慢性肺曲霉病28例臨床分析

董雙霞，鄭紀(jì)陽，戴新建，黃曉穎

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，浙江 溫州 325015；2.溫州市中心醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，浙江溫州 325000）

慢性肺曲霉病28例臨床分析

董雙霞1，2，鄭紀(jì)陽2，戴新建2，黃曉穎1

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，浙江 溫州 325015；2.溫州市中心醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，浙江溫州 325000）

目的：探討慢性肺曲霉病的臨床特點及診治方法。方法：回顧性分析2010年5月至2015年2月溫州市中心醫(yī)院28例慢性肺曲霉病的病例資料。結(jié)果：28例中存在基礎(chǔ)疾病或輕度免疫功能受限24例，最常見為陳舊性肺結(jié)核，其次為支氣管擴(kuò)張。臨床表現(xiàn)無特異性，最常見的癥狀是咳嗽、咳痰和咯血。影像學(xué)檢查病變部位以肺上葉多見，病灶特點以肺部空洞伴曲霉球形成及周圍浸潤影、胸膜增厚多見，典型“空氣新月征”10例。9例患者經(jīng)手術(shù)或肺穿刺活檢病理檢查確診，19例經(jīng)支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)或痰培養(yǎng)確診。19例行抗真菌治療，癥狀緩解17例，治愈2例；6例行手術(shù)治療，其中4例預(yù)后良好。結(jié)論：慢性肺曲霉病臨床特征不典型，早期易漏診、誤診，影像學(xué)檢查對疾病診斷起著重要的作用，確診需要病理學(xué)或病原學(xué)依據(jù)，對于病灶局限、能耐受手術(shù)的患者盡早手術(shù)治療，不能手術(shù)的患者需行系統(tǒng)性抗真菌治療以改善預(yù)后。

慢性肺曲霉??；診斷；治療

慢性肺曲霉病（chronic pulmonary aspergil losis，CPA）是一種肺部真菌感染性疾病，好發(fā)于輕微免疫抑制或因肺部疾病引起局部肺免疫抑制的患者，但也可發(fā)生于免疫功能正常者，其病死率較高，臨床表現(xiàn)無特異性?，F(xiàn)回顧性分析溫州市中心醫(yī)院2010年5月至2015年2月確診28例CPA的臨床資料，總結(jié)CPA的診治經(jīng)驗。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本組共28例，男17例，女11例，發(fā)病年齡18～82歲，平均61歲，病程3個月至50年。本組CPA不包括單純性肺曲霉腫，根據(jù)Denning等［1］分型：慢性壞死性肺曲霉?。╟hronic necrotising pulmonary aspergi l losis，CNPA）14例，慢性空洞型肺曲霉?。╟hronic cavitary pulmonary aspergil losis，CCPA）12例，慢性纖維化性肺曲霉?。╟hronic f ibrosing plumonary aspergil losis，CFPA）2例，其中1例CNPA合并變應(yīng)性支氣管肺曲霉?。╝l lergic bronchopulmonary aspergi l losis，ABPA），表現(xiàn)為重疊綜合征。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《2008年美國感染學(xué)會（IDSA）曲霉菌治療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］及Godet等［3］提出的CPA診斷標(biāo)準(zhǔn)：①慢性肺部或全身癥狀，包括至少1項以下癥狀（病程至少3個月）：體質(zhì)量減輕、咳痰或咯血；②影像學(xué)發(fā)現(xiàn)進(jìn)展性形成或原有的單一或多發(fā)肺部空洞擴(kuò)大，有空洞壁，可能有胸膜增厚；③血清曲霉菌沉淀素檢測陽性，或肺部或胸膜腔樣本中分離出曲霉屬真菌；④炎癥綜合征生物學(xué)指標(biāo)升高，如C反應(yīng)蛋白（CRP）、血漿黏度、紅細(xì)胞沉降率；⑤排除其他能夠引起類似癥狀的疾?。ㄖ夤芊伟⒎谓Y(jié)核和非典型分支桿菌感染）；⑥無明顯免疫缺陷（如HIV感染、白血病、慢性肉芽腫性疾?。?/p>

1.3 方法 回顧性分析28例CPA患者的臨床資料，包括宿主因素、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、治療轉(zhuǎn)歸等，探討CPA的臨床特點和診治方法。

