非小細(xì)胞肺癌患者原發(fā)病灶的糖代謝與化療療效的關(guān)系：一個(gè)以PERCIST為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的初步研究

陳美潔，李　娜，杜補(bǔ)林，李亞明

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，遼寧 沈陽(yáng)　110001）

非小細(xì)胞肺癌患者原發(fā)病灶的糖代謝與化療療效的關(guān)系：一個(gè)以PERCIST為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的初步研究

陳美潔，李娜，杜補(bǔ)林，李亞明

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，遼寧 沈陽(yáng)110001）

目的：探究非小細(xì)胞肺癌患者原發(fā)病灶的糖代謝指標(biāo)腫瘤代謝體積（MTV）和病變總體糖酵解（TLG）在化療療效預(yù)測(cè)中的價(jià)值。材料和方法：回顧性分析了18例Ⅲ～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料?；颊呔邮芤糟K類為基礎(chǔ)的一線化療方案，并在治療前后行18F-FDG PET/CT檢查，分別以30%SUVmax及50%SUVmax為閾值測(cè)定MTV和TLG，療效評(píng)價(jià)采用PERCIST標(biāo)準(zhǔn)。行秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，ROC曲線分析診斷效能。結(jié)果：化療治療前后的指標(biāo)的變化率ΔTLG30%SUVmax（u=73，P= 0.003）、ΔMTV30%SUVmax（u=73，P=0.003）、ΔTLG50%SUVmax（u=65，P=0.025）、ΔMTV50%SUVmax（u=65，P=0.025）和ΔSUVmax（u=74，P=0.003）存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，通過(guò)ROC曲線分析得出以30%SUVmax勾畫，MTV和TLG的變化率分別為56.3%，62.2%時(shí)可以判別出化療敏感者，而以50%SUVmax勾畫時(shí)，MTV和TLG的變化率分別為63.3%和68.9%。結(jié)論：非小細(xì)胞肺癌患者化療前后原發(fā)病灶的糖代謝指標(biāo)TLG和MTV的變化率有助于篩選出化療敏感者。

癌，非小細(xì)胞肺；氟脫氧葡萄糖F18；正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)

肺癌是目前世界上因癌癥造成死亡的首要原因，肺癌中80%～85%為非小細(xì)胞肺癌［1］。約有一半的非小細(xì)胞肺癌患者在明確診斷的時(shí)候已存在淋巴結(jié)甚至遠(yuǎn)隔器官的轉(zhuǎn)移。對(duì)于晚期的非小細(xì)胞肺癌患者化療為主要治療方案，但是研究表明約有30%的患者在一線化療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并有相當(dāng)一部分患者并未見化療收益反而一直受到化療毒性的侵害。因此早期篩選出化療敏感性對(duì)于化療方案的制定及預(yù)后有很大助益，本文擬探討非小細(xì)胞肺癌腫瘤代謝情況與化療的敏感性是否有一定的相關(guān)性。

目前關(guān)于腫瘤負(fù)荷情況的指標(biāo)腫瘤代謝體積（Metabolic tumor volume，MTV）和病變總體糖酵解（Total lesion glycolysis，TLG）的相關(guān)研究逐漸成為熱點(diǎn)。既往對(duì)MTV和TLG與化療療效間的關(guān)系研究，包括宮頸癌、肺癌、食道癌、直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、惡性胸壁間皮瘤等，得出的結(jié)論不盡相同［2-8］，大多數(shù)結(jié)論表明化療前后的代謝差值可以預(yù)測(cè)化療療效，尚有代謝情況不能預(yù)測(cè)化療療效的相反結(jié)論。通過(guò)回顧分析這些文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，上述研究評(píng)價(jià)化療療效的方法為反映形態(tài)學(xué)改變的實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），本研究將采用反映代謝情況的PET評(píng)價(jià)實(shí)體腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)（PET response criteria in solid tumors，PERCIST）進(jìn)行化療的療效評(píng)價(jià)，擬從腫瘤生物學(xué)行為的方面來(lái)評(píng)價(jià)上述兩種指標(biāo)與化療療效的關(guān)系。

