母乳的生物學(xué)功能研究進(jìn)展

馬守慶，邊高瑞，朱偉云*

（南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，消化道微生物實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京210095）

母乳的生物學(xué)功能研究進(jìn)展

馬守慶，邊高瑞，朱偉云*

（南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，消化道微生物實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京210095）

母乳中含有的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、促生長(zhǎng)因子、免疫因子和其他活性物質(zhì)，對(duì)新生動(dòng)物具有提供營(yíng)養(yǎng)、促進(jìn)生長(zhǎng)、增強(qiáng)免疫力和調(diào)控微生物區(qū)系等重要作用。本文綜述母乳中這些生物活性物質(zhì)的含量以及它們所發(fā)揮的具體功能。同時(shí)通過(guò)比較母乳喂養(yǎng)和配方奶粉喂養(yǎng)的效果來(lái)探討母乳特定的一種或幾種活性因子的缺乏對(duì)新生動(dòng)物的影響以及作用?，F(xiàn)階段，由于母乳中很多物質(zhì)還未被人們所發(fā)現(xiàn)，因此其對(duì)機(jī)體的影響也無(wú)從得知，本文期望可以指導(dǎo)消費(fèi)者樹立正確的母乳喂養(yǎng)觀念。

母乳；營(yíng)養(yǎng)作用；促生長(zhǎng)作用；免疫作用；調(diào)控微生物區(qū)系

母乳在為新生動(dòng)物提供營(yíng)養(yǎng)、促進(jìn)生長(zhǎng)、增強(qiáng)免疫力和調(diào)控微生物區(qū)系方面起到了重要作用。母乳喂養(yǎng)和非母乳喂養(yǎng)的新生動(dòng)物流行病學(xué)和免疫學(xué)的研究，以及母乳中特定活性物質(zhì)的調(diào)查研究引起了人們對(duì)母乳中免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)鑒別的興趣。研究發(fā)現(xiàn)與喂食配方奶粉相比，母乳喂養(yǎng)的新生動(dòng)物在同階段會(huì)獲得更多的體質(zhì)量增加量和正常的器官系統(tǒng)發(fā)育。目前研究發(fā)現(xiàn)，母乳中含有乳糖、乳脂和蛋白質(zhì)等常規(guī)成分以及豐富的免疫因子，如分泌型免疫球蛋白A（secreted immunoglobulin A，sIgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）和IgM等免疫球蛋白以及白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等細(xì)胞因子；以及促生長(zhǎng)因子，如胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulinlike growth factor-1，IGF-1）、表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等。這些物質(zhì)在為新生動(dòng)物提供營(yíng)養(yǎng)、促進(jìn)生長(zhǎng)、增強(qiáng)免疫力和調(diào)控微生物區(qū)系方面都產(chǎn)生了極其重要的作用。新生動(dòng)出生后如果不及時(shí)吸吮初乳的話，會(huì)導(dǎo)致后期生長(zhǎng)發(fā)育受阻、免疫功能低下、營(yíng)養(yǎng)吸收障礙、代謝機(jī)能紊亂和疾病發(fā)生頻繁等。我們利用本實(shí)驗(yàn)室對(duì)豬開展實(shí)驗(yàn)的優(yōu)勢(shì)，集中討論近些年各種動(dòng)物乳的生物學(xué)功能，尤以豬和人類為主。同時(shí)討論乳中常規(guī)成分、免疫因子以及促生長(zhǎng)因子產(chǎn)生上述4種作用的機(jī)制，并對(duì)以后母乳更多的生物學(xué)作用和新物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)作簡(jiǎn)要概述。

1　營(yíng)養(yǎng)作用

在營(yíng)養(yǎng)方面，母乳中的乳糖、脂類和蛋白質(zhì)為主要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，自胎兒出生一直到斷奶這段時(shí)期，母乳為新生動(dòng)物提供基本的且唯一重要的營(yíng)養(yǎng)保障。表1列出了不同地區(qū)哺乳期女性以及一些品種母畜常乳中3 種主要營(yíng)養(yǎng)成分的含量?？偨Y(jié)文獻(xiàn)中近年來(lái)對(duì)這3 種物質(zhì)最新功能的研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)乳糖可提供新生動(dòng)物早期營(yíng)養(yǎng)需要，對(duì)新生動(dòng)物腦和神經(jīng)的發(fā)育起著至關(guān)重要的作用，另外乳糖還可以提高新生動(dòng)物生長(zhǎng)速率、飼料消化率以及乳酸菌的菌群數(shù)量[1-3]；乳脂對(duì)新生動(dòng)物抵抗感染、合成激素和氧化分解提供能量以及延長(zhǎng)生命等很多方面有重要作用，另外多不飽和脂肪酸有防止血栓形成、降血脂和抗癌作用[4-5]。乳蛋白可以為機(jī)體提供必需氨基酸、免疫保護(hù)以及調(diào)控微生物菌群。乳蛋白中含有的酪蛋白經(jīng)酶解后產(chǎn)生的各種活性肽在促生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝和調(diào)控微生物區(qū)系等方面發(fā)揮著巨大作用[6-7]。

