降糖方案和循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量的關(guān)系

張愛鳴，沈麗珍，厲釵微，高賽賽

（溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，浙江 溫州 325000，1.內(nèi)分泌代謝病科；2.檢驗科）

·臨 床 經(jīng) 驗·

降糖方案和循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量的關(guān)系

張愛鳴1，沈麗珍2，厲釵微1，高賽賽1

（溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，浙江 溫州 325000，1.內(nèi)分泌代謝病科；2.檢驗科）

目的：探討不同降糖方案對初發(fā)2型糖尿病患者循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）數(shù)量的影響。方法：通過納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，選取初發(fā)2型糖尿病住院患者，共45例，記錄其年齡、性別、身高、體質(zhì)量、腹圍并計算體質(zhì)量指數(shù)（BMI），同時檢測空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）、餐后2 h血糖（PPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）等主要指標(biāo)。根據(jù)降糖方案不同，將初發(fā)2型糖尿病患者隨機(jī)分為3組。A組（15例）：胰島素皮下泵（CSII，諾和銳針）治療2周后改為一日2次預(yù)混胰島素治療（優(yōu)泌樂25針，一日2次）；B組（15例）：口服降糖藥物治療組（達(dá)美康緩釋片30～120 mg/d）；C組（15例）：一日2次預(yù)混胰島素治療組（優(yōu)泌樂25針，一日2次）。測定一般臨床資料后，用流式細(xì)胞儀測定治療前、治療4周后的CD34和KDR雙標(biāo)陽性EPCs水平，進(jìn)行治療前后的組內(nèi)比較與治療后3組之間的組間比較。結(jié)果：治療前，A、B、C 3組各項臨床指標(biāo)及EPCs的數(shù)量水平相近（P＞0.05）。組內(nèi)比較顯示各組經(jīng)治療后，EPCs數(shù)量均明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療4周后，A、C 2組的EPCs數(shù)量水平明顯高于口服降糖藥B組（P＜0.05），而A組與C組的EPCs數(shù)量水平相當(dāng)（P＞0.05）。同時多元線性回歸分析顯示：EPCs的數(shù)量與HbA1c呈負(fù)相關(guān)（R2=0.664，P＜0.05）。結(jié)論：對于初發(fā)2型糖尿病患者，首選胰島素強(qiáng)化治療方案，快速緩解“高糖毒性”的同時，能夠提高患者EPCs數(shù)量，從而可能進(jìn)一步改善糖尿病引起的內(nèi)皮功能障礙，對預(yù)防及延緩糖尿病慢性血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展起著一定的作用。血糖水平直接影響了糖尿病患者的EPCs的數(shù)量，即HbA1c越高，其EPCs的數(shù)量越少。

循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞；初發(fā)2型糖尿?。灰葝u素強(qiáng)化治療；口服降糖藥

糖尿病是由多種病因引起的，以慢性高血糖為特征的代謝紊亂綜合征。血管病變包括大血管與微血管病變是2型糖尿病患者的主要致死、致殘原因。血管內(nèi)皮功能障礙是預(yù)測心血管疾病的重要標(biāo)志［1］。循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothel ial progenitor cel l s，EPCs）是一個能直接反映內(nèi)皮功能損傷的重要標(biāo)志物［2］。已有研究［3-4］表明高糖可損害外周血EPCs的數(shù)量及功能。有研究［5-6］認(rèn)為，EPCs的數(shù)量和功能是糖尿病周圍血管并發(fā)癥的標(biāo)志。另有研究［7］表明，增加EPCs的數(shù)量與功能，具有改善內(nèi)皮功能與預(yù)防心血管疾病的作用。調(diào)節(jié)EPCs的藥物治療和細(xì)胞療法均獲得一定療效［8］。針對EPCs的治療能預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)并發(fā)癥，可見EPCs在糖尿病的并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制中占有一席之地，也是十分有前景的治療靶點。

