阿托伐他汀鈣與氫氯吡格雷聯(lián)用對老年急性腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊的影響

王靈紅 章雅妮 李 佳 黃桔秀 (臺州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江 臺州 318000)

血脂異常是急性腦梗死(ACI)發(fā)生的獨立危險因素。近年來研究表明，血脂水平與頸動脈粥樣硬化斑塊(CAS)密切相關(guān)〔1，2〕，CAS穩(wěn)定性與ACI之間的相關(guān)性日益引起廣泛重視，對治療重度CAS引起的狹窄，外科手術(shù)治療以及血管介入治療已日益成熟，而藥物治療能否延緩甚至逆轉(zhuǎn)CAS發(fā)生發(fā)展，已經(jīng)成為目前臨床研究的熱點課題。阿托伐他汀鈣(ATO)是他汀類藥物的代表，在動脈粥樣硬化性心、腦血管疾病的一級及二級預(yù)防中發(fā)揮重要作用，可以顯著減少心、腦血管疾病的發(fā)生。氫氯吡格雷(CPG)是二腺苷磷酸(ADP)受體拮抗劑-噻吩吡啶類藥物，研究顯示，其在治療和預(yù)防ACI復(fù)發(fā)方面強于阿司匹林〔3〕。本文探討ATO聯(lián)合CPG治療對ACI患者頸動脈粥樣硬化斑塊的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年2月至2012年2月在本醫(yī)院治療的老年ACI患者84例，所有老年患者均符合ACI診斷標準，且經(jīng)過體外超聲診斷確認有CAS的存在。納入標準:①符合ACI的診斷標準的老年患者，有CAS的存在，以頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度(IMT)為主要依據(jù);②年齡≥65歲，老年患者依從性好，能堅持完成本研究;③老年患者病歷資料完全，且知情受試。排除標準:①排除相關(guān)藥物過敏的老年患者;②排除有服用干擾藥物的老年患者;③排除合并重度心肺功能不全，肝腎，造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病老年患者;④排除哺乳期或妊娠期婦女及婦女經(jīng)期。將84例老年患者隨機分為兩組。觀察組男26例，女16例，年齡65～84〔平均(76.8±7.3)〕歲，合并高血壓21例，合并糖尿病12例。對照組男27例，女15例，年齡66～84〔平均(75.4±8.4)〕歲，合并高血壓22例，合并糖尿病13例。兩組患者性別、年齡和并發(fā)癥等一般資料相比，差異不顯著(P＞0.05)，因而具有可比性。本次研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準，并在老年患者知情同意的情況下進行。

1.2 治療方法兩組老年患者根據(jù)治療個體化原則給予降血壓和降血糖等基礎(chǔ)治療。對照組:口服ATO(立普妥，輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051408)10 mg，睡前服用，連續(xù)服用6個月。觀察組:在對照組的基礎(chǔ)上，加用CPG〔波立維，賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字H20056410)〕75 mg/次，每日1次，口服，療程4 w。

1.3 觀察指標與療效標準 治療前后監(jiān)測兩組老年患者的甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、IMT、硬化斑塊指數(shù)(PI)及斑塊面積。各組清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，室溫放置待血液凝固30 min后，在冷凍離心機上以3 000 r/min離心30 min。收集上清液、密封分裝，保存于 －20℃待檢測。采用邁瑞B(yǎng)S-800全自動生化分析儀機器配套試劑檢測TG、TC、LDL-C水平。實驗操作嚴格按照試劑說明書步驟進行，嚴格每日質(zhì)控，并按照定標頻率要求對試劑進行定標。超聲檢查IMT:采用美國GE Logiq 700型彩色多普勒顯像儀，探頭頻率為5～10 MHz。由同一位臨床影像經(jīng)驗豐富的專職醫(yī)師使用同一臺儀器操作，在距離頸總動脈竇近端10～15 mm無斑塊處，探測雙側(cè)頸總動脈血管壁IMT〔4〕。PI:CAS嚴重程度用PI表示，PI分為4級。0級(0分):IMT≤1.2 mm;1級(1分):1.2 mm＜IMT＜2.0 mm，或僅有一個斑塊;2級(2分):2.0 mm≤IMT≤4.0 mm，1個或多個斑塊;3級(3分):多個斑塊且其中一個斑塊IMT＞4.0 mm。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS19.0軟件進行t及χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組老年患者治療前后血脂水平比較 兩組老年患者治療前血脂水平差異不顯著，治療后較治療前明顯降低，且觀察組改善程度明顯低于對照組(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組老年患者治療前后血脂水平比較(±s，n=42，mmol/L)