2　促生長(zhǎng)作用

母乳中含有多種促生長(zhǎng)因子，包括胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、胰高血糖素樣肽（glucagon-like peptide，GLP）、胰島素和酪蛋白酶解物等，這些生長(zhǎng)因子對(duì)新生嬰兒組織器官的生長(zhǎng)發(fā)育具有重要的意義。表2列出了不同動(dòng)物初乳中幾種重要促生長(zhǎng)因子的含量。

表2不同動(dòng)物初乳中幾種重要的促生長(zhǎng)因子含量Table2Concentrations of several important growth promoters in colostrum from different speciesecies

2.1表皮生長(zhǎng)因子（EGF）

EGF首先在小鼠的唾液腺中被發(fā)現(xiàn)并提純于人的尿液中[29]，是第一種被人們所發(fā)現(xiàn)并提純的促生長(zhǎng)因子，其由53 個(gè)氨基酸組成，分子質(zhì)量為6 201 D，分子內(nèi)有6 個(gè)半胱氨酸組成的二硫鍵，形成3 個(gè)分子內(nèi)環(huán)型結(jié)構(gòu)，組成生物活性所必需的受體結(jié)合區(qū)域。此后，1978年研究者在人乳中首次發(fā)現(xiàn)了EGF的存在[30]。研究發(fā)現(xiàn)，EGF對(duì)腸黏膜的損傷具有重要的修復(fù)作用，通過(guò)口服EGF可以促進(jìn)腸道和其他組織細(xì)胞的分裂和分化[31-32]。同時(shí)有研究顯示EGF在極早產(chǎn)兒體內(nèi)的含量高于早產(chǎn)兒，在早產(chǎn)兒體內(nèi)的含量高于正常產(chǎn)兒，這表明EGF對(duì)于新生兒的生長(zhǎng)發(fā)育具有重要作用[1]。

2.2胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）

IGF-1主要由肝臟分泌產(chǎn)生，并且在所有細(xì)胞中都有少量表達(dá)，對(duì)所有組織都有促進(jìn)細(xì)胞分化和蛋白質(zhì)合成的作用，對(duì)腦、肌肉、骨骼和血管的生長(zhǎng)起著重要作用[33]。在豬初乳中其含量范圍為0.1～0.4 mg/L，在常乳中的含量為0.01～0.04 mg/L[24]。在IGF-1基因敲除母鼠上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[34]，幼鼠出生時(shí)的體質(zhì)量?jī)H為正常幼鼠的60%，并且出生后生長(zhǎng)緩慢，在出生第8周時(shí)的體質(zhì)量?jī)H為正常鼠的30%。Trejo等[35]用純合子雄性侏儒鼠和野型雌性Lewis鼠進(jìn)行雜交產(chǎn)生雜合子后代進(jìn)行外周血IGF-1和腦脊液中IGF-1含量測(cè)定，發(fā)現(xiàn)循環(huán)血液中的IGF-1并不影響海馬體中IGF-1基因的表達(dá)，但是會(huì)影響微脈管結(jié)構(gòu)和功能、腦的發(fā)育和突觸可塑性相關(guān)基因的表達(dá)，而這些變化都會(huì)影響腦的發(fā)育和認(rèn)知功能下降。IGF-1還能刺激乳幼鼠腸道的麥芽糖酶、乳糖酶、堿性磷酸酶和氨基肽酶的活性升高。

2.3胰島素

胰島素由胰島細(xì)胞分泌產(chǎn)生，同樣被發(fā)現(xiàn)在母乳中有分布。很多人都在致力于探討胰島素在仔豬胃腸道發(fā)育中的機(jī)制[36]。研究發(fā)現(xiàn)[37]，選取出生兩天的小豬，分成兩組，一組喂食含有胰島素的配方奶粉，另一組不含有胰島素，實(shí)驗(yàn)進(jìn)行6 d，在第7天進(jìn)行宰殺，稱量小腸質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組小豬的小腸質(zhì)量大于對(duì)照組。同時(shí)，另一研究發(fā)現(xiàn)[38]，建立缺血再灌注損傷模型大鼠，口服胰島素的實(shí)驗(yàn)組與不服用胰島素的對(duì)照組相比可有效增加十二指腸和空腸的質(zhì)量，也可增加十二指腸、空腸和回腸黏膜的質(zhì)量，同時(shí)對(duì)回腸黏膜的DNA表達(dá)量、空腸和回腸黏膜蛋白含量，以及空腸和回腸絨毛高度，隱窩深度都有顯著提高（P＜0.05）。

