小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎隨機對照試驗的Meta分析

楊義維，劉慧婷，黎芬芬，鄧　鑫

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)2014級碩士研究生，廣西 南寧　530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧　530011）

小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎隨機對照試驗的Meta分析

楊義維1，劉慧婷1，黎芬芬1，鄧鑫2

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)2014級碩士研究生，廣西 南寧530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧530011）

［目的］運用Meta分析評價小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的療效。［方法］通過計算機檢索，全面收集小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的隨機對照試驗（RCT），按Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價方法進行評價。提取資料采用卡方檢驗鑒定研究間異質(zhì)性，根據(jù)檢驗結(jié)果選用固定效應(yīng)模型或隨機效應(yīng)模型，運用RevMan5.2軟件進行Meta分析。［結(jié)果］共納入5個試驗（329名患者），4個試驗對治療后肝功能改善情況進行了評定，4個試驗對治療后乙肝HBV-DNA病毒定量分析進行了評定。4個試驗治療后肝功能ALT改善情況的Meta分析結(jié)果提示小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療乙型肝炎治療組優(yōu)于對照組［MD=-1.70，95%CI（-2.40，-1.00）］；4個試驗HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率的Meta分析結(jié)果提示小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療乙型肝炎治療組優(yōu)于對照組［OR=3.29，95%CI（1.86，5.82）］。［結(jié)論］本Meta分析結(jié)果提示小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎有效。

小柴胡湯；拉米夫定；慢性乙型肝炎；Meta分析

乙型肝炎（下簡稱“乙肝”）是由乙型肝炎病毒引起的、以肝臟炎癥病變?yōu)橹鞯牟⒖梢鸲嗥鞴贀p害的一種疾病。本病在中國有較高的發(fā)病率和傳染性，嚴重危害了人民的健康。乙肝在早期臨床表現(xiàn)中僅表現(xiàn)出疲倦、食欲減退、肝功異常等情況，后期嚴重者可出現(xiàn)黃疸、膨脹、肝硬化等。乙肝在中醫(yī)范圍內(nèi)屬于“肝著”“肝癖”等范疇，該病多因正氣不足，邪氣侵犯肝臟，肝失疏泄所致［1］，病性多為本虛標實，多素體虧虛、氣血不暢，治療當(dāng)以扶正、醒脾、疏肝等為法。張仲景所創(chuàng)的小柴胡湯，方中用柴胡、黃芩疏解少陽經(jīng)，人參、半夏扶正益氣，生姜、大棗醒脾和胃，生甘草調(diào)和諸藥，諸藥合用，共奏疏肝扶正之效。拉米夫定是核苷類抗病毒藥物，是臨床治療乙肝療效較好的、具代表性的藥物。它的作用機制為抑制病毒DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，并對病毒DNA鏈的合成和延長有競爭性抑制作用。

近年來的研究表明，中藥聯(lián)合拉米夫定治療乙型肝炎的研究較為全面、深入，中醫(yī)藥對于恢復(fù)肝功能、防止肝纖維化、調(diào)節(jié)免疫機能，改善臨床癥狀有一定優(yōu)勢。拉米夫定作為治療乙型肝炎的常規(guī)抗病毒藥物，其療效得到肯定，但其治療期較長，易產(chǎn)生YMDD變異（拉米夫定抵抗）也是臨床亟待解決問題［2］。目前對小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療乙型肝炎的臨床報道較少，療效評價不盡一致，本研究對小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療乙型肝炎的隨機對照試驗進行Meta分析，以期為其療效提供可靠證據(jù)。

1　資料和方法

1.1研究對象2015年以前在國內(nèi)外生物醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表的有關(guān)小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的臨床研究文獻。

1.2方法

1.2.1檢索策略計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫Cnki、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、Cochrane系統(tǒng)評價資料庫和Cochrane臨床對照試驗中心注冊庫，以及美國醫(yī)學(xué)索引Medline等。中文檢索關(guān)鍵詞為小柴胡湯、拉米夫定、乙型肝炎、乙肝等。英文檢索詞包括:Xiaochaihu Tang、Xiaochaihu Decoction、lamivudine、HBV、3TC。

1.2.2納入標準

1.2.2.1實驗設(shè)計隨機對照試驗（RCT），基線可比。

1.2.2.2患者類型試驗選擇對象依據(jù)公認、權(quán)威的慢性乙型肝炎診斷標準［3］診斷為慢性乙肝患者，發(fā)病時間10年以內(nèi)，患者年齡、性別不限，均具有可比性。

1.2.2.3干預(yù)措施 小柴胡湯或其加減方聯(lián)合拉米夫定與其他藥物對照（兩組其他干預(yù)措施一致）；小柴胡湯或其加減方聯(lián)合拉米夫定與單用藥物治療對照。藥物治療定義為小柴胡湯及其加減方或拉米夫定藥物治療，試驗組和對照組所用的其他干預(yù)措施應(yīng)該一致。

1.2.2.4結(jié)局指標采用了下列指標:①臨床肝功能改善情況；②HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率評分比較分析。

