.ACG Clinical Guideline：the diagnosis and management of idiosyncratic druginduced liver injury.Am J Gastroenterol，2014，109：950-966.

4Devarbhavi H.An update on drug-induced liver injury.J Clin Exp Hepatol，2012，2：247-259.

5Miguel A，Azevedo LF，Araújo M，et al.Frequency of adverse drug reactions in hospitalized patients：a systematic review and meta-analysis.Pharmacoepidemiol Drug Saf，2012，21：1139-1154.

6Li L，Jiang W，Wang JY.Clinical analysis of 275 cases of acute drug-induced liver disease.Front Med China，2007，1：58-61.

7Hoofnagle JH，Serrano J，Knoben JE，et al.Liver Tox：a website on drug-induced liver injury.Hepatology，2013，57：873-874.

8茅益民.HepaTox：促進(jìn)中國藥物性肝損傷臨床和轉(zhuǎn)化研究的專業(yè)網(wǎng)絡(luò)平臺(tái).肝臟，2014，19：575-576.

9Larrey D.Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver.Semin Liver Dis，2002，22：145-155.

10Bjornsson ES.Epidemiology and risk factors for idiosyncratic drug-induced liver injury.Semin Liver Dis，2014，34：115-122.

11賴榮陶，王暉，桂紅蓮，等.138例藥物性肝損傷患者的臨床特征及肝臟組織學(xué)改變.中華肝臟病雜志，2012，20：185-189.

12郝坤艷，于樂成，何長(zhǎng)倫，等.基于Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估量表的藥物性肝損傷140例診治分析.中華肝臟病雜志，2014，22：82-85.

13Russo MW，Galanko JA，Shrestha R，et al.Liver transplantation for acute liver failure from drug induced liver injury in the United States.Liver Transpl，2004，10：1018-1023.

14Bjornsson E，Jerlstad P，Bergqvist A，et al.Fulminant druginduced hepatic failure leading to death or liver transplantation in Sweden.Scand J Gastroenterol，2005，40：1095-1101.

15Hou FQ，Zeng Z，Wang GQ.Hospital admissions for druginduced liver injury：clinical features，therapy，and outcomes.Cell Biochem Biophys，2012，64：77-83.

16Stine JG，Lewis JH.Drug-induced liver injury：a summary of recent advances.Expert Opin Drug Metab Toxicol，2011，7：875-890.

17Hoofnagle JH，Navarro VJ.Drug-induced liver injury：Icelandic lessons.Gastroenterology，2013，144：1335-1336.

18Lucena MI，Andrade RJ，Kaplowitz N，et al.Phenotypic characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury：The influence of age and sex.Hepatology，2009，49：2001-2009.

19Elinav E，Pinsker G，Safadi R，et al.Association between consumption of Herbalife nutritional supplements and acute hepatotoxicity.J Hepatol，2007，47：514-520.

20Azizi F，Amouzegar A.Management of hyperthyroidism during pregnancy and lactation.Eur J Endocrinol，2011，164：871-876.

21Martinez MA，Vuppalanchi R，F(xiàn)ontana RJ，et al.Clinical and histologic features of azithromycin-induced liver injury.Clin Gastroenterol Hepatol，2015，13：369-376.

22Saadi T，Waterman M，Yassin H，et al.Metformin-induced mixed hepatocellular and cholestatic hepatic injury：case report and literature review.Int J Gen Med，2013，6：703-706.

23Soriano V，Puoti M，Garcia-Gasco P，et al.Antiretroviral drugs and liver injury.AIDS，2008，22：1-13.

24Andrade RJ，Lucena MI，Kaplowitz N，et al.Outcome of acute idiosyncratic drug-induced liver injury：Long-term follow-up in a hepatotoxicity registry.Hepatology，2006，44：1581-1588.

25Pais R，Rusu E，Ratziu V.The impact of obesity and metabolic syndrome on chronic hepatitis B and drug-induced liver disease.Clin Liver Dis，2014，18：165-178.

