疏風(fēng)解毒伴生血寧灌腸治療發(fā)熱伴血小板減少綜合癥臨床研究

張麗婷 梁韶春 劉倩 孫梅

(濟(jì)南市第五人民醫(yī)院 山東 濟(jì)南 250022;山東協(xié)和職業(yè)學(xué)院 山東 濟(jì)南 250000;山東力明職業(yè)學(xué)院 山東 濟(jì)南 250116)

近期與布尼亞病毒有關(guān)的"發(fā)熱伴血小板減少癥"逐步增多，治療尚無(wú)滿意療效［1］，本文將我院2013年5月至2014年7月間診治本病治療報(bào)道如下:

1.資料與方法

1.1 患者男性47例，女性19例，平均年齡(29.3±4.7)平時(shí)健康，發(fā)病前54例有昆蟲(chóng)叮病史，均有野外工作史，隨機(jī)將病人分二組，年齡、性別、病情均有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］:依據(jù)流行病學(xué)史(流行季節(jié)在丘陵、林區(qū)、山地等地工作、生活或旅游史等，或發(fā)病前2周內(nèi)有被蜱蟲(chóng)叮咬史)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行診斷。

具有上述流行病學(xué)史、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)且外周血血小板和白細(xì)胞降低者可以臨床診斷。

確診需具下列情況之一:①病例標(biāo)本新型布尼亞病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性;②病例標(biāo)本檢測(cè)新型布尼亞病毒IgM抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)或恢復(fù)期滴度較急性期4倍以上增高;③病例標(biāo)本分離到新型布尼亞病毒。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組用疏風(fēng)解毒膠囊5g/10粒/天(去皮)(安徽濟(jì)人藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。)

加生血寧1g/日(武漢聯(lián)合藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn))，分二次灌腸。

1.3.2 對(duì)照組用利巴韋林0.5/日和痰熱清30mg(上海凱寶公司生產(chǎn))靜點(diǎn)。

1.4 療效判定:

1.4.1 痊愈病狀消失，體溫、化驗(yàn)正常

1.4.2 顯效體溫正常，生命體溫穩(wěn)定，化驗(yàn)基本正常

1.4.3 有效體溫正常，化驗(yàn)改善50%以上

1.4.4 無(wú)效體溫偏高或化驗(yàn)改善不足50%

1.5 結(jié)果見(jiàn)表

2組統(tǒng)計(jì)學(xué)處理有顯著差異P＜0.001

2.討論

布尼亞病毒科病毒抵抗力弱，該病毒與布尼亞病毒科白嶺病毒屬的裂谷熱病毒(Rift valley fever vierus)的氨基酸同源性約為30%，不耐熱、易被熱、乙醚、去氧膽酸鈉和常用消毒劑及紫外線照射等迅速滅活［4］。該病發(fā)病機(jī)制尚不清楚。新近對(duì)49例患者的研究(其中8例死亡病例)發(fā)現(xiàn)，患者血清中白細(xì)胞介素－6(IL－6)、白細(xì)胞介素－10(IL－10)、γ干擾素(IFN－γ)、粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM－CSF)、纖維蛋白原(fibrinoge)鐵調(diào)素(hepcidin)和磷脂酶A2(phospholipase A2)明顯高于健康人，且死亡病例明顯高于生存者。生存者血清白細(xì)胞介素－8(IL－8)、單核細(xì)胞趨化蛋白－1(MCP－1)和世噬細(xì)胞炎癥蛋白質(zhì)1β(MIP－1β)和健康人比較降低或無(wú)明顯差別，但在死亡者中明顯升高。死亡病例病毒載量、血清轉(zhuǎn)氨酶水平明顯高于存活者。安徽醫(yī)科大學(xué)微生物學(xué)教研室;

觀察疏風(fēng)解毒膠囊體內(nèi)抗呼吸道合胞病毒(RSV)、單純皰疹病毒I型(HSV－I)和柯薩奇病毒B3型(CVB3)的作用。方法分別用RSV、HSV－I、CVB3感染小鼠建立模型，實(shí)驗(yàn)分疏風(fēng)解毒膠囊高、中、低劑量組，利巴韋林組，清開(kāi)靈組，病毒對(duì)照組及正常對(duì)照組，灌胃給藥，記錄各組小鼠死亡數(shù)及存活時(shí)間。以肺指數(shù)、動(dòng)物死亡保護(hù)率及生命延長(zhǎng)率等指標(biāo)觀察疏風(fēng)解毒膠囊體內(nèi)抗病毒的作用。結(jié)果與病毒對(duì)照組比較，疏風(fēng)解毒膠囊能明顯降低RSV感染小鼠肺指數(shù)，并存在劑量依賴關(guān)系，其肺指數(shù)抑制率略低于利巴韋林組，而明顯高于清開(kāi)靈組。同時(shí)疏風(fēng)解毒膠囊對(duì)3種病毒所致的動(dòng)物死亡保護(hù)率、生命延長(zhǎng)率等指標(biāo)均明顯增加，與上述對(duì)肺指數(shù)抑制率的結(jié)果吻合。結(jié)論疏風(fēng)解毒膠囊可有效地改善RSV感染所引起的小鼠肺部腫脹，對(duì)RSV、HSV－I、CVB3病毒感染小鼠均有明顯保護(hù)作用。

