靜脈注射聯(lián)合氣道吸入抗生素治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎效果的　Meta分析

劉　昱，郭利濤，張　蕾，吳　莉，何曉娜，馬佳佳，汪　瀅，陳利紅，王　雪

靜脈注射聯(lián)合氣道吸入抗生素治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎效果的Meta分析

劉昱，郭利濤，張蕾，吳莉，何曉娜，馬佳佳，汪瀅，陳利紅，王雪

目的 評(píng)價(jià)靜脈注射聯(lián)合氣道吸入抗生素治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）的效果。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library電子數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫1990 年1月—2014年2月發(fā)表的關(guān)于靜脈注射聯(lián)合氣道吸入抗生素治療VAP的文獻(xiàn)。對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)采用Review Manager 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入8篇文獻(xiàn)，包括590例患者，其中干預(yù)組（靜脈注射聯(lián)合氣道吸入抗生素治療）307例，對照組（靜脈注射抗生素治療）283例。Meta分析發(fā)現(xiàn)兩組VAP治愈率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR =1.15，95%CI（1.03，1.29），P=0.01〕，但病死率〔RR=1.93，95%CI（0.77，1.62），P=0.57〕、不良反應(yīng)發(fā)生率〔RR=1.13，95%CI（0.73，1.76），P=0.57〕、耐藥菌發(fā)生率〔RR=0.41，95%CI（0.07，2.42），P=0.33〕間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 靜脈注射聯(lián)合氣道吸入抗生素治療可提高VAP患者治愈率，但對病死率、不良反應(yīng)發(fā)生率、耐藥菌發(fā)生率無明顯影響。

肺炎，呼吸機(jī)相關(guān)性；抗菌藥；投藥，吸入；注射，靜脈內(nèi)；Meta分析

劉昱，郭利濤，吳莉，等.靜脈注射聯(lián)合氣道吸入抗生素治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎效果的Meta分析［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18（3）：312-316.［www.chinagp.net］

Liu Y，Guo LT，Zhang L，et al.Effects of antibiotic intravenous combined with inhalation of antibiotics for the ventilator -Associated pneumonia：a meta analysis［J］.Chinese General Practice，2015，18（3）：312-316.

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）是呼吸機(jī)應(yīng)用過程中最常見的并發(fā)癥，是導(dǎo)致機(jī)械通氣患者高死亡率的主要因素之一［1-2］，其病死率最高可達(dá)76%［3-5］。因此，如何更好地治療VAP一直是臨床醫(yī)生研究的問題。多藥耐藥菌（MDR）感染導(dǎo)致VAP的治療難度進(jìn)一步增大。目前國內(nèi)外在靜脈注射聯(lián)合氣道吸入抗生素治療VAP方面已有一定研究，但觀點(diǎn)不一。本研究對近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，進(jìn)一步評(píng)價(jià)靜脈注射聯(lián)合氣道吸入抗生素治療VAP的效果，進(jìn)而為臨床治療提供參考。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：關(guān)于靜脈注射聯(lián)合氣道吸入抗生素治療VAP的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。（2）研究對象：入住ICU，由于病情需要接受機(jī)械通氣的患者，年齡＞18歲。（3）干預(yù)措施：干預(yù)組臨床診斷為VAP，給予靜脈注射聯(lián)合氣道吸入抗生素抗感染治療，對照組臨床診斷VAP后僅給予靜脈注射抗生素抗感染治療。兩組患者均接受常規(guī)治療及其他護(hù)理措施。（4）觀察指標(biāo)：VAP患者治愈率、病死率、不良反應(yīng)發(fā)生率、耐藥菌發(fā)生率。

1.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)及回顧性研究，如果文中信息不全面或有疑問時(shí)詢問作者獲得相關(guān)信息后決定取舍。