本研究通過對初發(fā)2型糖尿病患者進(jìn)行口服降糖藥、預(yù)混胰島素皮下注射和初始胰島素泵3種不同降糖方案的干預(yù)，研究其對患者EPCs的數(shù)量的影響，提出評估不同降糖方案對EPCs影響的理論依據(jù)，為進(jìn)一步深入研究糖尿病血管并發(fā)癥的防治提供實驗基礎(chǔ)。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2014年1月至2014年12月我院住院的新診斷2型糖尿病患者（符合l999年WHO糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)）45例，均無嚴(yán)重急、慢性并發(fā)癥，無肝腎功能不全及自身免疫性疾病，近2周均無上呼吸道、泌尿系或其他感染性疾病史。同時入組前至少3個月未使用降糖、降壓、調(diào)脂或抗氧化等藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝腎功能不全者；糖尿病相關(guān)抗體陽性者；合并糖尿病酮癥者；合并各種感染（消化道、泌尿系統(tǒng)、腸道感染）者；有外傷、骨折等應(yīng)激情況者；孕婦；在外院曾應(yīng)用降糖或其他藥物者；為避免影響循環(huán)EPCs數(shù)目，女性不在月經(jīng)周期進(jìn)行檢測。

1.2 檢測指標(biāo) 入組時，記錄患者初診時年齡、性別、血壓、身高、體質(zhì)量、腹圍、同時檢測空腹血糖（fast ing plasma glucose，F(xiàn)PG）、空腹胰島素（fast ing insu l in，F(xiàn)INS）、餐后2 h血糖（postprandial plasma glucose，PPG）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、總甘油三酯（total t riglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density l ipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density l ipoprotein，LDL）等主要指標(biāo)，計算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）=體質(zhì)量/身高2（kg/m2）。

1.3 治療方案 45例入組患者在二甲雙胍片1 g/d的基礎(chǔ)上，隨機(jī)分成3組，采用不同的降糖方案：A組（15例）：胰島素皮下泵（CSII，諾和銳針）治療2周后改為一日2次預(yù)混胰島素治療（優(yōu)泌樂25針，一日2次）；B組（15例）：口服降糖藥物治療（達(dá)美康緩釋片30～120 mg/d）；C組（15例）：一日2次預(yù)混胰島素治療（優(yōu)泌樂25針，一日2次）。胰島素泵來自美國美敦力公司712易泵。3種方案均根據(jù)血糖控制目標(biāo)，調(diào)整劑量。以FPG≤7 mmol/L，PPG≤8 mmol/L，為血糖控制目標(biāo)。其中B組有2例患者因藥物增加至最大量，血糖仍不能達(dá)標(biāo)，改為胰島素治療并退出研究，另有A組2位患者4周后未來門診復(fù)診，失訪，退出研究。所有患者于治療前、治療4周時分別進(jìn)行EPCs計數(shù)測定。進(jìn)行治療前后的組內(nèi)比較與治療4周后的組間兩兩比較。治療期間堅持飲食及運動治療，常規(guī)使用二甲雙胍，有血壓升高者統(tǒng)一應(yīng)用“科素亞”降壓治療，不使用調(diào)脂和其他抗氧化藥物。

1.4 檢測方法 患者治療前、治療后4周時的標(biāo)本均于空腹10 h后，清晨抽血檢測。FPG、血脂檢測均采用全自動生化分析儀測定。FINS檢測采用放射免疫分析法。HbAlc采用離子交換高效液相色譜分析法檢測。以上指標(biāo)在治療后4周時再次檢測。

