人類(lèi)遺傳病中幾個(gè)重要概念

劉克讓

1 遺傳病

遺傳病是指由基因突變或染色體畸變引起的疾病。已知的遺傳病約有5 000種，可分為3大類(lèi)。

1.1 單基因遺傳病

由某一基因突變而引起。

（1） 常染色體顯性遺傳病，致病基因位于1～22號(hào)常染色體中的某一對(duì)上，且呈顯性。如并指、多指、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、遺傳性小腦性運(yùn)動(dòng)失調(diào)、先天性肌強(qiáng)直、多發(fā)性腸胃息肉、遺傳性卟啉病等。

（2） 常染色體隱性遺傳病，該致病基因位于1～22號(hào)常染色體中的某一對(duì)上，且呈隱性。如白化病、先天性聾啞癥、苯丙酮尿癥、半乳糖血癥、先天性鱗皮病等。

（3） 伴性遺傳病，由性染色體上的基因發(fā)生突變而引起，包括X連鎖隱性遺傳?。ㄖ虏』蛭挥赬染色體上且呈隱性），如紅綠色盲、血友病、先天性白內(nèi)障、先天性丙種球蛋白缺乏癥等；X連鎖顯性遺傳病（致病基因位于X染色體上且呈顯性），如抗維生素D佝僂病、遺傳性腎炎等。

1.2 多基因遺傳病

受多對(duì)微效基因控制并易受環(huán)境因素影響的遺傳病。如唇裂、腭裂、先天性巨結(jié)腸、先天性幽門(mén)狹窄、早發(fā)性糖尿病、各種先天性心臟病等。

1.3 染色體異常病

由先天性的染色體數(shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)異常而引起。

（1） 常染色體病，由1～22號(hào)常染色體發(fā)生畸變而引起，包括單體綜合癥、三體綜合癥、部分單體綜合癥和部分三體綜合癥。單體綜合癥中某一號(hào)染色體為單體，如21單體和22單體，這類(lèi)病人極少見(jiàn)，大都于胎兒期死亡。三體綜合癥中某一號(hào)同源染色體不是兩個(gè)而是三個(gè)，如21三體（又稱(chēng)先天愚型或唐氏綜合癥，核型為47，XX或XY，+21）、18三體（Edward氏綜合癥）和13三體（Patan氏綜合癥）等。部分三體綜合癥（由某一片段有三份而引起），如9p部分三體綜合癥（9號(hào)染色體的短臂有三份）。部分單體綜合癥（由某一常染色體的部分缺失而引起），如貓叫綜合癥（嬰兒期哭聲類(lèi)似貓叫）就是5號(hào)染色體短臂部分缺失引起的。

（2） 性染色體病，由X和Y性染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)變異而引起。如女性的特納氏綜合癥（45，XO），男性的克氏綜合癥（47，XXY）等。

遺傳病目前尚難根治，故應(yīng)積極預(yù)防。預(yù)防的措施有檢出致病基因的攜帶者，禁止近親結(jié)婚，推行計(jì)劃生育，開(kāi)展遺傳咨詢，進(jìn)行產(chǎn)前檢查與中止有病胎兒的妊娠等。

2 白化病

白化病是人類(lèi)的一種常染色體隱性遺傳病。白化病是由于酪氨酸酶缺乏或功能減退引起的一種皮膚及其附屬器官黑色素缺乏或合成障礙所導(dǎo)致的遺傳性白斑病患者體內(nèi)缺乏酪氨酸酶?；颊唧w內(nèi)不能把酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楹谏氐那绑w物質(zhì)——3，4-二羥基苯丙氨酸，使黑色素的形成受阻（圖1）。結(jié)果，不含黑色素的皮膚映出皮下的毛細(xì)血管而呈淡紅色，視網(wǎng)膜無(wú)色素，虹膜亦呈粉紅色而怕光；毛發(fā)銀白色或淡黃色；少數(shù)患者智力低下；身體發(fā)育不良；皮膚對(duì)光線高度敏感，日曬后易發(fā)生曬斑和各種光感性皮炎。

3 苯丙酮尿癥

人類(lèi)的一種常染色體隱性遺傳病?；颊吣骋怀Ｈ旧w上的基因P突變成基因p，隱性純型合子（pp）的人，由于肝臟不能產(chǎn)生苯丙氨酸羥化酶，以致食物蛋白質(zhì)中的苯丙氨酸不能被氧化成酪氨酸，而致血液中苯丙氨酸大量積聚，同時(shí)過(guò)量的苯丙氨酸則從另一代謝途徑——氧化脫氨作用轉(zhuǎn)變?yōu)楸奖岬妊苌铩１奖嵩谘褐羞^(guò)量積累，會(huì)損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起智力衰退，同時(shí)還抑制了黑色素的產(chǎn)生，因此患者的膚色和發(fā)色都很淺（圖2）。苯丙酮尿癥患者如能及早發(fā)現(xiàn)，控制患者食物中苯丙氨酸的含量，可以避免中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損害。