1.3文獻(xiàn)檢索 國外文獻(xiàn)檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library電子數(shù)據(jù)庫，檢索詞為Ventilator-Associated Pneumonia AND（via the respiratory tract OR aerosolized OR endotracheal OR ntravenous injection）AND（antibiotic OR antibacterial）。國內(nèi)文獻(xiàn)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索詞為呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、氣道給藥、霧化吸入、靜脈注射、抗生素。檢索時(shí)間均為1990年1月—2014年2月，由2名研究者獨(dú)立檢索上述數(shù)據(jù)庫，盡可能收集全部符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。將2名研究者的最終檢索結(jié)果進(jìn)行比對，不一致處經(jīng)討論解決。

1.4文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià) 首先，由2名研究者根據(jù)文獻(xiàn)類型、研究對象臨床特點(diǎn)及干預(yù)措施獨(dú)立瀏覽文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要篩選文獻(xiàn)。2名研究者對共同選擇保留的文獻(xiàn)逐一閱讀和分析，確定是否納入；意見不一致處由2名研究者討論或由第3名研究者決定。采用Jadad評(píng)分量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行非盲法質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 2名研究者獨(dú)立地對納入文獻(xiàn)按預(yù)先設(shè)計(jì)的信息提取表提取數(shù)據(jù)，并進(jìn)行比對，采用Review Manager 5.2軟件對所提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。對二分類資料使用相對危險(xiǎn)度（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）進(jìn)行分析，連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI進(jìn)行分析。各納入文獻(xiàn)間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)，P＜0.1或I2＞50%為存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之采用固定效應(yīng)模型；文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的評(píng)估采用漏斗圖進(jìn)行分析。以P＜0.5為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過計(jì)算機(jī)及人工檢索共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)58篇，首先經(jīng)過初步篩查，然后再通過閱讀全文，排除與本研究目的不符、綜述、臨床單樣本無隨機(jī)分組對照的文獻(xiàn)或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)后，剩余文獻(xiàn)9篇；其中劉德新［6］的研究類型為回顧性研究，給予排除，最終入選8篇［2，7-13］符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。共590例患者，其中干預(yù)組307例，對照組283例。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。8篇文獻(xiàn)均為 RCT，納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1VAP治愈率 納入的8篇文獻(xiàn)［2，7-13］均以VAP治愈率為結(jié)局指標(biāo)，其中干預(yù)組VAP治愈率為69.7%（214/307），對照組治愈率率為61.1% （173/283），異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.92、I2=0%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組VAP治愈率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.15，95%CI（1.03，1.29），P=0.01，見圖2〕。

圖1　文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

表1　納入文獻(xiàn)的基本情況Table 1 Basic situation of included literatures

圖2　干預(yù)組與對照組VAP治愈率比較的森林圖Figure 2　Forest plot for comparison of cure rate of VAP between intervention group and control group

2.2.2VAP病死率 共5篇文獻(xiàn)［2，7，9-10，12］以VAP的病死率為結(jié)局指標(biāo)，干預(yù)組VAP病死率為17.5% （41/234），對照組為15.7% （34/216），異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.59、I2=0%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組VAP病死率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 〔RR=1.93，95%CI（0.77，1.62），P=0.57，見圖3〕。

圖3　干預(yù)組與對照組VAP病死率比較的森林圖Figure 3　Forest plot for comparison of the VAP mortality between intervention group and control group

2.2.3不良反應(yīng)發(fā)生率 共7篇文獻(xiàn)［2，7-11，13］報(bào)道了各組不良反應(yīng)發(fā)生率，干預(yù)組不良反應(yīng)發(fā)生率為18.0% （34/189），對照組為16.7%（28/168），異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.34、I2=12%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 〔RR=1.13，95%CI （0.73，1.76），P=0.57，見圖4〕。

圖4　干預(yù)組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of the adverse reaction incidencebetween intervention group and control group

2.2.4耐藥菌發(fā)生率 共2篇文獻(xiàn)［7，10］報(bào)道了耐藥菌發(fā)生率，干預(yù)組耐藥菌發(fā)生率為2.2%（1/45），對照組為8.3%（3/ 36），異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.23、I2=32%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組耐藥菌發(fā)生率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.41，95%CI（0.07，2.42），P=0.33，見圖5〕。

