我國骨腫瘤循證臨床診療指南2015最新解讀（下）

文圖/《中國醫(yī)藥科學》記者 費 菲

我國骨腫瘤循證臨床診療指南2015最新解讀（下）

文圖/《中國醫(yī)藥科學》記者 費 菲

骨轉移瘤診療指南解讀

山東大學齊魯醫(yī)院骨科主任李建民——

從國外指南的情況來看，1999年，英國腫瘤外科協(xié)會乳腺癌組﹑部分骨腫瘤及脊柱科專家提出了一個指南，2006年英國骨科協(xié)會﹑英國骨腫瘤協(xié)會提出了一個骨轉移瘤的實踐指南。2014年，意大利骨科協(xié)會（SIOT）骨轉移瘤研究組提出了對椎管轉移瘤的患者管理建議。

脊柱轉移瘤的外科治療

根據英國的骨轉移瘤的實踐指南，手術治療的目的主要是減輕疼痛，恢復肢體功能，保持或恢復脊柱的穩(wěn)定性，維持或恢復脊髓和神經根的功能，盡可能多地保留正常的運動階段。

9大手術指征：神經受壓，尤為骨性壓迫，神經功能進行性減退；脊柱不穩(wěn)定，病理骨折或進行性畸形；經非手術治療無效的嚴重頑固性疼痛；腫瘤經放射治療后仍進行性增大；脊髓不能再耐受放療；即將發(fā)生脊柱不穩(wěn)定；需要明確病理診斷；原發(fā)瘤不明的單發(fā)轉移瘤；預期壽命大于12周。不考慮手術者：脊柱轉移性腫瘤合并全身多處轉移；肺癌合并胸椎轉移，肺功能差；患者預期壽命少于3個月者。術前評估推薦應用Tomita評分系統(tǒng)。

6種手術方式：單純后路手術：孤立性硬膜外腫瘤或附件轉移且無不穩(wěn)定時；后路減壓配合植骨內固定：累及椎體或引起脊柱失穩(wěn)時；骨水泥重建椎體：累及椎體適合減壓內固定﹑預期壽命＞1年；前方植骨重建椎體：存活期＞1年且可耐受較長時間手術；整塊切除術：僅適合于極少情況，如明確的孤立性腎癌和甲狀腺癌。手術方法要根據腫瘤的性質﹑部位﹑全身評估情況﹑以及手術者的經驗來選擇前路﹑后路﹑前后聯(lián)合﹑姑息﹑微創(chuàng)或是更徹底的手術；經皮椎體成形術/后凸成形術。以上根據英國2008年11月英國國家優(yōu)化衛(wèi)生與保健研究所（NICE）關于轉移性脊髓壓迫診斷和治療指南的推薦。

椎體成形術減少放射暴露解決方案：在傳統(tǒng)椎體成形術基礎上，引進遙控操作注射系統(tǒng)（RCIM）系統(tǒng)，術者在實時X線監(jiān)測下，通過操作遙控器由機器臂輔助完成椎體內骨水泥推注，減少骨科醫(yī)生射線損傷。

脊柱轉移瘤大塊切除的價值何在？

2006年 Tomita 等發(fā)表Orthop Sci雜志上的 《整塊全脊椎切除術改善治療脊髓腫瘤及其相關基本背景》一文。很多文獻報道脊柱轉移瘤大塊切除效果很好，我們只做了3例，效果不是很理想，原因何在？尚無法解答這個問題。

病例1：一名50歲患者，脛骨近端MFH假體置換術后6年，腰3轉移，Tomita評分為5分，SINS評分為15分。術后14個月局部復發(fā)并肺轉移，2個月后死亡。生存期為一年半。積水潭醫(yī)院有一例患者情況類似，術后生存期為2年。

病例2：一例62歲患者，乳腺癌術后2年腰5轉移，Tomita評分為2分，SINS評分為14分，適合做一個徹底手術，單純后路L5全切除。術后半年，肝轉移﹑淋巴結轉移。

分離手術+立體定向放射外科手術

伴隨著放療技術的進步，分離手術近幾年應用于脊柱轉移瘤，是脊柱轉移癌外科治療領域提出的一個新概念。

腫瘤壓迫硬膜外脊髓,但放療時為避免脊髓損傷，不能治療硬膜部位，留下了很多復發(fā)可能性。腫瘤組織和硬膜之間一旦出現(xiàn)幾厘米的間隙，立體定向放射手術（SRS）即可在對腫瘤組織實施根治性放療的同時，避免影響到脊髓組織。

脊柱轉移性硬膜外脊髓受壓（ESCC）,通過切除后路椎板﹑關節(jié)突﹑經椎弓根入路切除后縱韌帶（必要時甚至切除一部分椎體后緣），來分離前硬膜和后縱韌帶﹑椎管內腫瘤甚至部分椎體內腫瘤。這樣使硬膜和前面腫瘤之間理論上形成一個2～3cm的間隙，以便于開展SRS。

2014年Bate等發(fā)表在《癌癥控制》（Cancer Control）上的一篇文章，神經外科和放療科聯(lián)合開展的180多例手術，結果比較滿意。但這種硬膜和腫瘤分離手術是否能保證硬膜處沒有腫瘤仍是一個疑問。

判斷腫瘤對硬膜壓迫程度的ESCC分級：0級為腫瘤局限于骨內；1級為1a侵入硬膜外隙﹑硬膜無變形，1b硬膜受壓變形﹑脊髓未受壓，1c接觸脊髓；2級為脊髓受壓變形，腦脊液間歇存在；3級為脊髓受壓﹑蛛網膜下腔消失。