1　資料與方法

1.1一般資料

本研究回顧性分析了就診于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科的18例患者的病例資料，男10例，女8例，年齡44～74歲，平均（60.33±9.82）歲，這18例患者在行首次PET/CT檢查前均有病理證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌（病理類型包括腺癌14例，鱗癌2例，巨細(xì)胞癌1例，肉瘤1例），TNM分期均為Ⅲ～Ⅳ期，且于檢查前均未行手術(shù)、放療或化療治療。首次行PET/CT檢查后1周內(nèi)行化療治療，化療方案均為含鉑類的兩藥化療方案，化療周期為1～6周期（化療1個(gè)周期2例，2個(gè)周期9例，4個(gè)周期5例，6個(gè)周期2例）并于化療結(jié)束后2周內(nèi)于本院行第2次PET/ CT檢查評(píng)價(jià)化療療效。

1.2顯像方法

患者行PET/CT檢查前均需空腹6 h以上，空腹血糖低于10mmol/L，且非懷孕哺乳期，并明確患者于1周之內(nèi)未行胃腸鋇餐透視檢查。靜脈注射5.55MBq/kg18F-FDG后靜臥休息60min，行PET/ CT顯像。儀器使用GE Discovery LS4 PET/CT，18FFDG由GE Minitrace回旋加速器產(chǎn)生，放化純＞95%。CT為4排螺旋CT，層厚4.25mm，140 kV，80mA。圖像重建采用迭代法，重建矩陣為128×128。

1.3圖像處理

使用Xeleris工作站對(duì)原發(fā)病灶進(jìn)行逐層計(jì)算，分別采用30%SUVmax和50%SUVmax（圖1）扣本底計(jì)算機(jī)自動(dòng)勾畫感興趣區(qū)（ROI）［9］，對(duì)于病灶與心臟等正常生理性高攝取器官同層面的情況，采用手動(dòng)勾畫ROI。記錄每一層的SUVmean及對(duì)應(yīng)的面積大小，層厚為4.25mm，即可計(jì)算出每一層的MTV，之后逐層相加即可得出總的MTV，而TLG為每一層腫瘤代謝體積與SUVmean的乘積的總和。分別記錄原發(fā)灶前后兩次的代謝情況即MTV治療前，MTV治療后，TLG治療前，TLG治療后，SUVmax治療前，SUVmax治療后以及化療前后的變化率ΔMTV、ΔTLG和ΔSUVmax。變化率的計(jì)算方法為兩次測(cè)量的差值與基線下的數(shù)值之比。

圖1a原發(fā)病灶CT圖像。圖1b原發(fā)病灶PET與CT融合圖像。圖1c以30%SUVmax為閾值扣本底勾畫ROI。圖1d同一層面以50%SUVmax為閾值扣本底勾畫ROI。

Figure 1a.The CT image of primary lesion.Figure 1b.The fusion image of primary lesion.Figure 1c.ROI under the threshold of 30%SUVmax.Figure 1d.The same layer of ROI image under the thresholdof 50%SUVmax.

采用PERCIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)［11］，即選取SUVmax最大處，勾畫1個(gè)直徑為1.2 cm的球體（入選病灶直徑均＜1.2 cm），以瘦體體質(zhì)量進(jìn)行校正得出1 cm3球體內(nèi)的SULpeak，保證該處SULpeak＞1.5倍肝血池SULmean+2SD。根據(jù)前后兩次PET/CT得出的SULpeak的變化值，根據(jù)PERCIST標(biāo)準(zhǔn)將評(píng)價(jià)結(jié)果分為代謝完全緩解 （Complete metabolic response，CMR），代謝部分緩解（Partial metabolic response，PMR），代謝穩(wěn)定（Stable metabolic disease，SMD）和疾病代謝進(jìn)展 （Progressive metabolic disease，PMD）。將PMR和CMR歸類為化療反應(yīng)敏感組，SMD和PMD歸類為代謝不敏感組。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2　結(jié)果