循環(huán)EPCs的計數(shù)［9-10］：于股動脈穿刺取外周血2 mL，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝后，取100 μL加入異硫氰酸熒光素標(biāo)記的鼠抗人CD34抗體（CD34-FITC）、CD14-PC5和藻紅蛋白標(biāo)記的鼠抗人血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2抗體（KDR-PE，Becton Dickinson，美國）各20 μL。另取100 μL抗凝血分別加入異硫氰酸熒光素標(biāo)記的抗小鼠IgG1抗體（MS IGG1-FITC，Becton Dickinson，BD，美國）10 μL，藻紅蛋白標(biāo)記的抗小鼠IgG1抗體（MS IGG1-PE，Becton Dickinson，BD，美國）5 μL作為同型對照，室溫避光孵育20 min。加入紅細(xì)胞裂解液Opti lyse C lysing solution（Beckman coul ter，美國）0.5 mL，室溫裂解紅細(xì)胞15 min。于水平離心機(jī)以1 500 r/min離心5 min后，棄上清。分別加入2 mL磷酸鹽緩沖液（PBS）于上述液體中，1 500 r/min離心10 min后，棄上清。于上述液體中分別加入500 μL PBS混勻，24 h內(nèi)應(yīng)用流式細(xì)胞儀（FC500，Beckman coul ter，美國）檢測。外周血中的雙陽性細(xì)胞通過二維散點圖來分析，建立CD14和側(cè)向散射光散點圖（CD14-SSC），設(shè)出單個核細(xì)胞區(qū)。從單個核細(xì)胞門中建立CD34對側(cè)向散射光散點圖，并設(shè)出CD34+細(xì)胞區(qū)。在CD34+細(xì)胞門中建立CD34、KDR散點圖，并分析CD34+KDR+雙陽性細(xì)胞個數(shù)。每個標(biāo)本均收集2× 105個細(xì)胞，這2×105個細(xì)胞中所含CD34+KDR+雙陽性細(xì)胞個數(shù)即為EPCs的數(shù)量。實驗電壓、閾值、補(bǔ)償?shù)仍O(shè)置由同型對照來完成，所有實驗由同一個操作者完成。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件。計量資料數(shù)據(jù)用表示，多組間的兩兩比較采用單因素方差分析；組內(nèi)治療前后數(shù)據(jù)比較采用配對t檢驗；基線水平的各項指標(biāo)與EPCs的關(guān)系采用多元線性回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者基線情況及治療前后的比較 如表1所示，單因素方差分析結(jié)果顯示，3組患者的基礎(chǔ)臨床各項指標(biāo)及治療前EPCs數(shù)量相近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。表2中組內(nèi)配對t檢驗顯示，3組患者治療前后的FPG、PPG、EPCs數(shù)量均明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 入組病例基本臨床資料

表1 入組病例基本臨床資料

注：EPCs計數(shù)：個/2×105個細(xì)胞

項目　 A組（n=13）　 B組（n=13）　 C組（n=15）年齡（歲）　 48.38±12.55 51.62±9.62　 49.93±11.44性別（男/女） 8/5　 9/4　 9/6身高（cm）　163.69±6.16　164.54±6.16　167.47±8.50體質(zhì)量（kg）　 66.31±13.12 65.61±10.86 71.26±8.88 BMI（kg/m2）　 24.82±3.34　 23.91±3.50　 25.33±3.23腹圍（cm）　 80.69±6.81　 78.85±10.70 81.4±7.64收縮壓（mmHg）127.62±14.43 128.15±14.90 135.67±15.34舒張壓（mmHg） 79.85±10.22 78.46±15.33 84.67±13.02 FPG（mmol/L）　 11.14±2.09　 10.45±1.36　 10.11±1.19 PPG（mmol/L）　 17.19±2.14　 16.64±2.57　 15.74±2.68 HbA1c（%）　 10.98±1.57　 10.03±1.49　 10.04±1.69 FINS（μIu/L） 14.72±3.05　 13.58±2.48　 14.40±2.20 TC（mmol/L）　 4.98±0.87　 5.15±0.91　 5.07±0.74 TG（mmol/L）　 1.94±1.35　 2.01±1.38　 2.40±1.50 HDL（mmol/L）　 1.25±0.42　 1.14±0.48　 1.20±0.45 LDL（mmol/L）　 3.80±0.54　 3.74±0.54　 3.54±0.70 EPCs計數(shù)　 24.03±5.33　 25.70±5.74　 28.15±7.78

