不同劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療無癥狀性腦梗死的療效及安全性分析*

李榮區(qū)騰飛 巫碧佳 李永鴻（廣東省佛山市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 佛山 528000）

不同劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林
治療無癥狀性腦梗死的療效及安全性分析*

李榮**區(qū)騰飛 巫碧佳 李永鴻
（廣東省佛山市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 佛山 528000）

目的：探討不同劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療無癥狀性腦梗死的療效及安全性。方法：選取我院2013年7月至2014年7月收治的無癥狀性腦梗死患者128例，隨機(jī)分為聯(lián)合用藥組（n=98）和對(duì)照組（n=30），對(duì)照組口服阿司匹林100 mg/d，聯(lián)合用藥組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀，按其阿托伐他汀劑量不同分為A組32例（10 mg/d）、B組34例（20 mg/d）和C組32例（30 mg/d）3個(gè)亞組。治療14 d后檢查患者的血脂情況、血小板凝集功能和不良反應(yīng)，0.5年后超聲檢測(cè)患者的斑塊數(shù)量及穩(wěn)定性。結(jié)果：用藥前，組間血脂情況（CHOL、TG、LDL）、血小板凝集功能（CD62p、PAC-1、ET-1）、斑塊數(shù)量和不穩(wěn)定率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；用藥后，除HDL指標(biāo)外，聯(lián)合用藥組患者上述指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），且隨著阿托伐他汀劑量的增加，上述指標(biāo)逐漸減少；聯(lián)合用藥組患者HDL指標(biāo)均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），且隨著阿托伐他汀劑量的增加，HDL逐漸增加（P＜0.05）；組間藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療無癥狀性腦梗死的療效滿意，安全性高，且隨著阿托伐他汀劑量的增加，血脂情況、血小板凝集功能和斑塊穩(wěn)定性呈逐漸改善趨勢(shì)。

阿托伐他汀 阿司匹林 腦梗死 療效 不良反應(yīng)

急性腦梗死致殘率和死亡率均較高，嚴(yán)重威脅患者的身心健康。他汀類藥物是新型調(diào)脂藥物，其具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，具有穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊，改善血管內(nèi)皮功能，減輕組織再灌注損傷和炎癥反應(yīng)程度[1]。本研究旨在探討不同劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療無癥狀性腦梗死的臨床療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2013年7月至2014年7月收治的無癥狀性腦梗死患者128例，納入標(biāo)準(zhǔn)：全部患者均符合無癥狀性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)，簽署知情同意書并按時(shí)服藥患者納入研究；排除標(biāo)準(zhǔn)：意識(shí)障礙，同時(shí)服用其他調(diào)脂藥物，合并嚴(yán)重并發(fā)癥，對(duì)他汀類、阿司匹林藥物過敏，治療途中脫失者。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為聯(lián)合用藥組（n=98）和對(duì)照組（n=30）。按不同劑量阿托伐他汀將聯(lián)合用藥組分為3個(gè)亞組：A組32例，其中男20例，女12例，年齡48~84歲，平均年齡（62.14±5.47）歲，平均病程（3.25±1.02）d，合并糖尿病4例，高血壓20例，冠心病6例；B組34例，男20例，女14例，年齡48~85歲，平均年齡（63.01±5.66）歲，平均病程（3.11±0.95）d，合并糖尿病5例，高血壓21例，冠心病7例；C組32例，男18例，女14例，年齡47~86歲，平均年齡（63.01±5.24）歲，平均病程（3.33±1.12）d，合并糖尿病5例，高血壓22例，冠心病4例。對(duì)照組：30例，男22例，女8例，年齡45~85歲，平均年齡（63.64±5.02）歲，平均病程（3.14±1.11）d，合并糖尿病6例，高血壓17例，冠心病5例。組間患者在性別、年齡、病程和基礎(chǔ)疾病等一般資料間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

對(duì)照組口服阿司匹林（商品名：拜阿司匹靈，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080078，規(guī)格：100 mg×30片）100 mg/d，聯(lián)合用藥組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用阿托伐他?。ㄉ唐访毫⑵胀?，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051407，規(guī)格：10 mg×7片），A、 B、C組患者分別口服阿托伐他汀10、20、30 mg/d。

1.2.2 檢測(cè)方法

1） 治療前和治療14 d后檢查患者的血脂指標(biāo)：膽固醇（cholesterol，CHOL）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）；血小板凝集功能指標(biāo)：血清血小板膜表面P選擇素（CD62p）、血清血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物單克隆抗體（PAC-1）、血漿內(nèi)皮素-1（ET-1）。清晨空腹采集肘靜脈血液標(biāo)本3 ml，注入含3.8%枸櫞酸鈉0.2 ml的抗凝試管中，采集標(biāo)本1 h內(nèi)采用3000 r/min離心操作10 min，采集血清或血漿放置于EP管中，-30℃下低溫保存，1周內(nèi)檢查，采用全自動(dòng)生化儀放射免疫法檢查血脂指標(biāo)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)方法檢測(cè)血清CD62p、PAC-1，采用免疫比濁法測(cè)定ET-1。