26Sharma SK1，Balamurugan A，Saha PK，et al.Evaluation of clinical and immunogenetic risk factors for the development ofhepatotoxicity during antituberculosis treatment.Am J Respir Crit Care Med，2002，166：916-919.

27Pukenyte E1，Lescure FX，Rey D，et al.Incidence of and risk factors for severe liver toxicity in HIV-infected patients on antituberculosis treatment.Int J Tuberc Lung Dis，2007，11：78-84.

28Mitchell JR，Long MW，Thorgeirsson UP，et al.Acetylation rates and monthly liverfunction tests during one year of isoniazid preventive therapy.Chest，1975，68：181-190.

29Shayiq RM，Roberts DW，Rothstein K，et al.Repeat exposure to incremental doses of acetaminophen provides protection against acetaminophen-induced lethality in mice：an explanation for high acetaminophen dosage in humans without hepatic injury.Hepatology，1999，29：451-63.

30Watkins PB，Zimmerman HJ，Knapp MJ，et al.Hepatotoxic effects of tacrine administration in patients with Alzheimer＇s disease.JAMA，1994，271：992-998.

31Zamor PJ，Russo MW.Liver function tests and statins.Curr Opin Cardiol，2011，26：338-341.

32Padda MS，Sanchez M，Akhtar AJ，Boyer JL.Drug-induced cholestasis.Hepatology，2011，53：1377-1387.

33Khandelwal N，James LP，Sanders C，et al.Unrecognized acetaminophen toxicity as a cause of indeterminate acute liver failure.Hepatology，2011，53：567-576.

34Guengerich FP.Cytochrome P450 activation of toxins and hepatotoxicity //Kaplowitz N，De Leve LD.Drug induced liver disease，3rd ed.Elsevier，2013：15-33.

35Daly AK，Day CP.Genetic association studies in drug-induced liver injury.Drug Metab Rev，2012，44：116-126.

36Russmann S，Jetter A，Kullak-Ublick GA.Pharmacogenetics of drug-induced liver injury.Hepatology，2010，52：748-761.

37Wei CY，Lee MTM，Chen YT.Pharmacogenomics of adverse drug reactions：implementing personalized medicine.Hum Mol Genet，2012，21：R58-65.

38Alfirevic A，Gonzalez-Galarza F，Bell C，et al.In silico analysis of HLA associations with drug-induced liver injury use of a HLA-genotyped DNA archive from healthy volunteers.Genome Med，2012，4：51.

39KindmarkA，Jawaid A，Harbron CG，et al.Genome-wide pharmacogenetic investigation of a hepatic adverse event without clinical signs of immunopathology suggests an underlying immune pathogenesis.Pharmacogenomics J，2008，8：186-195.

40Singer JB，Lewitzky S，Leroy E，et al.A genome-wide study identifies HLA alleles associated with lumiracoxib-related liver injury.Nature，2010，42：711-714.

41Pessayre D，F(xiàn)romenty B，Berson A，et al.Central role of mitochondria in drug-induced liver injury.Drug Metab Rev，2012，44：34-87.

42Goncalves RL，Rothschild DE，Quinlan CL，et al.Sources of superoxide/H2O2during mitochondrial proline oxidation.Redox Biol，2014，2：901-909.

43范建高，曾民德，李繼強(qiáng)，等.肝內(nèi)脂肪和脂質(zhì)過氧化與肝纖維化關(guān)系的實(shí)驗(yàn)研究.中華內(nèi)科雜志，1997，36：808-811.

44Finkel T.Signal transduction by reactive oxygen species.J Cell Biol，2011，194：7-15.

45Choumar A，Tarhuni A，Lette ron P，et al.Lipopolysaccharideinduced mitochondrial DNA depletion.Antioxid Redox Signal，2011，15：2837-2854.

46Kim JS，He L，Qian T，et al.Role of the mitochondrial permeability transition inApoptoticAnd necrotic deathAfter ischemia/reperfusion injury to hepatocytes.Curr Mol Med，2003，3：527-535.