2 結(jié)果

2.1 宿主因素 28例CPA中24例有基礎(chǔ)疾病或輕度的免疫受限，其中陳舊性肺結(jié)核14例，非結(jié)核分枝桿菌肺病1例，支氣管擴(kuò)張11例，慢性阻塞性肺疾病4例，支氣管哮喘2例，矽肺1例，2型糖尿病2例，高血壓病3例，惡性腫瘤手術(shù)史1例，有使用激素史4例，其中13例有兩種或兩種以上的基礎(chǔ)疾病。其余4例無基礎(chǔ)疾病，考慮為原發(fā)性肺曲霉病。

2.2 臨床表現(xiàn) 主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血。其中咳嗽、咳痰25例，咳膿痰13例，咳白黏痰12例；咯血20例，其中6例為痰中帶血絲，12例日咯血量20～50 mL，2例大咯血；胸悶氣促9例，體質(zhì)量減輕10例，乏力10例，發(fā)熱4例，胸痛2例，繼發(fā)自發(fā)性氣胸3例。

2.3 實驗室檢查 血白細(xì)胞升高7例，血CRP（10.9～151.6 mg/L，正常范圍0～8 mg/L）升高21例，血清半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）試驗（0～0.75 μg/L）超正常范圍值6例，本組HIV抗體檢查和痰找抗酸桿菌染色均陰性。經(jīng)手術(shù)或肺穿刺活檢病理檢查確診9例，支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)或痰培養(yǎng)確診19例，其中痰培養(yǎng)檢出曲霉菌7例，支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)出曲霉菌12例。

2.4 影像學(xué)檢查 所有患者均行CT檢查，病變部位位于雙肺3例，單側(cè)肺25例，其中右肺上葉16例，右肺下葉2例，右肺多葉2例，左肺多葉2例，左肺下葉3例。影像學(xué)表現(xiàn)：肺部空洞伴曲霉球形成24例，胸膜增厚、周圍浸潤影26例（見圖1A），肺纖維化、肺扭轉(zhuǎn)、牽拉性支氣管擴(kuò)張和肺實質(zhì)瘢痕形成2例（見圖1B），腫塊影或肺實變影4例（見圖1C），“空氣新月征”10例（見圖1D）。

2.5 治療方法和隨訪情況 19例患者予抗真菌藥物治療，治愈2例，隨訪至今未復(fù)發(fā)，17例患者癥狀緩解，影像學(xué)部分吸收，其中9例目前仍在治療中，4例患者因經(jīng)濟(jì)原因或不能耐受藥物不良反應(yīng)未能堅持用藥（1例病情穩(wěn)定，3例復(fù)發(fā)），其中3例出院后失訪，1例出院后繼發(fā)大咯血死亡。手術(shù)治療6例，其中4例原發(fā)性CNPA行肺葉切除術(shù)，術(shù)后未行抗真菌治療，隨訪至今（1～4年）未復(fù)發(fā)，另外1例CCPA 和1例CFPA繼發(fā)頑固性氣胸行手術(shù)治療，2例術(shù)后抗真菌治療，但均死亡。3例拒絕治療，其中死亡1例，病情進(jìn)展2例。

圖1 胸腔CT表現(xiàn)

3 討論

CPA是近幾年學(xué)者提出的一種分型，尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。Denning等［1］將有全身癥狀的CPA分為CNPA、CCPA、CFPA。由于CPA的幾種類型可隨著機體免疫狀態(tài)的變化而相互轉(zhuǎn)變，臨床上往往較難區(qū)分，故有人建議將CCPA和CNPA統(tǒng)一歸類為CPPA（chronic progressive plumonary aspergi l losis）［4］。