2.4胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）

胰高血糖素樣肽（GLP-1、GLP-2）和胰高血糖素由存在于腸道內(nèi)的L型細(xì)胞選擇性組織特異性分裂原，以及胰腺內(nèi)分泌α細(xì)胞和腦中神經(jīng)元產(chǎn)生。由于現(xiàn)在對(duì)乳中各種物質(zhì)的測(cè)定方法還不健全，關(guān)于乳中胰高血糖素樣肽含量的檢測(cè)并不是很多。但動(dòng)物在進(jìn)食初乳后，會(huì)引起血中胰高血糖素樣肽濃度的升高，說(shuō)明胰高血糖素樣肽的分泌和進(jìn)食初乳是密切相關(guān)的。另外由于該物質(zhì)和新生動(dòng)物腸道發(fā)育密切相關(guān)，本實(shí)驗(yàn)室正在進(jìn)行這方面的工作，相信以后可以測(cè)得該種物質(zhì)的濃度值。GLP-1通過(guò)葡萄糖促進(jìn)胰島素的分泌、合成、分化、再生以及抑制胰高血糖素的分泌來(lái)控制血糖的吸收，達(dá)到降低血糖含量的目的[39]。Zhan Yi等[40]研究了胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動(dòng)劑在減輕體質(zhì)量方面的作用，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是糖尿病患者還是非糖尿病患者，加入激動(dòng)劑的實(shí)驗(yàn)組都比對(duì)照組體質(zhì)量減輕的程度更大，存在顯著差異（P＜0.05）。同時(shí)有研究顯示，GLP-1可以抑制由晚期糖化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）所引起的細(xì)胞凋亡，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞免受體內(nèi)有毒代謝物質(zhì)的損害。另外，GLP-1R激動(dòng)劑在維持血壓正常和血漿膽固醇濃度方面都具有一定的有益作用[41]。

2.5胰高血糖素樣肽-2（GLP-2）

GLP-2借助其對(duì)胃的蠕動(dòng)性和營(yíng)養(yǎng)吸收、基層組織細(xì)胞的分裂和分化以及腸的通透性的影響來(lái)保持腸道黏膜上皮的完整性，以及增強(qiáng)黏膜血液流動(dòng)和營(yíng)養(yǎng)吸收的作用[42-43]。Petersen等[44]研究發(fā)現(xiàn)，在豬、牛和羊3 種動(dòng)物的羊水、常乳和初乳中，GLP-2的含量為0～20 pmol/L。Deniz等[45]考察GLP-2對(duì)腸系膜動(dòng)脈血流的作用，發(fā)現(xiàn)在注射了0.9、2.3、4.6、9.3 nmol/kg GLP-2后，大鼠的腸系膜動(dòng)脈血流都顯著增加（P＜0.05），而對(duì)照組并沒(méi)有變化。Kaji等[46]進(jìn)行的研究表明，在腸道切除的早期，GLP-2對(duì)腸道的生長(zhǎng)效應(yīng)達(dá)到最大，同時(shí)GLP-2受體的表達(dá)也顯著增加（P＜0.05），這對(duì)腸道形態(tài)結(jié)構(gòu)和腺窩細(xì)胞的增殖、分化都有很重要的作用。研究顯示，在對(duì)大鼠進(jìn)行小腸原位移植手術(shù)后，注射GLP-2實(shí)驗(yàn)組的絨毛高度、隱窩深度和增殖細(xì)胞核抗原水平顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），Na+/K+-ATP酶和雙糖酶活性恢復(fù)速率亦顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