47Nakagawa H，Maeda S，Hikiba Y，et al.Deletion of apoptosis signal-regulating kinase 1 attenuates acetaminophen-induced liver injury by inhibiting c-Jun N-terminal kinase activation.Gastroenterology，2008，135：1311-1321.

48Jaeschke H，McGill MR，Williams CD，et al.Current issues with acetaminophen hepatotoxicity—a clinically relevant model to test the efficacy of natural products.Life Sci，2011，88：737-745.

49Martin-Murphy BV，Holt MP，Ju C.The role of damage associated molecular pattern molecules in acetaminophen induced liver injury in mice.Toxicol Lett，2010，192：387-394.

50Janssens S，Pulendran B，Lambrecht BN.Emerging functions of the unfolded protein response in immunity.Nat Immunol，2014，15：910-919.

51Dara L，Ji C，Kaplowitz N.The contribution of endoplasmic reticulum stress to liver diseases.Hepatology，2011，55：1752-1763.

52Fredriksson L，Wink S，Herpers B，et al.Drug-induced endoplasmic reticulum and oxidative stress responses independently sensitize toward TNFα-mediated hepatotoxicity.Toxicol Sci，2014，140：144-159.

53Lai R，Xiang X，Mo R，et al.Protective effect of Th22 cells and intrahepatic IL-22 in drug induced hepatocellular injury.J Hepatol，2015，63：148-155.

54Masson MJ，Collins LA，Pohl LR.The role of cytokines in the mechanism of adverse drug reactions.Handb Exp Pharmacol，2010：195-231.

55Uetrecht J.Immunoallergic drug-induced liver injury in humans.Semin Liver Dis，2009，29：383-392.

56Vandenabeele P，Galluzzi L，Vanden Berghe T，et al.Molecular mechanisms of necroptosis：an ordered cellular explosion.Nat Rev Mol Cell Biol，2010，11：700-714.

57Ke PY1，Chen SS.Hepatitis C virus and cellular stress response：implications to molecular pathogenesis of liver diseases.Viruses，2012，4：2251-2290.

58Henkel A，Green RM.The unfolded protein response in fatty liver disease.Semin Liver Dis，2013，33：321-329.

59Fontana RJ.Pathogenesis of idiosyncratic drug-induced liver injury and clinical perspectives.Gastroenterology，2014，146：914-928.

60Hussaini SH，F(xiàn)arrington EA.Idiosyncratic drug-induced liver injury：an update on the 2007 overview.Expert Opin Drug Saf，2014，13：67-81.

61Ju C，Reilly T.Role of immune reactions in drug-induced liverinjury（DILI）.Drug Metab Rev，2012，44：107-115.

62Czaja AJ.Drug-induced autoimmune-like hepatitis.Dig Dis Sci，2011，56：958-976.

63Chalasani N，Bjrnsson E.Risk factors for idiosyncratic druginduced liver injury.Gastroenterology，2010，138：2246-2259.

64Eisenberg-Lerner A，Kimchi A.PKD is a kinase of Vsp34 that mediates ROS-induced autophagy downstream of DAPk.Cell Death Differ，2012，19：788-797.

65Ding WX，Manley S，Ni HM.The emerging role of autophagy in alcoholic liver disease.Exp Biol Med，2011，236：546-556.

66Roth RA，Ganey PE.Role of inflammation in drug-induced liver injury//Kaplowitz N，Deleve LD.Drug-induced liver disease.3rd ed.San Diego：Academic Press，2013：157-173.

67Wu MH，Zang P，Huang X.Toll-like receptors in innate immunity and infectious diseases.Front Med in China，2010，4：385-93.

68Hansen JD，Vojtech LN，Laing KJ.Sensing disease and danger：a survey of vertebrate PRRs and their origins.Dev Comp Immunol，2011，35：886-97.

69Kaplowitz N.Idiosyncratic drug hepatotoxicity.Nat Rev Drug Discov，2005，4：489-499.