1.2.3排除標準原始文獻內(nèi)容不是直接進行小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定干預(yù)與西藥常規(guī)治療慢性乙型肝炎療效比較的臨床對照研究；原始文獻所采用的診斷標準，療效評判標準、結(jié)局變量與其他文獻不一致；文獻綜述；專家治療經(jīng)驗總結(jié)文獻或無對照的臨床試驗。

1.2.4文獻評價及方法文獻評價均依據(jù)Jadad評分進行評定。根據(jù)Jadad評分標準，由2位研究者對納入的所有臨床隨機對照實驗或臨床對照試驗的文獻進行評價，各自完成文獻質(zhì)量評價后進行交叉核對，遇有分歧，協(xié)商判定，仍無法確定者，請教研究指導(dǎo)人員。

1.2.5統(tǒng)計學(xué)處理采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.2軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料使用優(yōu)勢比（Odds Ratio，OR），連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差（Weighted Mean Difference，WMD）作為效應(yīng)尺度，二者均用95%可信區(qū)間（Confidence Intervals，CI）表示。

2　結(jié)果

根據(jù)統(tǒng)計結(jié)果，結(jié)合文獻質(zhì)量評價情況，對森林圖（Meta分析結(jié)果）進行分析、解釋，最后得出結(jié)論。

2.1文獻情況國內(nèi)外共檢索到文獻32篇，剔除不符合納入標準的文獻，最后符合要求的文獻共5篇。5篇文獻中采用的診斷標準和療效標準、試驗設(shè)計均符合要求，因此將5篇文獻合并分析。按Cochrane中心的文獻質(zhì)量Jadad評分標準，被認為5篇［4-8］均是隨機對照實驗或臨床對照實驗（共329名患者），從而進入Meta分析，評價臨床有效率，其中4篇文獻［5-8］評價HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率分析評分，4篇文獻［4-7］評價肝功能ALT改善情況分析評分。見表1。

2.2小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的臨床療效

2.2.1臨床有效率4篇文獻報道了HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率情況，共有311名患者，其中治療組154例患者，對照組157例患者，4篇文獻不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.56，I2=0%），采用固定效應(yīng)模式進行Meta分析。結(jié)果顯示，總有效率OR=3.29 （95%CI:1.86，5.82），提示小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎優(yōu)于對照組（見圖1）。

表1　納入試驗的情況

圖1　小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率的Meta分析森林圖

2.2.2肝功能ALT評分比較分析4篇文獻報道了肝功能ALT改善情況。4篇文獻不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.42，I2=0%），故使用固定效應(yīng)模式進行Meta分析，MD=-1.70（95% CI:-2.40，-1.00），提示小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎優(yōu)于對照組（見圖2）。

圖2　小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的ALT評分的Meta分析森林圖

3　討論

3.1Meta分析結(jié)果Meta分析結(jié)果提示小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎患者有效。小柴胡湯出自張仲景的《傷寒論》，具有和解少陽、疏肝健脾之功效；而近代的藥理學(xué)研究表明該方具有抗肝炎病毒、抗肝纖維化、改善膽汁瘀滯等功效［9］。拉米夫定作為治療慢性乙肝的臨床一線用藥，可以抑制HBV的復(fù)制，恢復(fù)ALT水平，有良好的耐受性，不良反應(yīng)少等［10］。小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙肝，可以相輔相成，相得益彰，可以更有效地改善肝功能，使HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，減輕患者的不良反應(yīng)等。

3.2報告的偏倚與缺陷本研究所納入的文獻質(zhì)量較低，均未對不良反應(yīng)情況進行報道，也未報道隨訪情況；5篇文獻雖均提到隨機分配字樣，但未說明是否進行分配隱藏，是否使用了盲法等。故小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療乙肝的安全性及遠期療效尚有待進一步驗證。實驗設(shè)計尚且缺乏一定的合理性，因此不能排除偏倚的可能。

3.3實驗設(shè)計的建議目前評價文獻均未有統(tǒng)一的標準證據(jù)來證實該研究結(jié)果質(zhì)量的高低，系統(tǒng)綜述分析過程中，文獻的質(zhì)量高低直接影響評價的結(jié)果，故要運用Meta分析尋找高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要嚴謹?shù)脑O(shè)計方案、大樣本、多中心隨機雙盲對照試驗以便提供更有效統(tǒng)一的臨床依據(jù)。

3.4臨床實踐意義綜上所述，基于目前的研究證據(jù)，小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎患者有效，能改善患者的肝功能與HBV-DNA的轉(zhuǎn)陰率。同時臨床上應(yīng)該注意個體差異，長期服用小柴胡湯與拉米夫定必須關(guān)注藥物的不良反應(yīng)與毒副作用。但由于納入試驗質(zhì)量偏低、存在各種偏倚等因素影響了Meta分析的可靠性，要進一步驗證小柴胡湯聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的療效，以目前證據(jù)，尚未能推廣該藥物聯(lián)合治療乙肝應(yīng)用于臨床，仍需進行設(shè)計合理、執(zhí)行嚴格的高質(zhì)量實驗來提供更有效的臨床證據(jù)。

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（編輯劉強）

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2095-4441（2015）04-0140-03

2015-10-15