糖化血紅蛋白在糖尿病篩查中的應(yīng)用及意義

昌睿杰 趙 穎 羅卉麗

1.湖北省十堰市太和醫(yī)院麻醉科，湖北十堰 442000；2.湖北省十堰市婦幼保健院檢驗(yàn)科，湖北十堰 442000

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是目前臨床上常 見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝性疾病，以糖代謝紊亂為臨床特征，發(fā)病率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。DM可增加血管疾病如冠心病、心肌梗死等疾病的發(fā)生率，威脅人類(lèi)的生命健康，降低受試者的生活質(zhì)量，早期的診斷和治療對(duì)延緩疾病的進(jìn)展具有重要作用[1-3]?？诜咸烟悄土吭囼?yàn)（OGTT）是診斷糖調(diào)節(jié)受損（IGR）和DM的金標(biāo)準(zhǔn)，由于操作繁瑣而不適用于大規(guī)模群體的篩查；傳統(tǒng)的血糖檢測(cè)只能反映采樣時(shí)的血糖水平，且易受情緒、藥物、食物的影響，具有很大的局限性[2]。美國(guó)DM協(xié)會(huì)（ADA）推薦DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)為糖化血紅蛋白 （HbA1c）＞6.5%[4]，HbA1c是體現(xiàn)血糖平均水平和DM控制情況的重要檢測(cè)指標(biāo)，在臨床得以廣泛應(yīng)用，本文旨在探討HbA1c在DM篩查中的應(yīng)用，為預(yù)防DM及可能出現(xiàn)的并發(fā)癥提供治療決策。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集和分析于2013年1月～2014年6月來(lái)湖北省十堰市太和醫(yī)院體檢或門(mén)診篩查DM的高危人群586例，其中男320例，女266例，年齡34～80歲，平均（56.2±17.8）歲。入選受試者既往均未進(jìn)行任何降糖治療，排除心力衰竭、心肌梗死、腦卒中及嚴(yán)重肝腎功能障礙等。所有受試者檢查指標(biāo)包括HbA1c、膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖（FPG）和2 h血糖（2 h PG）等，記錄身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)（BMI），結(jié)果見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意批準(zhǔn)，術(shù)前向受試者及家屬解釋研究并均簽署書(shū)面知情同意書(shū)。根據(jù)1999年WHO公布的DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]，以O(shè)GTT為DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為以下五組：①糖耐量正常（NGT）組：FPG＜6.1 mmol/L 和 2 h PG＜7.8 mmol/L；②空腹血糖受損（IFG）組：6.1 mmol/L≤FPG＜7.0 mmol/L和2 h PG＜7.8 mmol/L；③糖耐量受損（IGT）組：FPG＜6.1 mmol/L和 7.8 mmol/L≤2 h PG＜11.1 mmol/L；④IFG合并 IGT組：6.1 mmol/L≤FPG＜7.0 mmol/L和7.8 mmol/L≤2 h PG＜11.1 mmol/L； ⑤DM 組：FPG≥7.0 mmol/L和（或）2 h PG≥11.1 mmol/L。五組受試者的臨床資料如表1所示，各組受試者在年齡、性別和BMI方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 五組病例一般資料比較

1.2 方法

所有受試者于空腹12 h后清晨采集靜脈血5 mL于真空采血管中，分離血清，用作FPG、TC、TG、LDL-C和HDL-C測(cè)定，采用Olympus AU640全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑測(cè)定[7]。另采集靜脈血2 mI，于EDTA-K采血管中，抗凝管中輕輕搖勻，用作HbA1c測(cè)定，采用美國(guó)PRIMUS PDQ離子交換高壓液相色譜分析儀測(cè)定?？崭剐蠴GTT，口服75 g葡萄糖后2 h取靜脈血測(cè)定2 h PG和HbA1c。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)量數(shù)據(jù)組間比較采用單因素方差分析和SNK-q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用工作特征（ROC）曲線(xiàn)獲得FPG和HbA1c分別診斷DM的最佳臨界值和曲線(xiàn)下面積（AUC）。HbA1c和FPG的DM診斷準(zhǔn)確度采用等效性檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)的比較