70Mehendale HM.Tissue repair：an important determinant of final outcome of toxicant-induced injury.Toxicol Pathol，2005，33：41-51.

71Kleiner DE.Histopathological evaluation of drug-inducend liver disease//Kaplowttz N，De Leve LD.Drug-induced liver disease.3rd ed.San Diego Academic Press，2013：241-261.

72Goodman ZD.Drug hepatotosicity.Clin Liver Dis，2002，6：381-397.

73Ramachandran R，Kakar S.Histological patterns in drug-induced liver disease.J Clin Pathol，2009，62：481-492.

74Kleiner DE.The pathology of drug-induced liver injury.Semin Liver Dis，2009，29：364-372.

75Labbe G，Pessayre D，F(xiàn)romenty B.Drug-induced liver injury through mitochondrial dysfunction：mechanisms and detection during preclinical safety studies.Fundam Clin Pharmacol，2008，22：335-353.

76Tang W.Drug metabolite profiling and elucidation of druginduced hepatotoxicity.Expert Opin Drug Metab Toxicol，2007，3：407-420.

77Hayashi PH，F(xiàn)ontana RJ.Clinical features，diagnosis，and natural history of drug-induced liver injury.Semin Liver Dis，2014，34：134-144.

78Andrade RJ，Lucena MI，F(xiàn)ernandez MC，et al.Drug-induced liver injury：an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period.Gastroenterology，2005，129：512-521.

79Fontana RJ，Seeff LB，Andrade RJ，et al.Standardization of nomenclature and causalityassessment in drug-induced liver injury：summary of a clinical research workshop.Hepatology，2010，52：730-742.

80Fontana RJ，Hayashi PH，Gu J，et al.Idiosyncratic drug-induced liver injury is associated with substantial morbidity and mortality within 6 months from onset.Gastroenterology，2014，147：96-108.

81Chalasani N，F(xiàn)ontana RJ，Bonkovsky HL，et al.Causes，clinical features，and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States.Gastroenterology，2008，135：1924-1934.

82Borraz Y，F(xiàn)ernandez MC，Garcia-Muhoz B，et al.Would it be desirable to modify the cut-off point for definition of chronicity in drug-induced liver injury（DILI）61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases：2010，A270.

83Robles-Diaz M，Lucena MI，Kaplowitz N，et al；Spanish DILI Registry，SLatin DILI Network；Safer and Faster Evidence-based Translation Consortium.Use of Hy＇s law and a new composite algorithm to predict acute liver failure in patients with druginduced liver injury.Gastroenterology，2014，147：109-118.

84Leise MD，Poterucha JJ，Talwalkar JA.Drug-induced liver injury.Mayo Clin Proc，2014，89：95-106.

85Gao H，Li N，Wang JY，et al.Definitive diagnosis of hepatic sinusoidal obstruction syndrome induced by pyrrolizidine alkaloids.J Dig Dis，2012，13：33-39.

86Fan CQ，Crawford JM.Sinusoidal obstruction syndrome（hepatic veno-occlusive disease）.J Clin Exp Hepatol，2014，4：332-346.

87Kootte AM，Siegel AM，Koorenhof M.Generalised peliosis hepatis mimicking metastases after long-term use of oral contraceptives.Neth J Med，2015，73：41-43.

88Yu CY，Chang LC，Chen LW，et al.Peliosis hepatis complicated by portal hypertension following renal transplantation.World J Gastroenterol，2014，20：2420-2425.

89Green RM，F(xiàn)lamm S.AGA technical review on the evaluation of liver chemistry tests.Gastroenterology，2002，123：1367-1384.

90Watkins PB，Desai M，Berkowitz SD，et al.Evaluation of druginduced serious hepatotoxicity（eDISH）：application of this data organization approach to phase III clinical trials of rivaroxaban after total hip or knee replacement surgery.Drug Saf，2011，34：243-252.

91Eguchi A，Wree A，F(xiàn)eldstein AE.Biomarkers of liver cell death.J Hepatol，2014，60：1063-1074.