2） 治療前和治療半年后采用超聲檢查斑塊數(shù)量及穩(wěn)定性，采用美國(guó)GE ViVid7彩色多普勒超聲診斷儀器常規(guī)測(cè)定頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈血管壁內(nèi)膜有無斑塊形成、數(shù)量和穩(wěn)定性。強(qiáng)回聲即為穩(wěn)定性斑塊，低回聲和不均勻回聲即為不穩(wěn)定斑塊，計(jì)算板塊不穩(wěn)定率。

1.3 觀察指標(biāo)

組間比較血脂指標(biāo)、血小板集聚功能指標(biāo)、板塊不穩(wěn)定率和不良反應(yīng)率的差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，多組間的計(jì)量資料采用單因素方差分析，進(jìn)一步組間比較采用q檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用（±s）表示，多組間的計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)， P＜0.05提示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 組間用藥14 d后血脂情況比較

用藥前，組間CHOL、TG、LDL和HDL比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。用藥后，聯(lián)合用藥組患者CHOL、TG和LDL均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），C組上述指標(biāo)明顯低于A、B組，B組上述指標(biāo)均明顯低于A組（P＜0.05）；聯(lián)合用藥組患者HDL明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），且C組明顯高于A、B組，B組明顯高于A組（P＜0.05，表1）。

表1 組間用藥14 d后血脂情況比較（±s）

表1 組間用藥14 d后血脂情況比較（±s）

組別例數(shù)CHOL（mmol/L）TG（mmol/L）LDL(mmol/L)HDL(mmol/L)用藥前用藥后用藥前用藥后用藥前用藥后用藥前用藥后A組326.1±1.44.9±1.32.8±1.12.3±0.83.6±1.03.1±1.10.8±0.21.2±0.5 B組345.8±1.24.2±1.23.0±1.21.7±0.73.7±1.12.6±0.80.9±0.21.6±0.5 C組325.9±1.13.6±0.92.9±1.11.4±0.63.6±0.92.1±0.50.8±0.22.0±0.6對(duì)照組306.0±1.25.6±1.42.9±1.22.6±1.03.8±1.23.5±0.80.8±0.30.9±0.3 F 1.0364.9841.6846.1451.4827.8471.9236.842 P＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.2 組間用藥14 d后血小板凝集功能比較

用藥前，組間CD62p、PAC-1、ET-1比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；，用藥后，聯(lián)合用藥組患者上述指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），C組上述指標(biāo)明顯低于A、B組，B組上述指標(biāo)均明顯低于A組（P＜ 0.05，表2）。

2.3 組間用藥0.5年后斑塊數(shù)量及穩(wěn)定性比較

表2 組間用藥14 d后血小板凝集功能比較（±s）

表2 組間用藥14 d后血小板凝集功能比較（±s）

組別例數(shù)CD62p（%）ET-1（ng/L）PAC-1（%）用藥前用藥后用藥前用藥后用藥前用藥后A組327.4±1.15.4±0.5108.3±7.661.1±6.111.3±3.27.4±2.1 B組347.3±1.24.8±0.5107.9±6.854.3±5.410.8±3.46.1±1.3 C組327.5±1.33.5±0.4108.5±5.441.8±4.211.2±2.85.4±1.1對(duì)照組307.3±1.16.7±0.6108.2±4.975.4±6.510.9±4.19.2±3.1 F 1.0214.1561.1314.2511.0344.031 P＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

用藥前，組間斑塊數(shù)量和不穩(wěn)定率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，聯(lián)合用藥組患者上述指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），C組上述指標(biāo)明顯低于A、 B組，B組上述指標(biāo)均明顯低于A組（P＜0.05，表3）。

