耳針干預乳腺癌芳香化酶抑制劑所致肌肉骨關節(jié)疼痛的臨床研究

葉荊,王蓓,呂曉皚,孫占玲

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耳針干預乳腺癌芳香化酶抑制劑所致肌肉骨關節(jié)疼痛的臨床研究

葉荊1,王蓓2,呂曉皚2,孫占玲3

(1.浙江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院,杭州 310006;2.浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院乳腺病中心,杭州 310006;3.浙江省中西醫(yī)結合醫(yī)院,杭州 310000)

目的 觀察耳針干預乳腺癌芳香化酶抑制劑治療所致肌肉骨關節(jié)疼痛的臨床療效。方法 將140例接受芳香化酶抑制劑治療所致肌肉骨關節(jié)疼痛的乳腺癌患者隨機分為A組、B組、C組和D組,每組35例。A組采用耳針配合唑來膦酸靜脈滴注治療,B組采用單純耳針治療,C組采用單純唑來膦酸靜脈滴注治療,D組采用口服碳酸鈣D3咀嚼片和阿法骨化醇軟膠囊治療。觀察各組治療前后簡明疼痛量表評分,并比較各組治療前后腰椎骨密度。結果 A組和B組治療3、6、12星期后及治療后6星期疼痛干擾評分與同組治療前比較,差異均具有統(tǒng)計學意義(＜0.01)。A組和B組治療3、6、12星期后及治療后6星期疼痛干擾評分與C組和D組比較,差異均具有統(tǒng)計學意義(＜0.01)。A組和B組治療3、6、12星期后最嚴重時的疼痛評分與同組治療前比較,差異均具有統(tǒng)計學意義(＜0.05)。A組和B組治療6、12星期后最嚴重時的疼痛評分與C組和D組比較,差異均具有統(tǒng)計學意義(＜0.05)。B組治療3星期后最嚴重時的疼痛評分與C組和D組比較,差異均具有統(tǒng)計學意義(＜0.05)。各組治療12星期及治療后6星期BMD T-Score與同組治療前比較,差異均無統(tǒng)計學意義(＞0.05)。結論 耳針能明顯緩解芳香化酶抑制劑引起的肌肉骨關節(jié)疼痛,且疼痛改善與骨密度無關,但停止治療后患者肌肉骨關節(jié)疼痛癥狀再次出現(xiàn)。唑來膦酸不能緩解疼痛,耳針配合唑來膦酸對緩解疼痛的療效并不優(yōu)于單獨耳針治療。

耳針;乳腺癌;疼痛;針藥并用;藥物相關的副作用及不良反應

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。大量臨床實踐證實,5年的輔助內分泌治療能使雌激素受體(ER/PR)陽性乳腺癌患者的無復發(fā)生存及總生存時間顯著延長。絕經前患者的常用藥物為他莫昔芬、戈舍瑞林等,能抑制卵巢產生雌激素;絕經后患者的藥物為芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors, AIs),能阻斷卵巢外雄激素轉變?yōu)榇萍に?降低雌激素的生成,削弱雌激素對骨骼的保護作用,藥物包括來曲唑、阿那曲唑、依西美坦。AIs在進展期乳腺癌的治療中已取得較三苯氧胺(TAM)更確切的療效及更好的耐受性[1-4]。