92Watkins PB，Seligman PJ，Pears JS，et al.Using controlled clinical trials to learn more about acute drug-induced liver injury.Hepatology，2008，48：1680-1689.

93Fannin RD，Russo M，O＇Connell TM，et al.Acetaminophen dosing of humans results in blood transcriptome and metabolome changes consistent with impaired oxidative phosphorylation.Hepatology，2010，51：227-236.

94Su YW，Chen X，Jiang ZZ，et al.A panel of serum microRNAs as specific biomarkers for diagnosis of compound-and herbinduced liver injury in rats.PLoS One，2012，7：e37395.

95Bala S，Petrasek J，Mundkur S，et al.Circulating microRNAs in exosomes indicate hepatocyte injuryAnd inflammation inalcoholic，drug-induced，and inflammatory liver diseases.Hepatology，2012，56：1946-1957.

96Antoine DJ，Dear JW，Lewis PS，et al.Mechanistic biomarkers provide early and sensitive detection of acetaminophen-induced acute liver injury at first presentation to hospital.Hepatology，2013，58：777-787.

97Watkins PB.Biomarkers for drug-induced liver injury//Kaplowitz N，Deleve LD.Drug-induced liver disease.3rd ed.San Diego：Academic Press，2013：275-286.

98Kenna JG.Current concepts in drug-induced bile salt export pump （BSEP）interference.Curr Protoc Toxicol，2014，61：23.7.1-23.7.15.

99Lin G，Wang JY，Li N，et al.Hepatic sinusoidal obstruction syndrome associated with consumption of Gynura segetum.J Hepatol，2011，54：666-673.

100Stephens C，Andrade RJ，Lucena MI.Mechanisms of drug-induced liver injury.Curr Opin Allergy Clin Immunol，2014，4：286-292.

101Vuppalanchi R，iangpunsakul S，Chalsani N.Etiology of newonset jaundice：how often is it caused by idiosyncratic druginduced liver injury in the United States.Am J Gastroenterol，2007，102：558-562.

102Loras C，Gisber JP，Minguez M，et al.Liver dysfunction related to hepatitis B and C in patients with inflammatory bowel disease treated with immunosuppressive therapy.Gut，2010，59：1340-1346.

103Makar GA，Weiner MG，Kimmel SE，et al.Incidence and prevalence of abnormal liver associated enzymes in patients with atrial fibrillation in a routine clinical care population.Pharmacoepidemiol Drug Saf，2008，17：43-51.

104Aithal GP，Watkins PB，Andrade RJ.Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury.Clin Pharmacol Ther，2011，89：806-815.

105Danan G，Benichou C.Causality assessment of adverse reactions to drugs I.A novel method based onThe conclusions of international consensus meetings：application to drug induced liver injuries.J Clin Epidemiol，1993，46：1323-1330.

106Maria VAJ，Victorino RMM.Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis.Hepatology，1997，26：664-669.

107Hayashi PH.Causality assessment in drug-induced liver injury.Semin Liver Dis，2009，29：348-56.

108http://www.livertox.nih.gov/rucam.html.

109Lucena MI，Camargo R，Andrade RJ，et al.Comparison of two clinical scales for causality assessment in hepatotoxicity.Hepatology，2001，33：123-130.

110García-Cortés M，Lucena MI，Pachkoria K，et al.Evaluation of naranjo adverse drug reactions probability scale in causality assessment of drug-induced liver injury.Aliment Pharmacol Ther，2008，27：780-789.

111滝川一，恩地森一，高森賴雪.DDW-J2004ヮ—クショップ藥物性肝障害診斷基準(zhǔn)の提案.肝臟，2005，46：85-90.

112中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組.急性藥物性肝損傷診治建議（草案）.中華消化雜志，2007，27：765-767.

113Rockey DC，Seeff LB，Rochon J，et al.Causality assessment in drug-induced liver injury using a structured expert opinion process：comparison to the Roussel-Uclaf causality assessment method.Hepatology，2010，51：2117-2126.