表1 兩組老年患者治療前后血脂水平比較(±s，n=42，mmol/L)

與本組治療前比較:1)P＜0.05;與對照組治療后比較:2)P＜0.05，下表同

組別TG TC LDL-C觀察組 治療前1.93±0.65 4.65±1.12 4.69±1.28治療后 1.40±0.381)2)3.12±0.331)2)2.12±0.261)2)對照組 治療前 1.95±0.67 4.58±1.08 4.57±1.37治療后 1.77±0.421) 3.93±0.831) 2.65±0.281)

2.2 兩組老年患者治療前后IMT、PI和斑塊面積比較 兩組老年患者治療前IMT、PI和斑塊面積相比差異不顯著(P＞0.05)，治療后兩組均較治療前明顯改善，且觀察組明顯低于對照組(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組老年患者治療前后IMT、PI和斑塊總積分比較(± s，n=42)

表2 兩組老年患者治療前后IMT、PI和斑塊總積分比較(± s，n=42)

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2.3 兩組老年患者不良反應(yīng)比較 治療后兩組均未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)。

3 討論

血脂水平與CAS密切相關(guān)，CAS穩(wěn)定性與ACI之間的相關(guān)性日益引起廣泛重視，對治療重度CAS引起的狹窄，外科手術(shù)治療以及血管介入治療已日益成熟，而藥物治療能否延緩甚至逆轉(zhuǎn)CAS發(fā)生發(fā)展，已經(jīng)成為目前臨床研究的熱點課題。

ATO是一類新型的他汀類藥物，研究顯示，ATO通過競爭性抑制膽固醇合成過程中的限速酶HMG-CoA還原酶〔4，5〕，從而阻斷內(nèi)源性膽固醇的合成，因此可以顯著降低ACI老年患者的血脂水平，改善CAS的穩(wěn)定，從而延緩老年患者的病情。但是ATO這種調(diào)脂作用具有不完全性和可逆性，存在一定量的量效關(guān)系〔6～8〕，且在不同病種和不同人群中也存在差異，因此單純使用ATO來穩(wěn)定CAS具有一定的局限性。CPG是當前治療和預(yù)防血栓的核心藥物〔9〕，其發(fā)揮作用的機制是:CPG和其在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物能夠選擇性、不可逆的與存在于血小板表面的ADP受體P2Y12結(jié)合〔10，11〕，終止ADP對腺苷酸環(huán)化酶的抑制，加速cAMP依靠PGE1激活的舒血管物質(zhì)VASP的磷酸化、使纖維蛋白原受體(GP Ⅱb/Ⅲa)不被激活〔12，13〕，從而競爭性抑制血小板聚集〔14〕;同時CPG還能阻止活化血小板的因子諸如膠原、血小板活化因子的激活，從而減少血小板聚集和釋放，最后通過改變GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物形狀，混淆GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白的結(jié)合〔15〕，而阻止血小板激活，也可以通過抑制CAS的炎癥進程，來減少斑塊形成。本研究說明兩者聯(lián)合使用時清除血脂的效率，符合本研究預(yù)期。