圖5　干預(yù)組與對照組耐藥菌發(fā)生率比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of the incidence of drug-resistant bacteria between intervention group and control group

2.2.5發(fā)表性偏移 VAP治愈率、VAP病死率及不良反應(yīng)發(fā)生率納入文獻(xiàn)最多，分別對其發(fā)表偏倚進(jìn)行分析，結(jié)果顯示漏斗圖對稱，存在發(fā)表偏倚的可能性較小（見圖6～8）。

3　討論

本研究共檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)8篇進(jìn)行Meta分析，均為RCT，抗生素大多使用妥布霉素、阿米卡星、多黏菌素、美羅培南，文獻(xiàn)來自美國、中國等地區(qū)，均未見失訪報(bào)道。本研究顯示，靜脈注射聯(lián)合氣道吸入抗生素可明顯提高VAP患者治愈率，但對病死率、不良反應(yīng)發(fā)生率、耐藥菌發(fā)生率無明顯影響。

圖6　VAP治愈率發(fā)表偏移漏斗圖Figure 6 The funnel plots of the publication bias of VAP cure rate

圖7　VAP病死率發(fā)表偏移漏斗圖Figure 7 The funnel plot of publication bias of the VAP mortality

圖8　不良反應(yīng)發(fā)生率發(fā)表偏移漏斗圖Figure 8　The funnel plot of publication bias of the adverse reaction incidence

納入文獻(xiàn)顯示，VAP致病菌主要為革蘭陰性桿菌，其中假單胞菌屬、克雷伯菌屬、不動(dòng)桿菌屬以及大腸埃希菌屬最為常見，其次是金黃色葡萄球菌、糞鏈球菌、表皮葡萄球菌等革蘭陽性球菌［2，7-15］。因此，抗生素是VAP治療的重要部分。而對于MDR感染（如銅綠假單胞菌或鮑曼不動(dòng)桿菌）的VAP，即使給予強(qiáng)有力的全身抗感染治療，其治愈率仍不盡如人意，甚至低于50%，使患者住院時(shí)間延長、治療花費(fèi)增加，成為醫(yī)院感染控制的一大難題［16］。其中一個(gè)重要的原因在于通過靜脈給藥時(shí)，肺組織的藥物濃度并不理想，而提高用藥劑量又可能增加藥物的不良反應(yīng)。經(jīng)氣管局部使用抗生素可有效提高肺組織的藥物濃度而減少全身用藥的相關(guān)不良反應(yīng)。目前能夠霧化的抗生素有多黏菌素類、氨基糖苷類、萬古霉素類等。該類抗生素在氣體狀態(tài)下仍有抗菌活性，對氣道黏膜刺激小，可到達(dá)支氣管、肺實(shí)質(zhì)，提高肺組織局部藥物濃度，從而起到治療效果。有研究表明氣管分泌物的藥物峰濃度可達(dá)到靜脈用藥的200倍，支氣管分泌物的藥物谷濃度可保持在其20倍以上［12］。同時(shí)霧化吸入抗生素可降低微生物的黏附性，減少氣管切開管內(nèi)細(xì)菌生物被膜的形成，從而降低VAP的發(fā)生率，提高治愈率［12］。

霧化吸入抗生素相關(guān)的不良反應(yīng)是值得關(guān)注的問題。氣道吸入抗生素后可引起咳嗽、支氣管痙攣、呼吸困難、室上性心動(dòng)過速、痰量增多、胸悶、胸痛等癥狀，其中最常見的為咳嗽（43.9%）、呼吸困難（34.1%）和痰量增加 （29.3%）［12］。但這些不良反應(yīng)常較輕，停藥之后均可消失，并不影響治療［13］。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合霧化吸入抗生素后，與單純靜脈使用抗生素相比不良反應(yīng)發(fā)生率并未增加。