3.1 基礎(chǔ)疾病及臨床表現(xiàn) CPA好發(fā)于已有基礎(chǔ)肺疾病或輕微免疫抑制的中年人群，但也可發(fā)生于無免疫抑制者。最常見的基礎(chǔ)肺疾病為結(jié)核、非典型分枝桿菌感染和慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫［2］，其他疾病包括肺癌、矽肺、I I I期和IV期的肺結(jié)節(jié)病。另外吸煙、嗜酒、糖尿病、糖皮質(zhì)激素治療和TNF-α抑制劑治療也容易促進(jìn)CPA的發(fā)展［3］。CPA的特點是無血管侵犯，但可出現(xiàn)菌絲對空洞壁的中度侵犯，轉(zhuǎn)移和慢性肉芽腫反應(yīng)的發(fā)生率低［5］。CPA病程緩慢，為無痛性，并可持續(xù)數(shù)年，常見癥狀為發(fā)熱、不適、疲倦、體質(zhì)量減輕，及慢性咳嗽、咳痰、咯血，缺乏特異性［2］。本組中CPA患者最常見的基礎(chǔ)疾病為肺結(jié)核，其次為支氣管擴(kuò)張，病史3個月到50年不等，臨床表現(xiàn)以咳嗽、咳痰、咯血多見，伴不同程度的全身癥狀，需與支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、肺癌等鑒別。

3.2 實驗室檢查特點 CPA的實驗室檢查無明顯特異性。血GM試驗廣泛用于侵襲性肺曲霉?。╥nvasive pulmonary aspergi l losis，IPA）的診斷，但在CPA患者中其陽性率不高。Shin等［6］對確診為CPA的168例患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)血GM試驗陽性率為23%，其敏感性為23%，特異性為85%，認(rèn)為血GM試驗不能用于CPA的血清學(xué)診斷。Park等［7］研究發(fā)現(xiàn)，在曲霉腫患者中，血清和支氣管肺泡灌洗液檢測GM抗原的敏感性分別為38%和92%，對于懷疑CPA者可行支氣管肺泡灌洗檢測GM抗原。本組僅6例（占21%）患者血GM試驗陽性。CPA患者痰培養(yǎng)陽性率均不高，有研究［8］發(fā)現(xiàn)僅50%的病例痰培養(yǎng)陽性，而該項檢查僅提示曲霉菌的存在。如果支氣管標(biāo)本檢到真菌菌絲，往往提示CPA，據(jù)報道［9］支氣管肺泡灌洗液的敏感性為50%。目前認(rèn)為血清沉降素試驗檢測曲霉菌抗體（IgG）是診斷CPA的最有效的方法，只要陽性（與疑似的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)相聯(lián)系）就足以診斷CPA［2］。臨床上，診斷CPA，除了患者的痰液或支氣管肺泡灌洗液真菌學(xué)陽性，還需要結(jié)合其他的臨床和影像學(xué)特征及曲霉抗體的檢測。本組痰培養(yǎng)陽性率僅24%，而支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)陽性率為60%，與文獻(xiàn)報道相仿。因我院尚未開展檢測曲霉菌抗體（IgG）檢查項目，尚無這方面的資料。

3.3 影像學(xué)特征 因為CPA臨床癥狀無特異性，所以很多臨床醫(yī)師通過患者的影像學(xué)表現(xiàn)才考慮到該疾病。其中較為特征性的是“空氣新月征”，是空洞內(nèi)軟組織與洞壁之間形成的裂隙狀陰影。胸腔CT優(yōu)于X線胸片，能清晰顯示病灶范圍、空洞大小和胸膜增厚情況。據(jù)報道，近50%的病例肺部空洞中出現(xiàn)典型的曲霉球［10］。CPA的特征是空洞壁和胸膜增厚，且空洞壁周伴有不同程度的實變、磨玻璃影等表現(xiàn)，而單純肺曲霉球不累及周圍空洞壁及肺組織，本組中有24例（占86%）有這種空洞伴曲霉球形成。CPA另一種常見影像學(xué)表現(xiàn)是結(jié)節(jié)或團(tuán)塊狀肺實變影，部分未經(jīng)治療的CPA，逐漸出現(xiàn)肺實質(zhì)的萎縮和間質(zhì)纖維化，最終發(fā)展為CFPA［3］，而單純肺曲霉球往往無變化。CPA好發(fā)肺上葉，容易出現(xiàn)肺塌陷而使病情加重。本組中4例原發(fā)性CNPA表現(xiàn)為結(jié)節(jié)影3例，肺實變影1例，2例CFPA均表現(xiàn)為蜂窩狀改變、部分肺間質(zhì)纖維化，夾雜多發(fā)類圓形透亮區(qū)（空腔形成）及患側(cè)肺部分塌陷、縱隔偏移等表現(xiàn)。本組89%病例發(fā)生于單側(cè)肺，57%發(fā)生于右肺上葉，可能與基礎(chǔ)肺疾病支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核的病灶位置有關(guān)。

