酮亮氨酸鈣合成工藝研究

王琦（杭州民生藥業(yè)有限公司，浙江余杭311100）

醫(yī)藥化工

酮亮氨酸鈣合成工藝研究

王琦（杭州民生藥業(yè)有限公司，浙江余杭311100）

采用海因為原料合成酮亮氨酸鈣，對工藝過程中的各個步驟進行了工藝參數(shù)的考察，通過設(shè)計正交實驗考察了各個工藝參數(shù)對產(chǎn)品收率的影響，以確定各個關(guān)鍵工藝參數(shù)，選擇最優(yōu)工藝水平，達到全面開發(fā)工藝的目的。

酮亮氨酸鈣；海因合成法；工藝參數(shù)研究

0　前言

酮亮氨酸鈣作為復(fù)方琢-酮酸片的組成成份之一，在預(yù)防和治療因慢性腎功能不全而造成蛋白質(zhì)代謝失調(diào)引起的損害發(fā)揮重要作用［1］。

酮亮氨酸鈣（包括酮亮氨酸）的合成方法主要有以下合成路線：（1）Erlenmeyer環(huán)合反應(yīng)法［2］；（2）L-亮氨酸為原料化學合成法［3］；（3）以脫氫氨基酸為原料合成法［4］；（4）海因合成法。其中，海因合成法與其余3種路線比較，工藝控制條件更溫和，原料價格便宜和工藝路線較短，已經(jīng)多有報道［5-6］。但是，迄今為止，在這條合成路線中，仍未有對工藝過程中各個工藝參數(shù)進行過全面研究。因此，筆者參考此反應(yīng)合成了酮亮氨酸鈣，并設(shè)計正交實驗考察了各個工藝參數(shù)對產(chǎn)品收率的影響，以選擇最優(yōu)工藝水平，達到全面開發(fā)工藝的目的。

1　實驗部分

1.1工藝路線

該路線（Scheme 1）以海因1為原料，在無機堿（或再加入有機酸）催化下與異丁醛2環(huán)化縮合生成異亞丁基海因中間體3，然后用堿（氫氧化鈉或三乙胺）水解使異亞丁基海因中間體3開環(huán)，調(diào)節(jié)pH后滴加氯化鈣水（或醇）溶液，得酮亮氨酸鈣4。

1.2工藝參數(shù)

該工藝路線可以分為：縮合、水解兩步。初步擬定酮亮氨酸鈣工藝過程中研究的工藝參數(shù)為：一乙醇胺投料摩爾比、異丁醛投料摩爾比、縮合回流保溫時間、保溫完畢后pH值控制、異亞丁基海因出料溫度、飲用水投料質(zhì)量比、堿投料摩爾比、水解回流保溫時間、氯化鈣投料摩爾比，鹽酸投料摩爾比。

1.2.1工藝過程第一步（縮合）工藝參數(shù)

選擇采用5因素4水平的正交實驗方案對選定的工藝關(guān)鍵參數(shù)進行綜合考察，以最終確認合適的關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍。相關(guān)實驗因素和水平具體情況如表1所示。

表1?。s合）工藝參數(shù)正交實驗表

1.2.2工藝過程第二步（水解）工藝參數(shù)

選擇采用5因素4水平的正交實驗方案對選定的工藝關(guān)鍵參數(shù)進行綜合考察，以最終確認合適的關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍。相關(guān)實驗因素和水平具體情況如表2所示。

表2?。ㄋ猓┕に噮?shù)正交實驗表

1.3工藝參數(shù)實驗數(shù)據(jù)匯總與討論

1.3.1工藝過程第一步（縮合）實驗研究數(shù)據(jù)與討論

通過對正交實驗結(jié)果（表3）的直觀分析，其正交實驗的極差結(jié)果顯示：因素A（異亞丁基海因出料溫度）和因素C（異丁醛投料摩爾比）為對實驗結(jié)果有顯著性影響的工藝參數(shù)，即可以確定為關(guān)鍵工藝參數(shù)，而因素B（縮合回流保溫時間）、因素D（保溫完畢后pH值控制）和因素E（一乙醇胺投料摩爾比）則對實驗結(jié)果的顯著性影響不明顯，不屬于關(guān)鍵工藝參數(shù)。