3　調(diào)控微生物區(qū)系

嬰兒早期建立的消化道微生物區(qū)系除了對(duì)幼齡動(dòng)物腸道生理功能和免疫系統(tǒng)的發(fā)育有重要作用外，還對(duì)嬰幼兒的后期發(fā)育乃至成年后的健康和疾病發(fā)生均有一定的影響。母體是影響嬰幼兒消化道微生物發(fā)育的最重要因素，而母乳就是母體影響的一個(gè)重要途徑。平板培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，乳樣中的微生物主要是Streptococcus和Staphylococcus，其與腸道早期定殖的微生物區(qū)系中的微生物分型比較一致，同時(shí)Bifidobacterium和Lactobacillus出現(xiàn)的頻率也很高，這表明母乳是一個(gè)益生菌的傳遞系統(tǒng)[47-50]。母乳喂養(yǎng)的嬰兒體內(nèi)Bifidobacterium和Lactobacillus的含量確實(shí)要顯著高于配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒，而Bacteroides、Clostridium coccoides、Staphylococcus和Enterobacteriaceae的含量則顯著低于后者[51-53]。對(duì)母乳和新生兒糞樣中分離出的上述微生物菌株進(jìn)行鑒定后發(fā)現(xiàn)，其屬于同一菌株或同源性很高，這也表明母乳對(duì)于嬰兒早期腸道微生物定殖的重要起源作用[52]。母乳中含有豐富的寡糖，在人乳中已發(fā)現(xiàn)超過(guò)200 種低聚糖[54]，其對(duì)于新生兒發(fā)育過(guò)程中微生物區(qū)系的形成具有很強(qiáng)的益生作用[50]。Bifi dobacterium longum subsp. infantis的一些菌株可以專一地降解人乳寡糖（human milk oligosaccharides，HMOs）[55]。HMOs還可以上調(diào)B. longum subsp.等微生物進(jìn)行碳水化合物降解和細(xì)胞黏附等相關(guān)基因的表達(dá)[56]。因此，F(xiàn)irmicutes和Actinobacteria的早期定殖受益于母乳的作用，同時(shí)一些微生物還可以為非消化碳水化合物的利用提供方便，即在嬰兒能夠攝入固體食物之前，其腸道微生物區(qū)系已經(jīng)為降解簡(jiǎn)單的植物性食物如大米做好了準(zhǔn)備[57]。同時(shí)，母乳喂養(yǎng)的嬰兒腸道微生物區(qū)系的多樣性和豐度均低于配方乳喂養(yǎng)的嬰兒[58-59]，這可能是母乳中的益生元（HMOs等）選擇性地促進(jìn)益生菌的生長(zhǎng)，同時(shí)抑制了Staphylococci和E. coli等其他潛在致病菌的生長(zhǎng)[60]。

4　免疫作用

乳中參加免疫作用的物質(zhì)主要是免疫球蛋白和各種細(xì)胞因子，乳中含有IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α和IFN-γ等細(xì)胞因子和sIgA、IgG和IgM等免疫球蛋白，這些物質(zhì)在初乳中的含量很高，對(duì)新生動(dòng)物抵抗疾病和免疫系統(tǒng)的發(fā)育具有重要作用。

4.1細(xì)胞因子

研究發(fā)現(xiàn)人乳中含有較高濃度的TGF-β、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8和IFN-γ，豬乳中除了含有較高濃度的IL-6、TGF-β和IFN-γ外，IL-4和IL-12的含量也較高，但TNF-α和IL-10的含量較低[23]。按作用的不同，這些細(xì)胞因子可分為促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子，它們?cè)谛律鷦?dòng)物體內(nèi)始終處于動(dòng)態(tài)平衡中，在嬰兒不同發(fā)育時(shí)期提供健康保障[61]。Hawkes等[22]采集了49 人在泌乳3 個(gè)月之內(nèi)的257 個(gè)乳樣，經(jīng)放射免疫分析或酶聯(lián)免疫分析發(fā)現(xiàn)，IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎因子僅在部分樣品中發(fā)現(xiàn)，并且檢測(cè)到的含量變化范圍很大（IL-1β含量＜15～400 pg/mL；IL-6含量＜15～1 032 pg/mL；TNF-α含量＜15～2 933 pg/mL)?？寡准?xì)胞因子TGF-β1（含量143～7 108 pg/mL）和TGF-β2（含量208～57 935 pg/mL）存在于各個(gè)樣品中。這可能是由于促炎細(xì)胞因子在母體受到感染時(shí)含量會(huì)增加，用以促進(jìn)炎癥反應(yīng)，而在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中選取的實(shí)驗(yàn)對(duì)象都是無(wú)炎癥母體。

細(xì)胞因子為小分子質(zhì)量的可溶性糖蛋白，以自分泌或旁分泌的形式結(jié)合在特定細(xì)胞受體上，來(lái)控制和協(xié)調(diào)免疫系統(tǒng)的發(fā)展和功能。因此，細(xì)胞因子在免疫調(diào)節(jié)、抗病毒和抗腫瘤等方面有重要作用[62]。傅雯萍等[63]研究比較了早產(chǎn)與足月分娩所分泌的母乳，結(jié)果顯示，早產(chǎn)母乳中TNF-α的含量顯著高于足月產(chǎn)母乳（P＜0.05），會(huì)給早產(chǎn)兒提供較好的免疫保護(hù)作用。新生動(dòng)物在出生后不久極容易受到感染和敗血癥的影響，導(dǎo)致較高的發(fā)病率和死亡率[64]。同時(shí)有研究表明，TGF-β1和TGF-β2可以提高IgA在初乳中的含量，隨之發(fā)生的是在嬰兒血清中IgA的含量也有明顯上升[65]。