3.4 治療 CPA病死率較高，如果不治療，5年病死率大于50%，治療方法有手術(shù)切除和藥物治療。Farid等［11］納入30例接受手術(shù)治療的CPA患者的研究表明，手術(shù)治療具有較好的療效，術(shù)中和術(shù)后30 d的病死率為0，但其復(fù)發(fā)率尚不確定。本組中6例行手術(shù)治療，其中4例原發(fā)性CNPA病灶局限，患者一般情況較好，術(shù)后未行抗真菌治療，隨訪1～4年均未復(fù)發(fā)；另外2例繼發(fā)頑固性氣胸，且病灶多發(fā)，術(shù)后行抗真菌治療，死于手術(shù)并發(fā)癥及心肺功能衰竭。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，CPA患者積極抗真菌治療，可以改善患者的健康狀態(tài)、阻止CPA的進(jìn)展，同時降低病死率。鄭玉龍等［12］認(rèn)為所有患者包括手術(shù)治療后都需進(jìn)行系統(tǒng)性抗真菌治療，其抗菌療程無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。AI-shair等［13］一項納入122例CPA患者進(jìn)行抗真菌治療的前瞻性研究，療程6～12個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)47%～50%的患者改善健康狀態(tài)，32%的患者出現(xiàn)了病情的惡化，還有21%的患者沒有變化。本組抗真菌治療患者19例，治愈2例，部分緩解17例，有著不同程度的獲益。

CPA臨床特征不典型，影像學(xué)檢查對疾病診斷起著重要的作用，對于疑診患者盡早行氣管鏡檢查或肺穿刺活檢術(shù)獲取組織標(biāo)本取得病理學(xué)依據(jù)，對于病灶局限、能耐受手術(shù)的患者盡早手術(shù)治療，不能手術(shù)的患者需行系統(tǒng)性抗真菌治療以改善預(yù)后。目前無CPA的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案，需更多的前瞻性研究加以完善。臨床醫(yī)師提高對CPA的認(rèn)識，早期診斷、及時制定合理的診治方案是改善預(yù)后降低病死率的關(guān)鍵。

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（本文編輯：丁敏嬌）

Clinicial analysis of chronic pulmonary aspergillosis in 28 cases

DONG Shuangxia1，2，ZHENG Jiyang2，DAI Xinjian2，HUANG Xiaoying1. 1.Department of Respiratory Medicine，the First Affliated Hospital of Wenzhou Medical University，Wenzhou，325015； 2.Department of Respiratory Medicine，Wenzhou Central Hospital，Wenzhou，325000

Ob jective：To study the clinical features and method of diagnosis and treatment in chronic pulmonary aspergillosis. M ethods：Twenty-eight cases of chronic pulmonary aspergillosis from May 2010 to Feb 2015 in Wenzhou Central Hospital were retrospectively analyzed. Results：Twenty-four cases had basic disease or m ildly immunodepression，in whom the most common was pulmonary tuberculosis and the followed by was bronchiectasis. There w as no specif city in clinical manifestations，the common presentations included productive cough，haemoptysis.Imaging examination showed the diseased region mainly located in upper lobe，the main characteristic lesion，were pulmonary cavity w ith aspergills ball，inf itrating shadows around，pleural thickening，and the air crescent sign founded in 10 cases. Nine cases were pathologically diagnosed by surgery or lung punc-ture，and 19 cases w ere diagnosed by bronchoalveolar lavage fuid or sputum culture. The antifungal therapy was given in 19 cases，which improved symptoms in 17 cases and cured in 2 cases. Surgery treatment performed in 6 cases，and 4 cases of them with good prognosis. Conclusion：Lacking specif city of clinical manifestations，it is easy to be misdiagnosed and m issed diagnosis. Imaging examination plays an important role in disease diagnosis，and making a defnite diagnosis requires pathological or etiological foundation. Patients with complete lesion resection and in good condition recommended surgery as soon as possible，others needed the anti-fungal treatment to improve the outcome.

chronic pulmonary aspergillosis； diagnosis； treatment

R563.9

B DOI：10.3969/j.issn.2095-9400.2015.10.014

2015-05-12

董雙霞（1984-），女，浙江溫州人，主治醫(yī)師，在職碩士生。

黃曉穎，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，Emai l：zjwzhxy@126.com。