然而,超過50%的患者出現(xiàn)了AIs相關肌肉骨關節(jié)癥狀(AIs-associated musculoskeletal symptoms, AIMSS) ,包括關節(jié)疼痛、關節(jié)僵硬、肌肉和骨疼痛、肌無力[5-7]。有臨床追蹤觀察[8]顯示,AIs治療1年后患者疼痛程度增加,有嚴重更年期癥狀、關節(jié)疾病史的患者關節(jié)疼痛更明顯,其中15%患者因此中斷內分泌治療[9-10]。這表明長期的用藥周期以及關節(jié)疼痛嚴重影響了患者服藥的依從性[11]。AIMSS產生的機制尚不清楚,ATAC試驗中發(fā)現(xiàn)相關的危險因素主要與雌激素抑制有關,包括既往激素替代治療、激素受體陽性、肥胖、既往化療以及阿那曲唑治療[1]。唑來磷酸是唯一被采用于抗癌治療引起的骨質丟失(CTIBL)的雙磷酸鹽類藥物,包括化療引起的卵巢功能抑制、手術/藥物卵巢去勢及AIs導致雌激素水平降低[12]。肌肉骨關節(jié)痛發(fā)現(xiàn)與促炎性細胞因子(如IL-1、IL-6、TNF-a等)有關。近期有全基因組分析表明,AIMSS與編碼T細胞(TCL-1A)基因的啟動子的單核苷酸多態(tài)性有關,提出AIs所致骨關節(jié)癥狀的發(fā)生可能是免疫功能失常[13-14]。國外使用非甾體類消炎藥聯(lián)合COX-2抑制劑緩解疼痛,或更換另一種AIs藥物。大型臨床試驗證實,唑來膦酸(4 mg/6個月)能有效預防乳腺癌治療引起的骨丟失[15],但對改善肌肉關節(jié)癥狀的作用有待研究確認。

中醫(yī)學對疼痛的認識和治療皆從人體是一個整體的觀念出發(fā),認為“不通則痛,通則不痛”,當創(chuàng)傷后因經脈血溢于外,留于肌膚之中,導致氣滯血疲,脈道不通是致痛的主要原因。氣虛運血無力,推動溫煦不足,導致肌肉關節(jié)骨骼失去榮養(yǎng),也會引起血虛疼痛。耳針療法為針灸學的分支,是指在耳廓穴位上用針刺或其他方法進行刺激?！秲冉洝?“視耳好惡,以知其性?！笔澜缧l(wèi)生組織已正式將耳針歸屬于微刺系統(tǒng),并形成耳醫(yī)學,已可治療200多種疾病。常用穴位有神門、心、肝、脾、肺、皮質下、內分泌等。神門具有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的作用,可作為主穴,配合其他相關穴位可治療運動系統(tǒng)疾患及痛癥;皮質下還能調節(jié)大腦皮層的興奮與抑制[16]。《百癥賦》:“先究其病源,后攻其穴道。隨手見功,應針取效。”因此醫(yī)者只要選準相應部位進行耳穴刺激,相關部位的疼痛?？闪⒓淳徑饣蛳А９P者采用耳針配合唑來膦酸靜脈滴注治療接受AIs治療所致肌肉骨關節(jié)疼痛的乳腺癌患者37例,并與單純耳針治療37例、單純唑來膦酸靜脈滴注治療37例及藥物治療37例相比較,現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

140例乳腺癌術后患者均為2013年9月至2014月7月浙江省中醫(yī)院乳腺病中心門診患者,按就診先后順序隨機分為A組、B組、C組和D組,每組35例。最終完成研究分別為A組30例、B組31例、C組33例和D組30例。其中A組年齡為44～84歲;體重指數(shù)(BMI)為18～29 kg/m2;已絕經時間為1～28年;自然絕經26例;服用來曲唑9例,阿那曲唑18例,依西美坦3例;AIs服藥時間為3～40個月。B組年齡為41～78歲; BMI為19～31 kg/m2;已絕經時間為1～25年;自然絕經27例;服用來曲唑6例,阿那曲唑13例,依西美坦10例;AIs服藥時間為4～40個月。C組年齡為50～80歲;BMI為16～31 kg/m2;已絕經時間為1～27年;自然絕經28例;服用來曲唑13例,阿那曲唑15例,依西美坦5例;AIs服藥時間為1～42個月。D組年齡為41～77歲;BMI為18～30 kg/m2;已絕經時間為1～25年;自然絕經27例;服用來曲唑12例,阿那曲唑15例,依西美坦3例;AIs服藥時間為4～36個月。各組年齡、BMI、已絕經時間、自然絕經例數(shù)、AIs服用藥物及AIs服藥時間比較,差異均無統(tǒng)計學意義(＞0.05),具有可比性。