這種分級很有意義，立體定向放射的劑量相當大，脊髓對放射的耐受劑量為14Gy，對與硬膜分離后的腫瘤可實施單次劑量為24Gy的大劑量放療。做這種手術，要對全身情況進行評估，對放療是否敏感，腫瘤對脊髓有無壓迫等，對放療敏感的壓迫脊髓腫瘤，進行常規(guī)放療；對放療不敏感的腫瘤做分離手術+單次的立體定向放療。

惡性骨腫瘤化療相關新藥進展綜述（上）

北京大學人民醫(yī)院骨腫瘤科謝璐 郭衛(wèi)——

在腫瘤藥物治療的歷史長河中，1960年代是以環(huán)磷酰胺等為代表的烷化劑（CMF）為主的化療藥物，1970年代蒽環(huán)類藥物問世，1980年代鉑類藥物得到開發(fā)，1990年代紫杉類藥物出現(xiàn)；2000年開始興起的分子靶向藥物，目前雖然不是治療的主流，但已經成為大家關注的熱點。

傳統(tǒng)的化療藥物主要著眼于腫瘤細胞增殖過程中的有絲分裂，對腫瘤細胞增殖的抑制和殺傷。從2001年cell雜志的機理圖可以看到腫瘤在發(fā)生發(fā)展過程中的10個印記（特征）。靶向藥物就是針對一個或幾個靶點起作用，進而抑制腫瘤細胞增殖或誘發(fā)凋亡。我們不能以簡單的平行車道來看待這些靶點，它們更像一張網，互相作用﹑交織交錯，因一個點引起一片的變化。從這個角度來說，靶向藥物比傳統(tǒng)的化療藥物的作用點更為廣泛。

由于這些信號通路的激活多是通過某些靶點的磷酸化或去磷酸化來激活或阻抑，因此我們可以從細胞通路的角度來討論小分子酪氨酸激酶抑制劑在骨的惡性腫瘤的一些應用﹑胰島素樣生長因子受體單抗在骨肉瘤中的研究﹑OPG/RANK/RANKL通路和RANKL單抗在巨細胞的應用，以及腫瘤免疫治療在骨肉瘤的研究。

◇經典細胞信號通路及酪氨酸激酶抑制劑（TKI）

提到靶向藥物，首先我們要提到的是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，它調節(jié)了自細胞表面受體至細胞內信號的廣泛傳導過程。哺乳動物細胞主要有4條特征性的MAPK級聯(lián)通路，和無數的蛋白組成一個復雜的信號網絡。其中研究最多的是RASRAF-MEK-ERK通路。

腫瘤發(fā)生的細胞信號通路十分復雜，我們循著主要的關系，找到藥物作用的靶點，因一點而引起一片的變化，腫瘤發(fā)生是此消彼長，不太可能趕盡殺絕，因而產生耐藥。

為了在整體上說明信號通路中，這些靶點是如何交織在一起的，我們要先了解完整而繁復的細胞信號圖。首先生長因子刺激活化RAS蛋白，而RAS蛋白可激活RAF激酶，RAF的磷酸化狀態(tài)進而導致其絲氨酸-蘇氨酸激酶（Ser-Thr）活化，觸發(fā)相繼的MEK1/MEK2雙重特異性蛋白激酶的磷酸化和活化胞外信號調節(jié)激酶（ERK）的活化后進入細胞核內并調節(jié)多個轉錄因子的活性，使便于生存和增殖的多個基因表達。該通路的持續(xù)激活可由膜受體誘導——即大部分的絡氨酸激酶受體，也可能在與膜受體無關的其它機制下激活。

而在這個網絡中，我們看到RAS蛋白激活后，可通過膜異位活化PI3K，而PI3K通過轉變磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）為磷脂酰肌醇磷酸鹽（PIP3），使膜的磷酸肌醇依賴的蛋白激酶1（PDK1）的PH位點定位于細胞膜上，而Akt也通過PH位點也被招募到富含脂質的細胞膜上被磷酸化而活化。Akt是PI3K通路的主要中介，其下游的多種信號因子啟動了各式各樣的腫瘤發(fā)生機制。另外值得一提的是，該通路也有通過磷酸化的負向調節(jié)通路，例如PTEN磷酸酶可把PIP3的磷酸基團移除，使其失活。

在這條通路網中，我們還可以看到AKT的下游mTOR1及上游mTOR2的作用點。mTOR的全稱為雷帕霉素的哺乳動物作用靶點，該蛋白激酶通過PI3KAKT傳導的信號做出蛋白合成及轉錄等反應，調節(jié)細胞營養(yǎng)及能量代謝水平及氧化應激狀態(tài)。大環(huán)內酯類抗生素雷帕霉素，及其合成衍生物：西羅莫司﹑替西羅莫司﹑依維莫司和地磷莫司，可抑制mTOR這個蛋白激酶，進而對治療耐藥狀態(tài)的腫瘤產生潛在的藥物作用。

腫瘤周圍新生血管生成也是腫瘤發(fā)生過程重要的一環(huán)。像正常組織一樣，腫瘤細胞也需要營養(yǎng)物質和氧氣來生長，并代謝出廢物和二氧化碳。因此，快速增長的腫瘤細胞通過產生乏氧信號，作用于腫瘤細胞核內，產生各種生長信號，使細胞外基質重塑；周細胞增殖；血管上皮細胞的活化，產生新生血管，激活侵襲和轉移。從細胞信號圖中，我們可以看到各種主要的作用受體和靶點。談到這些位點，為闡釋藥物作用的靶點奠定了基礎。□