布尼亞病毒感染成年C57/BL6小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，脾、肝、腎器官出現(xiàn)顯著病理改變。早期的病變主要出現(xiàn)在脾組織，表現(xiàn)為脾紅髓區(qū)域淋巴細(xì)胞數(shù)量的顯著減少［5］。隨后的病變出現(xiàn)在肝和腎組織，肝臟散發(fā)肝細(xì)胞氣球樣變性和壞死，腎臟中出現(xiàn)腎小球細(xì)胞增生、腎小球系膜細(xì)胞增生及腎小囊充血［7］。分析恒河猴感染模型中的組織病毒載量，發(fā)現(xiàn)布尼亞病毒不僅在脾、肝、腎組織中檢出，同時(shí)可以在淋巴結(jié)和小腸組織中檢出，這與臨床上報(bào)道的部分患者出現(xiàn)淺表淋巴結(jié)腫大和胃腸道癥狀相一致［8］。潛伏期尚不十分明確，可能為1～2周。急性起病，主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，體溫多在38℃以上，重者持續(xù)高熱，可達(dá)40℃病例熱程可長(zhǎng)達(dá)10天以上，伴乏力、明顯食欲缺乏、惡心、嘔吐等。部分病例有頭痛、肌肉酸痛、腹瀉等。體格檢查常有頸部及腹股溝等淺表淋巴結(jié)腫大伴壓縮、上腹部壓痛及相對(duì)緩脈。少數(shù)患者伴有肝脾腫大。少數(shù)病例病情危重，出現(xiàn)意識(shí)障礙、皮膚瘀斑、消化道出血、肺出血等，可因休克、呼吸衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)等多臟器功能衰竭死亡［9］。本組觀測(cè)絕大多數(shù)患者預(yù)后良好，但既往有基礎(chǔ)疾病、高齡、出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀、出血頌向明顯、低鈉血癥等患者易于重癥化，預(yù)后較差。新近研究發(fā)現(xiàn)，布尼亞病毒載量高且病毒血癥持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)者常預(yù)示重癥化。生血寧為新一代生化補(bǔ)鐵劑［3，6］，利用蠶砂這一廢物生化加工增鐵劑，含有豐富的鐵及葉綠素。鐵劑有較強(qiáng)的殺菌，促進(jìn)消化上皮修復(fù)作用。葉酸素其一可創(chuàng)傷愈合作用，修復(fù)口腔、胃腸潰瘍作用。葉綠素活化纖維上皮細(xì)胞，改善胃腸及潰瘍血運(yùn);其二抗菌作用廣泛，對(duì)病毒細(xì)菌包括細(xì)菌有較強(qiáng)的抑制作用;其三抗氧化作用。保護(hù)細(xì)胞內(nèi)線粒體，抑制脂質(zhì)膜氧化損傷，保護(hù)器官損害作用。減少蛋白尿。其四，抗誘變，防止慢性細(xì)胞炎癥向癌腫演變。葉綠素在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)［10］:本藥可明顯降低細(xì)胞變性，降低烏氨酸轉(zhuǎn)移酶(ODC)活性，降低癌基因C－my cm RNA活性。第五，提高血小板活性，止血生高白細(xì)胞。本組患者80%以上的患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，多為(1.0－1.3)×109/L，重癥可降至1.0×109/L以下，中性粒細(xì)胞比例、淋巴細(xì)胞比例多正常:90%以上的患者血小板降低，多為(30－60)×109/L，重癥者可低于30×109/L。

半數(shù)以上病例出現(xiàn)蛋白尿(+～+++)，少數(shù)病例出現(xiàn)尿潛血或血尿、肌酐和尿素氮增高?？沙霈F(xiàn)不同程度的LDH、CK及AST、ALT等升高尤以AST、CK－MB升高為主，常有低鈉血癥，個(gè)別病例BUN升高。確診核酸檢測(cè)采用RT－PCR和Real－time PCR病毒核酸診斷方法進(jìn)行檢測(cè)和診斷，患者血清中特異性核酸檢測(cè)陽(yáng)性，可確診新型布尼亞病毒感染。或病毒分離患者急性期血清標(biāo)本經(jīng)處理后，可采用VeroVero E6等細(xì)胞，布尼亞病毒進(jìn)入人體后隨血液到達(dá)全身，通過(guò)位于血小板、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的β3整合素介導(dǎo)入血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)以及骨髓、肝、脾、肺、腎和淋巴結(jié)等組織，進(jìn)一步增殖后再釋放放血引起布尼亞病毒血癥。一方面病毒能直接破壞感染細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)，另一方面病毒感染誘發(fā)人體的免疫力和各種細(xì)胞因子的釋放，導(dǎo)致機(jī)體組織損傷。由于病毒對(duì)人體呈泛嗜性感染，因而能引起多器官損害。

臨床上患者均有布尼亞病毒血癥期，且有相應(yīng)的中毒癥狀，不同血清型的病毒擬引起的臨床癥狀輕重不同;在患者幾乎所有臟器組織中均能檢測(cè)出布尼亞病毒抗原，尤其是基本病變部位血管內(nèi)皮細(xì)胞中，而且有抗原頒的細(xì)胞往往發(fā)生病變;體外培養(yǎng)正常人骨髓細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，在排除細(xì)胞免疫和體液免疫作用的情況下，感染病毒后，出現(xiàn)細(xì)胞膜和細(xì)胞器損害。

免疫復(fù)合物引起的操作(Ⅲ型變態(tài)反應(yīng))本病患者早期血清補(bǔ)體下降，血循環(huán)中存在特異性免疫復(fù)合物。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)用免疫組化方法證明患者皮膚小血管壁、腎小球基底膜、腎小管和腎間質(zhì)血管均有特異性免疫復(fù)合物沉積。

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