分析了18例患者的18F-FDG PET/CT圖像，得出SUVmax，30%和50%SUVmax扣本底勾畫的化療前后兩次的MTV，TLG以及患者的療效評(píng)價(jià)。根據(jù)PERCIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)結(jié)果為CMR 1例，PMR 7例，SMD 8例，PMD 2例。即化療敏感組 （CMR+ PMR）共8例，化療不敏感組（SMD+PMD）10例。表1為該18例患者治療前、治療后各項(xiàng)指標(biāo)的數(shù)據(jù)。結(jié)果提示當(dāng)分別以30%SUVmax和50%SUVmax扣本底進(jìn)行勾畫ROI時(shí)，化療敏感組與不敏感組的MTV和TLG的變化率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且SUVmax的變化率也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其余指標(biāo)均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。通過(guò)ROC曲線分析得出，無(wú)論以哪個(gè)閾值進(jìn)行勾畫ROI，治療前后ΔTLG和ΔMTV變化率較之治療前和治療后的指標(biāo)值對(duì)化療敏感性預(yù)測(cè)價(jià)值更高。以30%SUVmax扣本底勾畫ROI時(shí)，TLG和MTV的變化率分別為62.2%和56%時(shí)可以預(yù)測(cè)出化療敏感性，其敏感度和特異度分別為87.5%，90.0%，二者曲線下的面積均為0.913；以50%SUVmax勾畫ROI時(shí)TLG和MTV和變化率分別為68.9%和63.3%時(shí)可以預(yù)測(cè)敏感性，敏感度和特異度分別為87.5%，80.0%，二者曲線下的面積均為0.813（圖2）。

表1　18例非小細(xì)胞肺癌患者TLG、MTV和SUVmax的數(shù)據(jù)信息

圖2a　不同閾值勾畫的TLG變化率ROC曲線?！igure 2a.The ROC curve ofΔTLG under different threshold.　

圖2b　不同閾值勾畫的MTV變化率ROC曲線。Figure 2b.The ROC curve ofΔMTV under different threshold.

3　討論

MTV是從代謝的角度反映病灶的大小，可以更好的反應(yīng)出病灶整體攝取顯像劑的情況，代表了腫瘤負(fù)荷情況。TLG是結(jié)合了MTV及代謝高低（SUVmean）的一個(gè)半定量參數(shù)，相對(duì)于反映腫瘤負(fù)荷的MTV來(lái)說(shuō)，TLG反應(yīng)的是腫瘤整體代謝的高低情況，兩個(gè)指標(biāo)能更好的反映腫瘤的負(fù)荷及生物學(xué)特性。

對(duì)于探討MTV和TLG與腫瘤化療關(guān)系的研究也日漸增多，得出的結(jié)論不盡相同。回顧這些結(jié)論不同的研究發(fā)現(xiàn)，在評(píng)價(jià)化療療效的時(shí)候均使用的是以形態(tài)學(xué)改變?yōu)榍疤岬腞ECIST。Masahiro等在食道癌新輔助化療的研究中比較了PERCIST標(biāo)準(zhǔn)和RECIST標(biāo)準(zhǔn)在評(píng)價(jià)化療療效和疾病預(yù)后的能力，結(jié)論指出二者在評(píng)價(jià)療效和預(yù)后的估計(jì)上存在顯著的差異，PERCIST標(biāo)準(zhǔn)在療效的評(píng)價(jià)上可能更加合適［11］。由于本文研究的指標(biāo)TLG、MTV及SUVmax均為代謝指標(biāo)，因此本研究試從代謝的角度來(lái)探究TLG及MTV這兩個(gè)反應(yīng)腫瘤代謝負(fù)荷的指標(biāo)對(duì)化療療效有否預(yù)測(cè)作用。