高頻超聲是CAS診斷的首選影像學(xué)方法。本研究發(fā)現(xiàn)，ATO聯(lián)合CPG治療的ACI老年患者，其IMT、PI指數(shù)和斑塊面積均較單純使用ATO治療的老年患者減少更為明顯。斑塊減小的機制可能是聯(lián)合治療降低了LDL-C后形成斑塊內(nèi)外膽固醇的濃度梯度，使斑塊內(nèi)脂質(zhì)清除，減少泡沫細胞形成和LDLC對內(nèi)皮細胞的毒性;血小板衍生因子、轉(zhuǎn)化生長因子等調(diào)節(jié)因子被抑制后使得血管平滑肌細胞增殖減少。

1 Rothwell PM，Algra A，Amarenco P.Medical treatment in acute and longterm secondary prevention after transient ischaemic attack and ischaemic stroke〔J〕．Lancet，2011;377(9778):1681-92.

2 祁學(xué)成，曾瑞蘭，唐建平，等.血脂康、泰嘉、拜阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用對頸動脈粥樣硬化斑塊形成及心腦血管事件的干預(yù)〔J〕．中國老年學(xué)雜志，2011;31(13):2428-30.

3 Lampl Y，Lorberboym M，Gilad R，et al.Early outcome of acute ischemic stroke in hyperlipidemic patients under atorvastatin versus simvastatin〔J〕．Clin Neuropharmacol，2010;33(3):129-34.

4 Kim GB，Kim JK，Park S，et al.Effect of atorvastatin and clopidogrel coadministration after coronary stenting in korean patients with stable angina〔J〕．Korean Circ J，2011;41(1):28-33.

5 馮 艷，袁麗品，徐長水，等.阿托伐他汀聯(lián)合氯吡格雷穩(wěn)定老年腦梗死老年患者頸動脈粥樣斑塊效果分析〔J〕．中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2011;10(5):505-8.

6 蔡 敏，馬璟曦，羅春陽，等.阿托伐他汀對急性腦梗死老年患者頸動脈粥樣硬化斑塊的影響〔J〕．重慶醫(yī)學(xué)，2012;41(7):656-7，660.

7 Hoving S，Heeneman S，Gijbels MJJ，et al.Anti-inflammatory and antithrombotic intervention strategies using atorvastatin，clopidogrel and knock-down of CD40L do not modify radiation-induced atherosclerosis in ApoE null mice〔J〕．Radiother Oncol，2011;101(1):100-8.

8 Lavie CJ，Milani RV.High-dose atorvastatin in acute coronary and cerebrovascular syndromes〔J〕．JACC Cardiovasc Interv，2010;3(3):340-2.

9 王 特，孫新剛，劉運海，等.早期巴曲酶聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷治療老年急性進展性腦梗死的療效〔J〕．中國老年學(xué)雜志，2012;32(23):5270-1.

10 周 銳.阿托伐他汀鈣治療頸動脈粥樣硬化療效觀察〔J〕．中國實用神經(jīng)疾病雜志，2010;13(2):9-11.

11 Kadoglou NPE，Sailer N，Kapelouzou A，et al.Effects of atorvastatin on apelin，visfatin(nampt)，ghrelin and early carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetes〔J〕．Acta Diabetol，2012;49(4):269-76.

12 張 艷，盧 紅，張 萍，等.急性腦梗死老年患者頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性與血清脂聯(lián)素、白介素-8水平的相關(guān)性〔J〕．臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2012;25(3):174-6.

13 Ahn CM，Hong SJ，Park JH，et al.Cilostazol reduces the progression of carotid intima-media thickness without increasing the risk of bleeding in patients with acute coronary syndrome during a 2-year follow-up〔J〕．Heart Vessel，2011;26(5):502-10.

14 趙 紅，胡云濤，陳彥菊，等.阿托伐他汀鈣對急性腦梗死患者頸動脈粥樣硬化斑塊的影響〔J〕．中國實用神經(jīng)疾病雜志，2011;14(8):6-8.

15 Kim JS，Kim J，Choi D，et al.Efficacy of high-dose atorvastatin loading before primary percutaneous coronary intervention in ST-segment elevation myocardial infarction:the STATIN STEMI trial〔J〕．JACC Cardiovasc Interv，2010;3(3):332-9.