114http://www.livertox.nih.gov/Severity.html

115中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組.肝衰竭診治指南（2012年版）.中華肝臟病雜志，2013，21：178-179.

116Palmore TN，Shah NL，Loomba R，et al.Reactivation of hepatitis B with reappearance of hepatitis B surface antigen after chemotherapy and immunosuppression. Clin Gastroenterol Hepatol，2009，7：1130-1137.

117Suzuki A，Brunt EM，Kleiner DE，et al.The use of liver biopsy evaluation in discrimination of idiopathic autoimmune hepatitis versus drug-induced liver injury.Hepatology，2011，54：931-939.

118Miao Q，Bian Z，Tang R，et al.Emperipolesis mediated by CD8 T cells is a characteristic histopathologic feature of autoimmune hepatitis.Clin Rev Allergy Immunol，2015，48：226-235.

119Bjornsson E，Talwalkar J，Treeprasertsuk S，et al.Drug-induced autoimmune hepatitis：clinical characteristicsand prognosis.Hepatology，2010，51：2040-2048.

120Navarro VJ，Senior JR.Drug-related hepatotoxicity.N Engl J Med，2006，354：731-739.

121Wu S，Xia Y，Lv X，et al.Preventive use of hepatoprotectors yields limited efficacy on the liver toxicity of anti-tuberculosis agents in a largecohort of Chinese patients.J Gastroenterol Hepatol，2015，30：540-545.

122Ford R，Schwartz L，Dancey J，et al；US Food and Drug Administration；Center for Drug Evaluation and research （CDER），Center for Biologics Evaluation and Research（CBER）.Guidance for Industry：Drug-Induced Liver Injury—Premarketing Clinical Evaluation.Eur J Cancer，2009，45：268-274.

123茅益民，劉曉琳，陳成偉.2013年美國FDA藥物性肝損傷指南介紹.肝臟，2013，18：325-330.

124Heard KJ.Acetylcysteine for acetaminophen poisoning.N Engl J Med，2008，359：285-292.

125Masubuchi Y，Nakayama J，Sadakata Y.Protective effects of exogenous glutathione and related thiol compounds against druginduced liver injury.Biol Pharm Bull，2011，34：366-370.

126Berk MI，Malhi GS，Gray LJ，et al.The promise of N-acetylcysteine in neuropsychiatry.Trends Pharmacol Sci，2013，34：167-177.

127Zwingmann C，Bilodeau M.Metabolic insights into the hepatoprotective role of N-acetylcysteine in mouse liver.Hepatology，2006，43：454-463.

128Reuben A，Koch DG，Lee WM.Drug-induced acute liver failure：results of a U.S.multicenter，prospective study.Hepatology，2010，52：2065-2076.

129Lee WM，Hynan LS，Rossaro L，et al.Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure.Gastroenterology，2009，137：856-864.

130Bateman DN，Dear JW，Thanacoody HK，et al.Reduction of adverse effects from intravenous acetylcysteine treatment for paracetamol poisoning：a randomised controlled trial.Lancet，2014，383：697-704.

131Singh S，Hynan LS，Lee WM；Acute Liver Failure Study Group.Improvements in hepatic serological biomarkers are associated with clinical benefit of intravenous N-acetylcysteine in early stage non-acetaminophen acute liver failure.Dig Dis Sci，2013，58：1397-1402.

132Lee WM，Stravitz RT，Larson AM.Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Position Paper on acute liver failure 2011.Hepatology，2012，55：965-967.

133茅益民，曾民德，陳勇，等.異甘草酸鎂治療ALT升高的慢性肝病的多中心、隨機(jī)、雙盲、多劑量、陽性藥物平行對(duì)照研究.中華肝臟病雜志，2009，17：847-851.

134Li X，Zhou J，Chen S，et al.Role of bicyclol in preventing chemotherapeutic agent-induced liver injury in patients over 60 years of age with cancer.J Int Med Res，2014，42：906-914.