1.3.2工藝過程第二步（水解）實驗研究數(shù)據(jù)與討論

由第二步（水解）工藝參數(shù)的正交實驗結(jié)果（表4）的直觀分析，其正交實驗的極差結(jié)果顯示：因素A（飲用水投料質(zhì)量比），因素C（氯化鈣投料摩爾比）和因素E（堿投料摩爾比）為對實驗結(jié)果有顯著性影響的工藝參數(shù)，即可以確定為關(guān)鍵工藝參數(shù)，而因素B（水解回流保溫時間）和因素D（鹽酸投料摩爾比）則對實驗結(jié)果的顯著性影響不明顯，不屬于關(guān)鍵工藝參數(shù)。

表3　工藝過程第一步（縮合）正交試驗結(jié)果

表4　過程第二步（水解）正交試驗結(jié)果

1.4工藝路線總結(jié)

第一步（縮合）工藝：在1 L四口燒瓶內(nèi)依次加入飲用水350.0 g，海因100.0 g（1.00mol），工業(yè)液堿6.7 g（30%，0.05mol，0.05 eq），乙醇胺12.2 g（0.20 mol，0.2 eq），再用30.0 g水沖洗漏斗。反應(yīng)液升溫至80℃（澄清）后，向反應(yīng)體系緩慢滴加72.1 g（1.00mol，1.0 eq）異丁醛。滴加結(jié)束后，保溫回流12 h，反應(yīng)液自然降溫，第二天早上，滴加精制鹽酸至pH至5.0，滴加結(jié)束后，反應(yīng)液緩慢降溫至0℃～5℃，并保溫攪拌1.5～2 h。保溫結(jié)束后，過濾得異亞丁基海因。60℃真空干燥3 h，收率70%。

第二步（水解）工藝：在1 L四口燒瓶內(nèi)依次加入飲用水430.0 g，片堿80.0 g（2.0mol，4.0 eq），反應(yīng)液升溫至90℃（澄清）后，向反應(yīng)體系加入異亞丁基海因（折干77.0 g，0.50 mol）。加完升溫至回流，保溫回流1.5 h。對物料趁熱過濾，收集濾液。濾液降溫至45℃～55℃，加入鹽酸（0.65 eq），真空氮氣置換2～3次。降溫至30℃～35℃，滴加氯化鈣水溶液（0.65 eq）。加完保溫1.0～1.5 h，緩慢降溫至離心溫度0℃～5℃，保溫攪拌2.0 h，過濾，得酮亮氨酸鈣，70℃真空干燥3 h，收率85%。

2　小結(jié)

本文以海因法合成了酮亮氨酸鈣，通過正交試驗考察了酮亮氨酸鈣合成工藝過程中影響收率的各個工藝參數(shù)，選擇了最優(yōu)水平的控制參數(shù)，確定了小試工藝，從而實現(xiàn)了對工藝過程的全面開發(fā)，為海因法生產(chǎn)酮亮氨酸鈣路線提供了工藝指導(dǎo)。

［1］周群，張倩.3-甲基-2-氧代丁酸鈣的合成［J］.精細化工中間體，2009，39（5）：61-63.

［2］袁虎，單磊.（±）-迷迭香酸（Rosmarinic acid）的全合成［J］.化學學報，2011，69（8）：945-948

［3］宋麗鳳，孫朝輝.4-甲基-2-氧代戊酸的合成［J］.精細與專用化學品，2009，17（6）：27-29.

［4］Yonezawa，Yasuchika，Shin，Chung-gi.The facile coupling ofα-amino acids withα-dehydroamino acids to dehydrodipeptides［J］.Bulletin of the Chemical Society of Japan，1980，53（10）：2905-2909.

［5］花錦秀，鄒建忠，張征林，等.海因法合成幾種α-酮酸鹽［J］.化工時刊，2007，21（12）：5-8.

［6］鄒建忠，丁春玉.脂肪族α-酮酸鈣的合成方法：CN，101514154［P］.2012-04-11.

Study on theα-Ketoleucine Calcium Process Parameters

WANG Qi
（Minsheng Group Hangzhou Pharmaceutical Co.，Ltd.，Yuhang，Zhejiang 311100，China）

Using the synthetic method of Hydantoin as a raw material，each step of process parameters in the process of synthesizingα-ketoleucine were investigated.Orthogonal experiments were designed to study the effects of various process parameters on the yield of product，thus the key process parameters and the optimal technology levelwas determined and the comprehensive process developmentwas achieved.

α-ketoleucine calcium；syntheticmethod of hydantoin，process；parameter study

1006-4184（2015）6-0011-03

2014-3-27

王琦（1979-），女，浙江杭州人，工程師，從事原料藥生產(chǎn)研究。E-mail：wqi@mspharm.com。