2.2 各組間兩兩比較 對于3組治療4周后的EPCs計數(shù)的檢測結(jié)果進(jìn)行單因素ANOVA分析結(jié)果顯示，與B組口服降糖藥治療組對比，A組初期胰島素泵治療組、C組預(yù)混胰島素治療組，在血糖控制相當(dāng)?shù)那闆r下，EPCs數(shù)量明顯增多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），見表2。而A、C 2組間比較顯示在治療4周時其EPCs的數(shù)量相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 基線水平的各項臨床因素指標(biāo)與EPCs的多元線性回歸分析 以EPCs為因變量，以基線的各項臨床檢測指標(biāo)為自變量，多元線性回歸分析結(jié)果如表3所示：EPCs數(shù)量與HbAlc呈負(fù)相關(guān)（R2=0.664，P＜0.05）。

3 討論

EPCs是1997年Asahara等［11］首先從人外周血中分離出，能在體內(nèi)分化為內(nèi)皮細(xì)胞，在血管損傷或組織缺血的情況下，EPCs可有效修復(fù)血管內(nèi)皮損傷和參與血管新生。研究［6，12］發(fā)現(xiàn)，噻唑烷二酮類可增加2型糖尿病患者體外培養(yǎng)EPCs的數(shù)量。也有研究［13］表明西格列汀也能增加2型糖尿病患者的EPCs的數(shù)量，具有一定的心血管保護(hù)作用。體外研究［14］表明胰島素能夠增加培養(yǎng)基中EPCs，尤其是早期EPCs和單個核細(xì)胞的數(shù)量。國外研究［15］發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)胰島素均可增加2型糖尿病患者體外培養(yǎng)EPCs的數(shù)量。國內(nèi)也有研究［16］顯示，短期CSII強(qiáng)化治療后，亦能恢復(fù)糖尿病患者EPCs，進(jìn)而有助于防止和修復(fù)已損傷的血管病變。最近研究［17］說明對于初發(fā)糖尿病患者采取多因素的干預(yù)強(qiáng)化控制血糖可以明顯改善EPCs的數(shù)量與功能。對于初發(fā)糖尿病患者盡早短期注射胰島素強(qiáng)化治療除降低血糖外，是否還可以進(jìn)一步提高EPCs，具有獨立于降糖之外的血管內(nèi)皮保護(hù)作用，從而能夠更有效地預(yù)防糖尿病相關(guān)血管并發(fā)癥仍是一個懸而未決的問題。目前國內(nèi)外比較不同降糖方案對EPCs數(shù)量與功能影響的研究非常有限。

表2 治療前后各組血糖及EPCs數(shù)量的變化

表2 治療前后各組血糖及EPCs數(shù)量的變化

與同組治療前比：aP＜0.05；與B組治療4周比：bP＜0.05

項目　A組（n=13）　B組（n=13）　C組（n=15）治療前　　治療4周　　治療前　　治療4周　　治療前　　治療4周FPG　11.14±2.09　 5.71±0.80ab　10.45±1.36　 5.62±0.65a　10.11±1.19　5.83±0.72abPPG　17.19±2.14　 7.71±0.90ab　16.64±2.57　 7.61±1.55a　15.74±2.68　6.88±1.53abEPCs　24.03±5.33　37.51±5.06ab　25.70±5.74　31.96±4.78a　28.15±7.78　36.65±5.69ab

表3 多元線性回歸分析結(jié)果a

本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者的EPCs的數(shù)量與HbAlc存在明顯的線性相關(guān)（呈負(fù)相關(guān)），這與既往相關(guān)研究［18］相符。另外，從本研究可以看到，對于初診糖尿病患者，不管采用何種治療方案，治療4周后均能顯著增加患者EPCs的數(shù)量，此種改善可能依賴于血糖的降低，“高糖毒性”的解除。同時我們發(fā)現(xiàn)，采用胰島素強(qiáng)化治療組在4周后，其EPCs數(shù)量的增加更加明顯，優(yōu)于口服降糖藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。故認(rèn)為此作用是獨立于“高糖毒性”解除的療效。而預(yù)混胰島素治療組與短期胰島素皮下泵治療組相比，EPCs的數(shù)量影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義，也就是前期2周的胰島素泵治療并沒有存在優(yōu)勢，可能與時間太短有關(guān)。但長期應(yīng)用胰島素泵治療，是否有優(yōu)勢，尚待進(jìn)一步觀察研究才能明確。