135Chu NH，Li L，Zhang X，et al.Role of bicyclol in preventing drug-induced liver injury in tuberculosis patients with liver disease.Int J Tuberc Lung Dis，2015，19：475-480.

136張瓊?cè)A，施光峰，李謙.甘草酸二胺腸溶膠囊治療慢性肝炎2396 例.中華傳染病雜志，2007，25：175-176.

137日本厚生勞動(dòng)省.重癥副作用臨床指導(dǎo)手冊(cè)——藥物性肝損害.2008.

138Abenavoli L，Capasso R，Milic N，et al.Milk thistle in liver diseases：past，present，future.Phytother Res，2010，24：1423-1432.

139Nathwani RA，Kaplowitz N.Drug hepatotoxicity.Clin Liver Dis，2006，10：207-217.

140倪鎏達(dá)，謝青，李捍衛(wèi)，等.熊去氧膽酸治療藥物性肝損傷開放對(duì)照臨床試驗(yàn).肝臟，2009，14：278-280.

141趙攀，段光鋒，杜麗，等.徐腺苷蛋氨酸治療藥物性肝損傷效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià).胃腸病學(xué)和肝臟病學(xué)雜志，2011，20：341-344.

142Mato JM，Lu SC.Role of S-adenosyl-L-methionine in liver health and injury.Hepatology，2007，45：1306-1312.

143Vincenzi B，Santini D，F(xiàn)rezza AM，et al.The role of S-adenosyl methionine in preventing FOLFOX-induced liver toxicity：a retrospective analysis in patients affected by resected colorectal cancer treated with adjuvant FOLFOX regimen.Expert Opin Drug Saf，2011，10：345-349.

144Jeong R，Lee YS，Sohn C，et al.Model for end-stage liver disease score as a predictor of short-term outcome in patients with drug-induced liver injury.Scand J Gastroenterol，2015，50：439-446.

145于樂成，陳成偉.ACG特異質(zhì)性藥物性肝損傷臨床診治指南解讀.肝臟，2014，19：570-574.

146張力，楊曉暉.在中藥安全性監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)過程中充分引入藥物警戒理念.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，29：863-866.

147Zhang L，Wong LY，He Y，et al.Pharmacovigilance in China：current situation，successes and challenges.Drug Saf，2014，37：765-770.

148Graham DJ，Mosholder AD，Gelperin K，et al.Pharmacoepidemiology and risk management//Strom BL.Pharmacoepidemiology.4th ed.West Sussex，England：John Wiley ＆ Sons，Ltd.，2005：51530.

149Watkins PB，Bloom J，Hunt C.Biomarkers of acute idiosyncratichepatocellular injury in clinical trials//Olson S，Robinson S，Giffin R.Institute of Medicine.Accelerating the development of biomarkers for drug safety：workshop summary.Washington，DC：National Academies Press，2009：4257.

150Willy M，Li Z.What is prescription labeling communicating to doctors about hepatotoxic drugs？A study of FDA-approved product labeling.Pharmacoepidemiol Drug Saf，2004，13：201-206.