1.2 絕經標準

①雙側卵巢癌切除后;②年齡≥60歲;③年齡＜60歲,且在沒有使用化療和他莫昔芬、托瑞米芬及卵巢功能抑制劑的情況下停經1年以上,且卵泡刺激素(FSH)和雌二醇水平符合絕經后范圍,而正在服用他莫昔芬、托瑞米芬及卵巢功能抑制劑且年齡＜60歲的停經患者,必須連續(xù)監(jiān)測血FSH和雌二醇水平符合絕經后范圍。

1.3 納入標準

①入組年齡＜85歲,ER/PR陽性的I～III期絕經后女性乳腺癌患者;②已接受標準劑量的第3代AIs(瑞寧得、弗隆、阿諾新)≥1個月,且用藥后肌肉骨關節(jié)疼痛出現(xiàn)或加重;③簡明疼痛量表(brief pain inventory-short form, BPI-SF)疼痛評分≥3 分。

1.4 排除標準

①6個月內曾有針灸治療史;②甲亢、糖尿病等內分泌及類風濕性疾病史;④正在使用皮質醇類或鎮(zhèn)痛藥物;⑤出現(xiàn)骨或臟器轉移;⑥骨密度(BMD)T-Score＜-2.5 SD。

2 治療方法

各組患者均遵醫(yī)囑服用常規(guī)劑量的鈣劑和維生素D。

2.1 A組

2.1.1 耳針治療

主穴取心、神門、皮質下,并根據(jù)關節(jié)疼痛部位選擇配穴(肩、腕、坐骨神經、膝、臀、趾、腰骶椎)。75%乙醇消毒耳廓表皮后,采用0.22 mm×15 mm撳針,從上面按壓膠布。由醫(yī)者指導患者進行按壓,施壓后有酸麻脹痛感即為得氣,直至耳廓發(fā)紅發(fā)熱。每日3次,每次3 min,治療3 d后更換對側耳穴,每星期治療6 d,1星期為1個療程,共治療12個療程。

2.1.2 藥物治療

靜脈滴注注射用唑來膦酸(擇泰)4 mg。每6個月治療1次。

2.2 B組

采用單純耳針治療。取穴、操作及療程同A組耳針治療。

2.3 C組

采用單純藥物治療,藥物及方法同A在藥物治療。

2.4 D組

口服碳酸鈣D3咀嚼片(鈣爾奇D)2片,口服阿法骨化醇軟膠囊(法能)0.5mg。每日1次,1星期為1個療程,共治療12個療程。

3 治療效果

3.1 觀察指標

記錄各組治療前后BPI-SF評分。BPI-SF為14項問卷調查,讓患者用0至10分來評估24 h內疼痛干擾生活的程度。該問卷目前被認為是使用最廣泛、最簡明、最有效的疼痛量表之一。采用疼痛最重的程度、疼痛最輕的程度、疼痛的平均程度和現(xiàn)在疼痛的程度來衡量嚴重程度;用7個疼痛干擾評分(pain-related interference score)衡量過去24 h內疼痛對日常生活活動功能的影響,包含對日常生活、情緒狀態(tài)、行走能力、工作、人際關系、睡眠和生活樂趣7方面的自覺影響程度[17]。觀察指標為最嚴重的疼痛以及7個疼痛干擾評分的算術平均值。觀察時間點為治療前后及治療后6、12星期。問卷結果由研究人員統(tǒng)計。

采用雙能X線吸收儀(DXA)測定腰椎BMD,用T-Score表示。-1～2 SD為骨量正常,-2.5～-1 SD為骨量減少,＜-2.5 SD為骨質疏松,＜-2.5SD并伴有1個部位以上骨折為為嚴重骨質疏松。觀察時間點為治療前后及治療后12星期。

3.2 統(tǒng)計學方法

運用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。4組BPI-SF最嚴重的疼痛、疼痛干擾評分及BMD T-Score用隨機區(qū)組的方差分析進行比較,重復測量設計檢驗處理因素與時間因素交互作用差別有無統(tǒng)計學意義。以＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