4.2免疫球蛋白

由于豬和人的胎盤為上皮絨毛膜胎盤，所以免疫球蛋白很少能透過(guò)胎盤，導(dǎo)致胎兒出生后體內(nèi)不會(huì)含有母體免疫物質(zhì)，而乳中含有大量免疫球蛋白，經(jīng)測(cè)定人的初乳中IgA、IgG和IgM的含量分別為1.007、5.807、0.302 mg/mL，常乳中的含量為0.707、0.300、0.003 mg/mL[66-67]。

如果胎兒出生后不能及時(shí)吸吮初乳，則在后期發(fā)生各種微生物感染性疾病的機(jī)率很高。這是由于初乳中的IgA、IgG和IgM進(jìn)入新生兒的腸道并吸收進(jìn)入血液后會(huì)對(duì)新生兒被動(dòng)免疫反應(yīng)的生成起到至關(guān)重要的作用。IgA、IgG和IgM主要使機(jī)體產(chǎn)生天然被動(dòng)免疫，阻止某些特異性病毒的感染[66]。Hilpert等[68]利用輪狀病毒高免牛的含有乳免疫球蛋白濃縮物來(lái)治療嬰兒急性輪狀病毒胃腸道感染，發(fā)現(xiàn)病毒存在于嬰兒體內(nèi)的時(shí)間顯著減少（P＜0.05）。IgA主要抵抗局部感染、共生細(xì)菌和食物中的病原[69]。母乳中還含有較多的sIgA，陳瀑等[70]發(fā)現(xiàn)，人初乳中含有抵抗輪狀病毒、柯薩奇病毒、?？刹《?、腺病毒、呼吸道合胞病毒、幽門螺桿菌、空腸彎曲菌、腸致病性大腸埃希氏菌和沙門氏菌O的sIgA，但在常乳中抵抗柯薩奇病毒、?？刹《竞陀拈T螺桿菌的sIgA已不存在。

5　結(jié)語(yǔ)

母乳作為新生兒最重要的營(yíng)養(yǎng)、生長(zhǎng)、免疫調(diào)控物質(zhì)來(lái)源，得到了人們廣泛的重視。經(jīng)過(guò)近幾十年來(lái)的研究，人們?nèi)圆荒軌蛲耆亟馕瞿溉榈幕钚猿煞旨捌渥饔谩＝鼛啄?，母乳?duì)新生動(dòng)物作用的研究發(fā)展極為迅速，隨著細(xì)胞流式術(shù)、糖組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等新興技術(shù)在乳糖成分和蛋白質(zhì)成分等研究方面的應(yīng)用，母乳中的新物質(zhì)及其作用不斷得以發(fā)現(xiàn)和揭示，人們對(duì)母乳的生物學(xué)功能也會(huì)愈加清楚。

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Progresses in Biological Functions of Maternal Milk

MA Shouqing，BIAN Gaorui，ZHU Weiyun*
（Laboratory of Gastrointestinal Microbiology，College of Animal Science and Technology，Nanjing Agricultural University，Nanjing210095，China）

This article mainly focus on the functions of maternal milk factors like nutritional substances，growth factors，immune factors and other bioactive substances on newborn animals and elaborates the possible mechanisms of these functions.These factors play important roles in nutrition，growth promotion，immune system and microflora regulation.We elucidate the critical functions of material milk as well as discuss the effect of deficiency of one or more specific active factors on newborn animals by comparison between breasted and non-breasted newborn animals.Even though considerable knowledge is available about milk，more functions of milk and new substances remain to be discovered.

maternal milk；nutritional function；growth-promoting function；immune function；microflora regulation

F416.82

A

1002-6630（2015）05-0233-06

10.7506/spkx1002-6630-201505043

2014-04-09

歐盟第7框架項(xiàng)目（FP7-KBBE-2008-2B）；科技部中國(guó)-歐盟科技合作項(xiàng)目（1008）

馬守慶（1989—），男，碩士研究生，主要從事消化道微生物研究。E-mail：2013105048@njau.edu.cn

朱偉云（1962—），女，教授，博士，主要從事消化道微生物研究。E-mail：zhuweiyun@njau.edu.cn