（本文編輯：錢燕）

參加DILI指南撰寫的專家人員名單

（排名不分先后，按姓氏漢語拼音為序）

陳成偉陳金軍陳軍叢文銘丁洋段鐘平傅青春郭曉燕胡錫琪胡鵬賈繼東

賴榮陶李東良劉映霞陸倫根馬雄馬世武茅益民南月敏任紅沈弢王泰齡

王吉耀王豪王曉今魏來謝雯謝青楊長(zhǎng)青楊東亮于樂成于巖巖曾民德

張力莊輝趙新顏

（總執(zhí)筆：于樂成茅益民陳成偉）

附表1DILI的病理組織學(xué)類型*

附表2　藥物性肝損傷組織學(xué)改變嚴(yán)重程度評(píng)估指導(dǎo)*

附表3RUCAM因果關(guān)系評(píng)估量表*

總分意義判定：＞8：極可能；6～8：很可能；3～5：可能；1～2：不太可能；≤0：可排除。ALP：堿性磷酸酶；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；CMV：巨細(xì)胞病毒；EBV：EB病毒；HSV：?jiǎn)渭儼捳畈《?；TBil：總膽紅素；ULN：正常上限值。Δ在我國也應(yīng)特別注意排除急性戊型肝炎，因此本項(xiàng)計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)尚待今后完善。ΔΔ也應(yīng)注意排除IgG4膽管炎。△舊稱原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）。*修改自參考文獻(xiàn)［105］和http://www.livertox.nih.gov/rucam.html［108］。

縮略詞中英文對(duì)照表

蛋白HPHealth products保健品IBD　inflammatory bowel disease炎癥性腸病IDILI　idiosyncratic DILI特異質(zhì)型DILI IgG　immunoglobulin G免疫球蛋白G In DILI　intrinsic DILI固有型DILI INR　international normalized ratio國際標(biāo)準(zhǔn)化比率IPH　idiopathic portal hypertension特發(fā)性門靜脈高壓癥iSAEC　international Serious Adverse Event Consortium國際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會(huì)LKM-1　liver and kidney microsomal antibody-1抗肝腎微粒體抗體-1 LTT　lymphocyte transformation test淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)MELD　model for end stage liver disease終末期肝病模型miRNA　MicroRNA微小RNA MRCP　magnetic resonance cholangiopancreatography磁共振胰膽管造影MRI　magnetic resonance imaging核磁共振成像NACN-acetylcysteineN-乙酰半胱氨酸NAFLDNon-alcoholic fatty liver disease非酒精性脂肪性肝病NAPQIN-acetyl-to-benzene quinone imineN-乙?；?對(duì)-苯醌亞胺NMNatural medicine天然藥NR new R新R值NRHNodular regenerative hyperplasia結(jié)節(jié)性再生性增生NSAIDsNon-steroidal antiinflammatory drugs非甾體類消炎藥PBC　primary biliary cirrhosis原發(fā)性膽汁性膽管炎（原稱原發(fā)性膽汁性肝硬化）PH　purpuric hepatis紫癜性肝病PSC　primary sclerosing cholangitis原發(fā)性硬化性膽管炎PTA　prothrombin activity凝血酶原活動(dòng)度PTU　propylthiouracil丙基硫氧嘧啶RNARibonucleic acid核糖核酸RTRRestorative tissue repair恢復(fù)性組織修復(fù)RUCAMThe Roussel Uclaf causality assessment methodRoussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估法SALF　subacute liver failure亞急性肝衰竭SEOP　structured expert opinion process結(jié)構(gòu)性專家觀點(diǎn)程序SMAAnti-smooth muscle antibody抗平滑肌抗體SOS　sinusoidal obstruction syndrome肝竇阻塞綜合征TBilTotal bilirubin總膽紅素TCMTraditional Chinese medicine傳統(tǒng)中藥TCM-NM-DS傳統(tǒng)中藥、天然藥和膳食補(bǔ)充劑TNFTumor necrosis factors腫瘤壞死因子s TNF　soluble TNF可溶性TNF TNFRTumor necrosis factor receptors腫瘤壞死因子受體s TNFR　soluble TNFR可溶性TNFR TRAILTNF-related apoptosis-inducing ligand腫瘤壞死因子相關(guān)性凋亡誘導(dǎo)性配體s TRAIL　soluble TRAIL可溶性腫瘤壞死因子相關(guān)性凋亡誘導(dǎo)性配體UDCA　ursodeoxycholic acid熊去氧膽酸ULN　upper limit of normal正常上限值UPR　unfolded protein response非折疊蛋白反應(yīng)VBDS　vanishing bile duct syndrome膽管消失綜合征VODHepatic veno-occlusive disease中文全稱HMGB1High mobility group box B1高遷移率族B1縮略語英文全稱肝小靜脈閉塞病

2015-10-05）