3.3 結果

3.3.1 各組治療前后疼痛干擾評分比較

由表1可見,各組治療前疼痛干擾評分比較,差異均無統(tǒng)計學意義(＞0.05)。A組和B組治療3、6、12星期后及治療后6星期疼痛干擾評分與同組治療前比較,差異均具有統(tǒng)計學意義(＜0.01)。A組和B組治療3、6、12星期后及治療后6星期疼痛干擾評分與C組和D組比較,差異均具有統(tǒng)計學意義(＜0.01)。各組治療后12星期疼痛評分比較,差異均無統(tǒng)計學意義(＞0.05)。

3.3.2 各組治療前后最嚴重時的疼痛評分比較

由表2可見,各組治療前最嚴重時的疼痛評分比較,差異均無統(tǒng)計學意義(＞0.05)。A組和B組治療3、6、12星期后最嚴重時的疼痛評分與同組治療前比較,差異均具有統(tǒng)計學意義(＜0.05)。A組和B組治療6、12星期后最嚴重時的疼痛評分與C組和D組比較,差異均具有統(tǒng)計學意義(＜0.05)。B組治療3星期后最嚴重時的疼痛評分與C組和D組比較,差異均具有統(tǒng)計學意義(＜0.05)。各組治療后6、12星期最嚴重時的疼痛評分比較,差異均無統(tǒng)計學意義(＞0.05)。

3.3.3 各組治療前后BMD T-Score比較

由表3可見,各組患者治療12星期及治療后6星期BMD T-Score與同組治療前比較,差異均無統(tǒng)計學意義(＞0.05)。

表1 各組治療前后疼痛干擾評分比較 (±s,分)

表1 各組治療前后疼痛干擾評分比較 (±s,分)

組別n治療前治療3星期治療6星期治療12星期治療后6星期治療后12星期 A組305.47±1.482.16±0.451)2)3)1.87±0.621)2)3)1.67±0.881)2)3)2.73±1.481)2)3)5.60±1.75 B組315.43±1.522.70±0.911)2)3)2.17±0.791)2)3)1.81±0.611)2)3)2.77±1.331)2)3)6.03±1.33 C組334.97±1.763.97±1.334.67±1.594.79±1.474.85±1.335.27±1.46 D組305.90±1.215.77±1.485.93±1.465.73±1.315.66±1.225.70±1.12

注:與同組治療前比較1)＜0.01;與C組比較2)＜0.01;與D組比較3)＜0.01

表2 各組治療前后最嚴重時的疼痛評分比較 (±s,分)

表2 各組治療前后最嚴重時的疼痛評分比較 (±s,分)

組別n治療前治療3星期治療6星期治療12星期治療后6星期治療后12星期 A組305.47±1.334.33±1.581)3)3.20±0.961)2)3)2.97±0.931)2)3)5.43±1.285.57±1.28 B組315.39±1.583.29±1.161)2)3)2.77±0.961)2)3)2.77±0.881)2)3)5.16±1.485.58±1.36 C組335.00±1.704.73±1.504.73±1.514.91±1.495.06±1.625.45±1.28 D組305.80±1.195.73±1.255.90±1.116.07±1.315.97±1.245.90±1.18

注:與同組治療前比較1)＜0.05;與C組比較2)＜0.05;與D組比較3)＜0.05

表3 兩組治療前后FTND評分比較 (±s,分)

表3 兩組治療前后FTND評分比較 (±s,分)

組別n治療前治療12星期治療后6星期 A組300.43±0.900.44±0.790.44±0.78 B組310.45±1.010.43±0.960.44±0.97 C組330.33±1.020.33±0.930.34±0.87 D組300.18±1.060.18±1.030.17±1.04

4 討論

本臨床研究結果顯示,耳針能明顯減輕AIs引起的肌肉骨關節(jié)疼痛,但BMD在整個隨訪期內的所有治療組都沒有明顯變化,表明BMD減低并不是AIMSS的唯一原因。唑來膦酸(4 mg/6個月)只有在給藥3星期內才能輕微地緩解疼痛,本研究中有90.5%患者在注射后48 h內發(fā)生低熱(57/63)、68.5%發(fā)生骨關節(jié)灼燒感(43/63)等唑來膦酸副反應,可能影響B(tài)PI-SF評分。A組患者疼痛減輕程度并沒有更加明顯,也表明單純耳針治療便能產生良好的緩解疼痛效果。