五組實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)顯示，DM組的FPG、2 h PG、HbA1c和TG顯著高于其他組，五組FPG和2 h PG水平依次均為NGT組＜IGT組＜IFG組＜IFG+IGT組＜DM組，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），IFG組、IFG+IGT組和DM組的HbA1c水平顯著高于NGT組，五組的TC、LDL-C水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。DM組的TG水平顯著高于其他組，HDL-C水平顯著低于其他組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），說(shuō)明血糖過(guò)高在一定程度上會(huì)引起血脂代謝紊亂。見(jiàn)表2。

2.2 HbA1c和FPG診斷DM的最佳臨界值

以NGT、IGT、IFG和IFG+IGT等非DM組為對(duì)照組，繪制ROC曲線(xiàn)并分析，結(jié)果表明，HbA1c診斷DM的最佳臨界值為6.32%，ROC AUC為0.914（95%CI：0.872～0.935），靈敏度為 93.3%，特異度為 90.7%，陽(yáng)性似然比為3.06，陰性似然比為0.08；FPG診斷DM的最佳臨界值為 6.95 mmol/L，ROC AUC為 0.906（95%CI：0.854～0.942），靈敏度為 91.8%，特異度為89.3%，陽(yáng)性似然比為4.78，陰性似然比為0.15。結(jié)果表明，HbA1c對(duì)DM有較高的診斷價(jià)值，等效性檢驗(yàn)表明，HbA1c和FPG的DM診斷準(zhǔn)確度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.55，P ＞ 0.05）。

3 討論

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活水平的提高，十堰市的肥胖率、高血壓和DM的發(fā)生率逐漸升高，IGR是任何類(lèi)型DM的前期狀態(tài)，包括IFG、IGT和IFG合并IGT。單純測(cè)定FPG容易使絕大多數(shù)的DM前期患者漏診；OGTT靈敏度和檢出率高，是診斷DM的主要檢測(cè)項(xiàng)目，但其操作繁瑣，且需要患者至少空腹8 h。HbA1c是紅細(xì)胞中的血紅蛋白的糖基化部分，是血液中紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白與血糖相結(jié)合的產(chǎn)物，其形成過(guò)程具有連續(xù)、緩慢和不可逆的特點(diǎn)，其水平和形成速度主要取決于葡萄糖的濃度，葡萄糖濃度越高，HbA1c水平越高。紅細(xì)胞的正常壽命約為4個(gè)月，HbA1c水平不僅可以反映受試者前4個(gè)月的平均血糖水平，而且可以體現(xiàn)機(jī)體糖代謝狀態(tài)[8]。與單純測(cè)定血糖水平相比，具有不受飲食、降糖藥物或生活方式影響、檢測(cè)方法快速、重復(fù)性好、患者依從性好的優(yōu)點(diǎn)，是血糖水平判斷、DM篩查和DM治療的關(guān)鍵指標(biāo)。此外，HbA1c與DM慢性并發(fā)癥具有密切的關(guān)系，如DM早期腎損害、周?chē)窠?jīng)病變、體內(nèi)尿酸水平的變化等等[2-3]。盡管ADA推薦DM診斷標(biāo)準(zhǔn)為HbA1c＞6.5%，但是在我國(guó)沒(méi)有HbA1c用于診斷、篩查DM的標(biāo)準(zhǔn)，已有的文獻(xiàn)報(bào)道中關(guān)于DM診斷的最佳臨界值相差較大[9-10]，因此，應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)厝说娘嬍场⑸盍?xí)慣建立符合實(shí)情的最佳切點(diǎn)，評(píng)估其在DM篩查中的診斷價(jià)值。

表2 五組受試者的血糖和血脂比較（±s）

表2 五組受試者的血糖和血脂比較（±s）

注：與NGT組比較，aP＜0.05；與IGT組比較，bP＜0.05；與IFG組比較，cP＜0.05；與IFG+IGT組比較，dP＜0.05；NGT：糖耐量正常；IGF：糖耐量受損；IFG：空腹血糖受損；DM：糖尿??；FPG：空腹血糖；2 h PG：2 h 血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；TC：膽固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C；高密度脂蛋白膽固醇

4.9±0.5 5.5±0.6a 6.5±0.7ab 6.7±0.6ab 7.9±2.2abcd 5.8±1.1 9.2±2.2a 6.7±1.6ab 9.5±1.5ac 15.1±4.9abcd 5.5±0.5 5.8±0.6 6.1±0.6a 6.2±0.7a 7.8±1.6abcd 5.2±1.2 5.2±1.1 5.3±1.3 5.2±1.0 5.5±1.2 1.9±1.3 2.0±1.4 2.1±1.3 2.0±1.2 2.8±1.8abcd 3.2±1.1 3.4±1.3 3.2±1.2 3.3±1.4 3.6±1.2 1.4±0.6 1.4±0.4 1.4±0.3 1.5±0.4 1.0±0.3abcd FPG（mmol/L） 2 h PG（mmol/L） HbA1c（%） TC（mmol/L） TG（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L）NGT組IGT組IFG組IFG+IGT組DM組250 20 101 23 192組別 例數(shù)