本研究分析了化療治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化率與化療療效間的關(guān)系，得出的結(jié)論提示治療前后的指標(biāo)變化率ΔTLG、ΔMTV和ΔSUVmax在化療敏感組和不敏感組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這個(gè)結(jié)果與Huang等的結(jié)論相似［3］，通過(guò)對(duì)37例行放化療治療的非小細(xì)胞肺癌患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，治療敏感組患者的SUVmax和MTV這兩種指標(biāo)在化療前后的改變率要明顯高于化療不敏感組，且SUVmax改變率通過(guò)ROC曲線得出的預(yù)測(cè)療效的截點(diǎn)為37.2%，敏感度和特異度分別為83.3%，84.6%，而本研究得出的SUVmax的變化率截點(diǎn)為27.81%，敏感度和特異度分別為100%，90%。類似的結(jié)論亦見于Denz等對(duì)非小細(xì)胞肺癌化療治療的研究［12］，該研究對(duì)30例非小細(xì)胞肺癌Ⅳ期患者的資料進(jìn)行了分析，這些患者分別于治療前和治療后1周、6周行PET/ CT檢查，其結(jié)論認(rèn)為化療前后（第6周）TLG的變化率可以預(yù)測(cè)出對(duì)化療治療敏感者，通過(guò)ROC曲線分析得出預(yù)測(cè)敏感性的截點(diǎn)為20%，這個(gè)結(jié)論與本研究類似但是數(shù)據(jù)方面差異明顯，由于本文樣本數(shù)量較少，還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證。

在進(jìn)行測(cè)量MTV和TLG時(shí)選用了兩個(gè)閾值即30%SUVmax和50%SUVmax，在研究基線狀態(tài)下的代謝指標(biāo)與化療療效的關(guān)系時(shí)二者得出的結(jié)論未見差異。但是在研究化療前后代謝指標(biāo)的變化率與化療療效的相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，無(wú)論以哪個(gè)閾值進(jìn)行勾畫得出的TLG、MTV兩種指標(biāo)的變化率均與化療敏感相關(guān)，差別在于進(jìn)行ROC曲線分析診斷效能時(shí)，30%SUVmax為閾值得出的曲線下的面積＞50% SUVmax，二者分別為0.913和0.813。可能原因在于本研究入組患者的病灶較大，以50%SUVmax進(jìn)行勾畫ROI時(shí)忽略了一部分腫瘤的代謝信息，因此不能更好的反映腫瘤的整體代謝特征，而以一個(gè)較低的閾值進(jìn)勾畫時(shí)更能貼近腫瘤的代謝情況［13］。

本研究的不足在于其回顧性特點(diǎn)病例數(shù)較少。本研究入組患者的病理類型并不一致，可能會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成一定的影響。在今后的研究中，大樣本量，且統(tǒng)一病理類型的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有待進(jìn)行，以便對(duì)上述結(jié)論進(jìn)一步考證。

對(duì)于非小細(xì)胞肺癌患者，原發(fā)病灶化療治療前后的糖代謝指標(biāo)TLG和MTV的變化率有助于篩選出化療敏感性，而基線狀態(tài)下的上述指標(biāo)與化療敏感性的預(yù)測(cè)關(guān)系不明確。

［1］Manegold C，Thatcher N.Survival improvement in thoracic cancer：progress from the last decade and beyond［J］.Lung Can，2007，57（suppl 2）：3-5.

［2］Azzoli CG，Baker S Jr，Temin S，et al.American societies of clinical oncology clinical practice guideline update on chemotherapy for stageⅣ non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2009，27（36）：6251-6260.

［3］Huang W，Zhou T，Ma L，et al.Standard uptake value and metabolic tumor volume of18F-FDG PET/CT predict short-term outcome early in the course of chemo-radiotherapy in advanced non-small cell lung cancer［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2011，38（9）：1628-1635.

［4］Kidd EA，Thomas M，Siegel BA，et al.Changes in cervical cancer FDG uptake during chemoradiation and association with response［J］.Int J Radiation Oncol Biol Phys，2013，85（1）：116-122.

［5］Roedl JB，Colen RR，Holalkere NS，et al.Adenocarcinomas of the esophagus：response to chemoradiotherapy is associated with decrease of metabolic tumor volume as measured on PET-CT comparison to histopathologic and clinical response evaluation［J］. Radiother Oncol，2008，89（3）：278-286.