綜上所述，本研究結(jié)果表明在糖尿病初期盡早啟動胰島素治療，在明顯改善糖代謝紊亂的同時，能更好恢復(fù)糖尿病患者EPCs的數(shù)量，對于預(yù)防和延緩糖尿病相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可能存在潛在的獲益，從而能進(jìn)一步地減少糖尿病相關(guān)的慢性血管并發(fā)癥。但本研究樣本量較小，對于以后的長期預(yù)后尚需進(jìn)一步研究。

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（本文編輯：吳健敏）

Study on the relationship between hypoglycem ic schem e and the num ber of circulating endothelial progenitor cells

ZHANG Aiming1，SHEN Lizhen2，LI Chaiwei1，GAO Saisai1. 1.Department of Endocrinology and Metabolism，Wenzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Wenzhou，325000；2.Department of Clinical Laboratory，Wenzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Wenzhou，325000

Objective：To investigate the effects of different hypoglycemic programme on the infuence of the number of circulating endothelial progenitor cells （EPCs） in patients w ith primary type 2 diabetes. M ethods：Forty-fve new ly diagnosed type 2 diabetes hospitalized patients were selected through the inclusion and exclusion criteria. The age，gender，height，weight，waist circum ference and calculated body mass index （BM I） were recorded for each patient. The level of fasting blood glucose （FPG），fasting insulin （FINS），2 hour postprandial blood glucose （PPG），glycosylated hemoglobin （HbA1c），triglyceride （TG），cholesterol （TC），high density lipoprotein （HDL） and low density lipoprotein （LDL） were measured. The new ly diagnosed type 2 diabetes mellitus patients （mentioned above） were random ly divided into three groups according to the different hypoglycem ic treatment. group A （n=15）：patients were treated with twice per day of prem ixed insulin therapy （Humalog 25 pin） after 2 weeks of subcutaneous insulin pump therapy （CSII insulin aspart）. group B （n=15）：patients were treated w ith oral hypoglycemic drug （Diamicron MR 30-120 mg/d）； group C （n=15）：patients were treated with premixed insulin （Humalog 25 pin tw ice perday）. After determ ination of general clinical data，the level of EPCs labled w ith CD34 and KDR double positive before and after 4 w eeks of treatment were measured w ith f ow cytometry. The number of EPCs before and after treatment and three groups after 4 weeks treatment were compared to investigate the short-term effects of different hypoglycemic therapy effects of intensive treatment in new ly diagnosed type 2 diabetic patients on the number of EPCs. Results：The clinical indexes and the number of EPCs in the A，B，C three groups show ed no difference before treatment （P＞0.05）. However，treatment signif cantly increased the number of EPCs in A.C groups w as higher than B group after 4 weeks treatment. How ever no difference observed betw een A and C group. M eanw ile，the number of EPCs and HbA1c had obvious negative linear correlation through mulitip le linear regression analysis. Conclusion：A ltogether，these results suggest that the insulin strengthening treatment is better for new ly diagnosed patients w ith type 2 diabetes mellitus. This treatment can relief of “glucotoxicity” rapidly and increase the number of EPCs，which may alleviate the endothelial dysfunction induced by diabetes and may prevent or delay the diabetes chronic vascular complication incidence. Meanw ile，the level of blood glucose has a direct impact on the number of EPCs in patients of diabetes. Our result is consistant w ith published reported that the higher HbA1c usually accompany w ith the less the number of EPCs in diabetes.

circulating endothelial progenitor cells； new ly diagnosed type 2 diabetic； early intensive insulin therapy； oral hypoglycem ic drugs

R587.1

B DO I：10.3969/j.issn.2095-9400.2015.10.010

2015-01-31

溫州市科技局科研基金資助項目（Y20140088）。

張愛鳴（1975-），女，浙江樂清人，副主任醫(yī)師，碩士。