盡管目前公認(rèn)的DM診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是OGTT，但是在實(shí)際臨床篩查中，OGTT由于其繁瑣的操作而使用率低，大部分高危人群還是采用隨機(jī)測(cè)定血漿葡萄糖水平的方法，其敏感性顯著低于OGTT。HbA1c由于其采血時(shí)間的任意性、患者無(wú)須空腹、不受短期生活方式及飲食的影響且準(zhǔn)確反映了過(guò)去數(shù)月的長(zhǎng)期血糖水平等優(yōu)勢(shì)獲得了越來(lái)越多的關(guān)注。且越來(lái)越多的證據(jù)表明，HbA1c還可以為診斷和預(yù)防DM并發(fā)癥提供依據(jù)。HbA1c值存在種族差異，其診斷DM的最佳切點(diǎn)各不相同，如美國(guó)的最佳診斷切點(diǎn)為6.5%，加拿大的DM最佳診斷切點(diǎn)為5.9%，且敏感性和特異性也存在較大差異[11-12]；國(guó)內(nèi)研究表明不同省份的最佳診斷切點(diǎn)也不盡相同。因此，針對(duì)當(dāng)?shù)厝巳旱纳?、飲食?xí)慣和體質(zhì)進(jìn)行特定的最佳診斷切點(diǎn)研究是非常必要的，在診斷DM的同時(shí)可以預(yù)測(cè)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

本研究選擇的人群為DM高危人群，入選標(biāo)準(zhǔn)包括有DM家族史、肥胖且BMI≥24 kg/m2，空腹血糖≥6.1 mmol/L，伴有高血壓或血脂代謝紊亂等，且所有受檢者均未進(jìn)行DM診斷，未服用降糖藥物或進(jìn)行飲食控制等。結(jié)果表明，HbA1c對(duì)DM具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，最佳臨界值為6.32%，ROC AUC為0.914（95%CI：0.872～0.935），靈敏度為 93.3%，特異度為 90.7%，這與報(bào)道的西藏高原藏族DM最佳切點(diǎn)6.5%、上海人群最佳切點(diǎn)6.3%、北京人群最佳切點(diǎn)6.0%等具有一定的差異[11-14]，分析原因可能與人群的活動(dòng)、生活和飲食習(xí)慣有關(guān)。但是，HbA1c在某些情況下也不太適用，比如對(duì)DM前期狀態(tài)受試者的診斷，仍需進(jìn)行OGTT進(jìn)行確診；新診斷為DM的患者進(jìn)行初步降糖治療，血糖水平波動(dòng)較大，DM患者住院期間降糖臨床療效的臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)，妊娠不同階段的血糖水平變化，仍需測(cè)定血糖水平確定治療方案[15-19]。本文還研究了FPG診斷 DM的最佳臨界值為 6.95 mmol/L，ROC AUC 為 0.906 （95%CI：0.854～0.942）， 等效性檢驗(yàn)表明，HbA1c和FPG的DM診斷準(zhǔn)確度沒(méi)有顯著性差異（Z=1.55，P ＞ 0.05），說(shuō)明臨床上可用 HbA1c進(jìn)行 DM診斷，與FPG具有類(lèi)似的診斷價(jià)值和意義，為臨床醫(yī)生進(jìn)行DM的早期診斷及診斷效率提供了新的補(bǔ)充方法。

綜上所述，HbA1c≥6.32%可作為本地區(qū)DM診斷切點(diǎn)，但由于本研究樣本量較小，不是流行病學(xué)調(diào)查人群，故仍需對(duì)大樣本進(jìn)行研究，進(jìn)一步確定HbA1c對(duì)湖北省DM高危人群的診斷最佳切點(diǎn)和靈敏度。在臨床DM篩查和治療中，應(yīng)充分發(fā)揮測(cè)定HbA1c和FPG水平的意義，具體情況具體分析，為DM診斷和治療提供確切依據(jù)。

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