耳針治療疼痛要比一般體針療效高的觀點很早就被提出。這可能是由于耳廓神經通過三叉神經系統(tǒng)與延腦和丘腦聯(lián)系,較經過脊髓系統(tǒng)的傳入性聯(lián)系要強。根據(jù)閘門控制學說,耳穴鎮(zhèn)痛是由于刺激了耳大神經纖維并使其興奮,傳入脊髓后,先使第一級中樞神經細胞進入活動狀態(tài),當活動持續(xù)到一定時間后便作用到膠樣物質,而膠樣物質反過來對第一級中樞神經細胞起抑制作用,即關閉閘門[12]。耳廓與神經系統(tǒng)同源于外胚層,而許多內臟器官,肌肉與耳之軟骨肌皮同源于中胚層,所以耳廓與神經系統(tǒng)及臟腑各組織關系極為密切。清代汪宏的《望診遵經》專有望耳診法提綱,提出耳部“應乎五臟”的觀點?！鹅`樞·邪氣臟腑病形》:“十二經脈三百六十五絡,其氣血皆上于面而走空竅……其別氣走于耳而為聽?！薄鹅`樞·口問》:“耳針宗脈之所聚也?！标U明了耳廓是經脈、氣血匯集之處,與五臟六腑有密切聯(lián)系。人體耳穴所具有的電特性是經穴特性的一種表現(xiàn),這種電特性是由生理或病理所引起。有學者認為,按壓耳穴可能使微血管擴張,,局部循環(huán)改善,52HT 等致痛物質得以轉運入血,同時按壓耳穴還能降低毛細血管的通透性,減少52HT的滲出,以致血漿52HT升高,而局部組織中52HT水平降低,使疼痛緩解,因此血漿52HT的升高可能是耳穴按壓鎮(zhèn)痛機理之一[18]。

本研究采用耳穴埋針,是將皮內針埋于耳穴內,相對耳穴貼壓對穴位刺激量更大,相對電耳針疼痛刺激更小。早有大量文獻報道了運用耳穴埋針在緩解各種原因引起骨關節(jié)疼痛的療效,并且大多數(shù)患者當場起效,如關節(jié)扭傷、風濕性和痛風性關節(jié)炎、顳頜關節(jié)紊亂以及術后鎮(zhèn)痛等[19-20]。但本研究與這些文獻報道不同之處在于,患者治療期間疼痛緩解,在結束療程后患者的疼痛評分回升明顯。這可以理解為耳穴埋針并不是針對AIMSS病因進行治療的。AIMSS患者中醫(yī)病證可歸類為“骨痹”、“肌痹”等[21]。我們不對患者辨證分型,而是用了常用穴位神門、心、皮質下為主穴,配合肩、膝、肘、頸腰椎等穴位進行貼按壓刺激。原因是目前國內外對AIMSS這一疾病的病理生理學上沒有統(tǒng)一認識,其表現(xiàn)因人而異。AIMSS患者癥狀主要表現(xiàn)以骨痹的腎虛髓虧,陽虛寒凝,淤血阻滯;肌痹的氣血不足,肌肉關節(jié)失于榮養(yǎng);肝腎陰虛,筋脈拘急疼痛為主。本研究患者的基本中醫(yī)辨證分型以腎虛精虧、肝腎不足或氣虛血虧導致的氣滯血瘀,不通則痛,即本虛標實證為主;本組耳穴是否對實證導致的疼痛有效,本研究未予探究。