表3 組間用藥0.5年后斑塊數(shù)量及穩(wěn)定性比較

2.4 組間藥物不良反應(yīng)比較

組間藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

表4 組間藥物不良反應(yīng)比較

3 討論

急性腦梗死由于多種病理原因?qū)е履X動(dòng)脈血流中斷，局部腦組織缺氧缺血性壞死形成，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能受損，造成不可逆性殘疾或病死。阿司匹林是用于預(yù)防和治療無癥狀性腦梗死疾病的常見藥物之一，通過與多個(gè)作用位點(diǎn)相結(jié)合發(fā)揮藥理效應(yīng)，其對(duì)血腦屏障的通透性較好[3]。他汀類藥物通過對(duì)早期抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲基戊二酰輔酶A還原酶，降低內(nèi)源性膽固醇合成，減少低密度或極低密度脂蛋白膽固醇水平，降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的危險(xiǎn)程度[4]。相關(guān)研究顯示，他汀類藥物對(duì)斑塊穩(wěn)定作用顯著，主要通過將不穩(wěn)定性液態(tài)動(dòng)脈斑塊轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定性晶態(tài)動(dòng)脈斑塊，降低斑塊的纖維帽張力，使斑塊不容易破裂，控制易損斑塊導(dǎo)致的斑塊破裂[5]。他汀類藥物還通過控制炎癥細(xì)胞因子、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，提高前列腺素E2和一氧化氮水平，降低血小板活化因子釋放，抑制血栓形成。阿托伐他汀通過降低低密度脂蛋白顆粒分泌和集聚，降低膽固醇合成和甘油三酯濃度；同時(shí)增加低密度脂蛋白受體表達(dá)，促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇與極低密度脂蛋白膽固醇顆粒相結(jié)合，降低三酰甘油和總膽固醇水平；此外，阿托伐他汀還通過增加高密度脂蛋白水平，促進(jìn)低密度脂蛋白的轉(zhuǎn)化和清除，增強(qiáng)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和清除能力[6]。但關(guān)于不同阿托伐他汀劑量用于無癥狀性腦梗死的臨床療效和安全性有待進(jìn)一步臨床探討。

本研究結(jié)果顯示，用藥前，不同阿托伐他汀劑量患者血脂情況（CHOL、TG、LDL和HDL）、血小板凝集功能（CD62p、PAC-1、ET-1）、斑塊數(shù)量和不穩(wěn)定率比較差異無顯著性；用藥后，聯(lián)合阿托伐他汀藥物治療患者HDL水平顯著增高，CHOL、TG、LDL和CD62p、PAC-1、ET-1和斑塊不穩(wěn)定率顯著降低，揭示了阿托伐他汀有效改善血脂水平、有效抑制血小板活化和穩(wěn)定易損斑塊等作用[7]。另外，隨著阿托伐他汀劑量的增加，HDL水平逐漸增高，CHOL、TG、LDL、CD62p、PAC-1、ET-1和斑塊不穩(wěn)定率逐漸減少。揭示了阿托伐他汀劑量越大，其對(duì)血脂改善、血小板活化抑制和穩(wěn)定易損粥樣硬化性斑塊的作用更顯著，且并不增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。因此，大劑量阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療無癥狀性腦梗死效果顯著，安全性較高。

綜上所述，阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林治療無癥狀性腦梗死的療效滿意，安全性高，且隨著阿托伐他汀劑量的增加，血脂情況、血小板凝集功能和斑塊穩(wěn)定性呈逐漸改善趨勢(shì)。

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Analysis of the efficacy and safety of different doses of atorvastatin combined with aspirin in the treatment of asymptomatic cerebral infarction*

LI Rong**, OU Tengfei, WU Bijia, LI Yonghong
（Department of Internal Neurology，The Second People's Hospital of Foshan City, Foshan 528000, China)

Objective: To investigate the efficacy and safety of different doses of atorvastatin combined with aspirin in the treatment of asymptomatic cerebral infarction. Methods: One hundred and twenty-eight patients with asymptomatic cerebral infarction were selected in our hospital from July, 2013 to July, 2014, and randomly divided into a combined treatment group (n=98) and a control group (n=30). Aspirin was orally administered at 100 mg/d in the control group, and in addition, atorvastatin was given to the combined treatment group. Subgroup A (10 mg/d, n=32), B (20 mg/d, n=34) and C (30 mg/d, n=32) were further divided according to the different doses. Blood lipids, platelet aggregation function and adverse reactions were checked 14 days after treatment and the number and stability of plaques were detected by B ultrasound after 6 months. Results: Comparison of blood lipids (CHOL, TG, lipid profiles LDL and HDL), platelet aggregation function (CD62p, PAC-1, ET-1), the number of and unstable rate of plaques between two groups showed no significant difference before treatment while the above indexes except the HDL index were significantly lower in the combined treatment group than in the control group (P<0.05) after treatment. The indexes decreased gradually with the increase of atorvastatin dose. HDL index was significantly higher in the combined treatment group than in the control group (P<0.05), and HDL increased gradually with the increase of atorvastatin dose (P<0.05). The differences of adverse drug reaction between two groups had no statistically significance. Conclusion: The curative effect of atorvastatin combined with aspirin is satisfactory for asymptomatic cerebral infarction with high safety, and blood lipid, plateletaggregation function and plaque stability are gradually improved with the increase of atorvastatin dose.

atorvastatin; aspirin; cerebral infarction; efficacy; adverse reaction

R972.6; R743.33

A

1006-1533(2015)11-0029-04

佛山市科技局立項(xiàng)（項(xiàng)目編號(hào)：200708068）

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李榮，副主任醫(yī)師。研究方向：腦血管疾病。郵箱：zhengrongfoshan@sina.com

2015-03-24）