［6］Francis RJ，Byrne MJ，vander Schaaf AA，et al.Early prediction of response to chemotherapy and survival in malignant pleural mesothelioma using a novel semiautomated 3-dimensional volume-based analysis of serial18F-FDG PET scans［J］.J Nucl Med，2007，48（9）：1449-1458.

［7］Cook GJ，Yip C，Siddique M，et al.Are pretreatment18F-FDG PET tumor textural features in non-small cell lung cancer associated with response and survival after chemoradiotherapy？［J］.J Nucl Med，2013，54（1）：19-26.

［8］Guillem JG，Ruby JA，Leibold T，et al.Neither FDG-PET nor CT can distinguish between a pathological complete response and an incomplete response after neoadjuvant chemoradiation in locally advanced rectal cancer：a prospective study［J］.Ann Surg，2013，258（2）：289-295.

［9］Ciernik IF，Dizendorf E，Baumert BG，et al.Radiation treatment planningwithanintegratedpositronemissionandcomputer tomography（PET/CT）：a feasibility study［J］.Int J Radiat Oncol Biol，Phys，2003，57（3）：853-863.

［10］Wahl RL，Jacene H，Kasamon Y，et al.FromRECIST to PERCIST：Evolving considerations for PET response criteria in solid tumors［J］.J Nucl Med，2009，50（suppl 1）：122-150.

［11］Yanagawa M，Tatsumi M，Miyata H，et al.Evaluationof responsetoneoadjuvant chemotherapyfor esophageal cancer：PET response criteria in solid tumors versus response evaluation criteria in solid tumors［J］.J Nucl Med，2012，53（6）：872-880.

［12］Kahraman D，HolsteinA，Scheffler M，et al.Tumor lesion glycolysis and tumor lesion proliferation for response prediction and prognostic differentiation in patients with advanced nonsmall cell lung cancer treated with erlotinib［J］.Clin Nucl Med，2012，37（11）：1058-1064.

［13］Biehl KJ，Kong FM，Dehdashti F，et al.18F-FDG PET definition of gross tumor volume for radiotherapy of non-small cell lung cancer：is a single standardized uptake value threshold approach appropriate？［J］.J Nucl Med，2006，47（11）：1808-1812.

The relationship between primary lesion glucose metabolism of NSCLC and chemotherapy：a prelim inary study according to PERCIST criteria

CHEN Mei-jie，LI Na，DU Bu-lin，LI Ya-ming
（Nuclear Medicine Department，the First Hospital of China Medical University，Shenyang 110001，China）

Objective：The aim of this study was to investigate whether metabolic tumor volume（MTV）and total lesion glycolysis（TLG）of primary tumor could give a prediction of the sensitivity in non-small cell lung cancer chemotherapy.Method：Eighteen cases with phaseⅢ～Ⅳ non-small cell lung cancer patients were reviewed retrospectively，who received platinumbased first-line chemotherapy and had18F-FDG PET/CT examinations both before and after therapy.MTV and TLG were determined with two thresholds which were 30%SUVmax and 50%SUVmax，using PERCIST criteria to evaluate outcome.Statistical analysis included rank-sum test and ROC curve.Results：The change rates of indicators includingΔTLG30%SUVmax（u=73，P=0.003），ΔMTV30%SUVmax（u=73，P=0.003），ΔTLG50%SUVmax（u=65，P=0.025），ΔMTV50%SUVmax（u=65，P=0.025）andΔSUVmax（u=74，P= 0.003）were statistically significant.According to ROC curve，change rates of TLG and MTV were 62.2%and 56.3%respectively could discriminate sensitivity to chemotherapy with threshold of 30%SUVmax，as well as 68.9%and 63.3%with threshold of 50%SUVmax.Conclusions：The change rates of TLG and MTV of primary tumor in non-small cell lung cancer patients can contribute to filtering out chemotherapy sensitivity.

Carcinoma，non-small-cell lung；Fluorodeoxyglucose F18；Positron-emission tomography

R734.2；R817.4

A

1008-1062（2015）03-0166-04

2014-08-12；

2014-09-20

陳美潔（1989-），女，遼寧沈陽(yáng)人，醫(yī)師。

李亞明，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，110001。