中國作為古老針刺療法的發(fā)源以及傳承大國,大量的文獻報道以及臨床實踐上都能了解到針灸對各種原因疼痛的良好效果。國外也有許多文獻報道了針灸的療效,包括對AIMSS。2010年ASCO會議上,Columbia 大學公布了1項研究針灸緩解AI治療后關節(jié)癥狀的雙盲隨機臨床試驗[22],結果表明患者經6星期針灸療程后關節(jié)疼痛明顯減輕。同年Ting Bao等公布的1項臨床研究中分析顯示針灸不能有效緩解AIMSS。但討論分析可能與他們用于評估疼痛的健康評價問卷殘疾指數(shù)(HAQ-DI)不如BPI-SF敏感以及患者脫落等原因。更值得注意的是,國外研究者施針脫離經絡概念,只是應穴位施針,并且為了雙盲設計的真假針灸并不能使研究者充分施展“得氣”,嚴重影響針刺效果。因此他們的結論值得商榷。耳穴埋針是一種簡便有效的治療方法,只要由研究者選準穴位部位,患者可自行按壓,并且耳穴埋針比耳穴壓豆等貼壓治療選取穴位更加精準,刺激量較為持久。

隨著AIs在乳腺癌患者適應癥越來越寬泛,在延長生存期同時改善AIMSS,提高患者生活質量愈加重

要。目前臨床上患者已接受長期服用鈣片和維生素D作為輔助治療,并且耐受AIMSS;本研究由于樣本量以及療程的限制尚未能追蹤耳針對該病鎮(zhèn)痛原理,但作為臨床醫(yī)生,我們應該看到傳統(tǒng)醫(yī)學的確有不可替代的強大優(yōu)勢。在今后實踐中,我們需要繼續(xù)挖掘傳統(tǒng)醫(yī)學的潛力,探究其鎮(zhèn)痛機理,為提高乳腺癌患者的生存質量發(fā)揮更好的作用。

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Clinical Study of Acupuncture Intervention in Muscle, Bone and Joint Pain Caused by Aromatase Inhibitors in the Treatment of Breast Cancer

1,2,-2,-3.

1.,310006,; 2.,310006,; 3.,310000,

Objective To investigate the clinical efficacy of acupuncture intervention in muscle, bone and joint pain caused by aromatase inhibitors in the treatment of breast cancer. Method One hundred and forty breast cancer patients with aromatase inhibitors-caused muscle, bone and joint pain were randomly allocated to groups A, B, C and D, 35 cases each. group A received ear acupuncture plus the intravenous drip of zoledronic acid; group B, ear acupuncture alone; group C, the intravenous drip of zoledronic acid alone; group D, oral administration of calcium carbonate and vitamin D3 chewable tablets and alfacalcidol soft capsules. The Brief Pain Inventory score was observed in every group before and after treatment. Bone mineral densities of the lumbar vertebrae were compared between the groups before and after treatment. Result In groups a and B, there was a statistically significant difference in the pain interference score at three, six and twelve weeks of treatment and at six weeks after the end of treatment compared with before treatment (＜0.01). At three, six and twelve weeks of treatment and at six weeks after the end of treatment, there was a statistically significant difference in the pain interference score between group A or B and group C or D (＜0.01). In groups a and B, there was a statistically significant difference in the pain score during the most severe pain at three, six and twelve weeks of treatment compared with before treatment (＜0.05). At three, six and twelve weeks of treatment, there was a statistically significant difference in the pain score during the most severe pain between group A or B and group C or D (＜0.05). At three weeks of treatment, there was a statistically significant difference in the pain score during the most severe pain between group B and group C or D (＜0.05). In every group, there was no statistically significant difference in BMD T-score at twelve weeks of treatment and at six weeks after the end of treatment compared with before treatment (＞0.05). Conclusion Ear acupuncture can significantly relieve muscle, bone and joint pain caused by aromatase inhibitors and the pain relief is not related to bone mineral density, but muscle, bone and joint pain recurs in the patients after the treatment is discontinued. Zoledronic acid can not relieve the pain. Ear acupuncture plus zoledronic acid is not more effective than ear acupunctura alone in relieving the pain.

Ear acupuncture; Breast cancer; Aromatase inhibitor; Pain; Combined use of acupuncture and medicine; Drug-related side effects and adverse peactions

1005-0957(2015)07-0642-05

R246.3

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2015.07.0642

浙江省中醫(yī)藥管理局科研資助項目(2009YB005)

葉荊(1989 - ),女,2013級碩士生

王蓓(1960 - ),女,主任醫(yī)師,Email:jhwbei@126.com

2015-02-11