抗生素耐藥一直是VAP治療中非常重要的問題。關(guān)于霧化吸入抗生素是否會(huì)增加細(xì)菌耐藥性目前研究結(jié)論不一。Arnold等［17］對霧化吸入抗生素治療銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌感染所致VAP的單中心隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，霧化吸入抗生素組更容易導(dǎo)致MDR的產(chǎn)生。但是Brown等［7］以及Lu等［10］的研究均未觀察到霧化吸入抗生素較對照組在導(dǎo)致細(xì)菌耐藥上的差別。本研究也發(fā)現(xiàn)靜脈注射聯(lián)合氣道吸入抗生素與單純靜脈注射抗生素在耐藥菌發(fā)生率上無差異。但本研究納入的文獻(xiàn)及病例數(shù)較少，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，基于目前的文獻(xiàn)研究結(jié)果，靜脈注射聯(lián)合氣道吸入抗生素治療能顯著提高 VAP的治愈率，而對病死率、不良反應(yīng)發(fā)生率、耐藥菌發(fā)生率無明顯影響。由于Meta分析是對以往研究結(jié)果的綜合分析，故有其自身的缺陷，且目前關(guān)于氣道吸入抗生素治療VAP爭議仍較大，關(guān)于其與細(xì)菌耐藥性的相關(guān)研究較少，納入的樣本數(shù)較小，使本研究結(jié)果具有一定的局限性，因此建議對于VAP在全身抗感染治療效果不佳時(shí)可給予聯(lián)合氣道吸入抗生素治療，但需注意相關(guān)的不良反應(yīng)及細(xì)菌耐藥的發(fā)生。

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Effects of Antibiotic Intravenous Combined with Inhalation of Antibiotics for the Ventilator-associated Pneumonia：AMeta Analysis

LIU Yu，GUO Li-tao，ZHANG Lei，et al.Departemnt of ICU，the First Affiliated Hospital，Medical College of Xi′an Jiaotong University，Xi′an 710061，China

Objective To evaluate the efficacy of the antibiotic intravenous combined with inhalation of antibiotics for the ventilator-associated pneumonia（VAP）.Methods Literatures about antibiotic intravenous combined with inhalation of antibiotics for VAP which were published from January 1990 to February 2014，were retrieved from the PubMed，EMBase，Cochrane Library，CBM，CNKI and Wanfang Database.The literatures which met the inclusive criteria were analyzed by the Review Manager 5.2 software.Results A total of 8 papers（590 patients）were included，among whom there were 307 patients in the intervention group（antibiotic intravenous combined with inhalation of antibiotics therapy）and 283 patients（antibiotic intravenous therapy）in the control group.According to Meta-analysis results，there was significant difference in the VAP cure rate between two groups〔RR=1.15，95%CI（1.03，1.29），P=0.01〕，but there was no significant difference in the mortality〔RR=1.93，95%CI（0.77，1.62），P=0.57〕，the incidence of adverse reaction〔RR=1.13，95%CI（0.73，1.76），P=0.57〕and the incidence of drug-resistant bacteria〔RR=0.41，95%CI（0.07，2.42），P=0.33〕between two groups.Conclusion The antibiotic intravenous combined with inhalation therapy can improve the cure rate of VAP，but has no obvious effect on the mortality，the incidence of adverse reaction and the incidence of drug-resistant bacteria.

Pneumonia，ventilator-associated；Anti-bacterial agents；Administration，inhalation；Injections，intravenous；Meta-analysis

R 563.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.03.016

中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床醫(yī)學(xué)科研專項(xiàng)基金（11030120256）

710061陜西省西安市，西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（劉昱，郭利濤，張蕾，何曉娜，馬佳佳，汪瀅，陳利紅，王雪）；新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（吳莉）

王雪，710061陜西省西安市，西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科；E-mail：wangxuejd＿2008@126.com

2014-07-20；

2014-11-10）（本文編輯：趙躍翠）