4 近親結(jié)婚

近親結(jié)婚指人類(lèi)中血緣相近的個(gè)體間的通婚。所謂近親是指在3～4代以內(nèi)有共同祖先的兩個(gè)人。近親結(jié)婚可導(dǎo)致基因純合化，使不良隱性性狀得以表現(xiàn)或使遺傳病的發(fā)生率增加。因?yàn)榻H間往往有某些基因相同，例如表兄妹帶有相同基因的概率為1/8。其理由如下：已知子女的基因有一半來(lái)自父親，另一半則來(lái)自母親，所以子女與父親（或母親）之間有1/2的可能帶有相同的基因。

圖3中的E和F為表兄妹關(guān)系，C（或D）與A之間有1/2的可能帶有相同的基因，所以C與D間（通過(guò)A）有1/2×1/2=1/4的可能帶有相同的基因。同理C與D間（通過(guò)B）亦有1/4的可能帶有相同的基因，于是C與D間（通過(guò)雙親）有1/4+1/4=1/2的可能有相同的基因，即親兄妹間有1/2的可能帶有相同的基因。E與C間有1/2可能帶有相同的基因，F(xiàn)與D間也有1/2可能帶有相同的基因，所以E與F間（通過(guò)C和D）有1/2×1/2×1/2=1/8的可能帶有相同的基因。

人類(lèi)有許多遺傳病是由隱性基因控制的，患者都是隱性純合體，一般患病率都很低，但致病基因的攜帶者卻相當(dāng)多。在隨機(jī)婚配下，配偶都為隱性致病基因的攜帶者的機(jī)會(huì)是不多的，但在近親結(jié)婚時(shí)，由于他們常有相同的基因，兩個(gè)致病基因相遇的機(jī)會(huì)就多了。例如半乳糖血癥，在一般群體中約每150人中有1人為該病的隱性基因的攜帶者，在隨機(jī)婚配時(shí)，兩個(gè)人均為攜帶者的婚配概率為1/150×1/150=1/22 500，他們所生子女的發(fā)病率為1/4，因此，子女發(fā)病的危險(xiǎn)率為1/22 500×1/4=1/90 000；但表兄妹結(jié)婚時(shí)，因他們共同攜有同一隱性基因的概率為1/8，所以其子女發(fā)病危險(xiǎn)率為1/150×1/8×1/4=1/4 800，為隨機(jī)婚配（非近親結(jié)婚）的19倍。

如果家族中已發(fā)現(xiàn)有隱性遺傳病患者，近親結(jié)婚的危害性就更為明顯。例如，某女人的叔父為先天性聾啞病患者，如果她與姑表兄結(jié)婚，其危害性可通過(guò)以下分析得知：因她的叔父為患者，可知其祖父、母均為致病基因的攜帶者，因而她的父親和姑母都各有2/3的概率是致病基因的攜帶者，他們將致病基因傳遞給子女的概率為1/2，所以該女人和她的表兄各有2/3×1/2=1/3的可能為攜帶者，他倆婚配后所生子女的發(fā)病率應(yīng)為1/3×1/3×1/4=1/36；但若她倆各自隨機(jī)婚配，子女發(fā)病率為1/3×1/50×1/4=1/600（這里假定人群中先天性聾啞致病基因攜帶者出現(xiàn)的概率為1/50）。

總之，近親結(jié)婚增加了男女雙方的隱性有害基因相遇的機(jī)會(huì)，使子女中常染色體隱性遺傳病發(fā)生率顯著增加，同時(shí)流產(chǎn)率、死胎率、兒童早期死亡率、先天畸形率等也有增加。

此外，近親結(jié)婚的后代，其智力遲鈍的比非近親結(jié)婚的高出4倍，而智力低下的則高出3.8倍。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)，近親結(jié)婚的后代約有8.1%的人有遺傳缺陷。由此可見(jiàn)近親結(jié)婚的危害性，而避免近親結(jié)婚是降低遺傳病發(fā)病率的有效措施。為此，我國(guó)的婚姻法規(guī)定，直系血親和三代以內(nèi)的旁系血親禁止結(jié)婚。

5 遺傳咨詢

臨床醫(yī)生或遺傳學(xué)工作者就遺傳病患者及其家屬提出的某病的病因、遺傳方式、診斷、治療、預(yù)后和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題給予科學(xué)的答復(fù)，并提出建議或指導(dǎo)性意見(jiàn)，以供詢問(wèn)者參考。

遺傳咨詢是預(yù)防遺傳病和提倡優(yōu)生的重要措施之一。遺傳咨詢中詢問(wèn)者所提的問(wèn)題大致有以下幾方面：

（1） 雙親中一方或家屬有遺傳病或先天畸形，所生育的孩子患病的概率有多少？

（2） 已生育過(guò)一個(gè)遺傳病患兒，如再生育，是否會(huì)患同種病，其概率是多少？

（3） 雙親正常，為何生出有遺傳病的患兒？如何治療和預(yù)防？

（4） 孕期婦女接觸過(guò)射線或某些化學(xué)物質(zhì)，會(huì)影響胎兒的健康發(fā)育嗎？

（5） 有遺傳病的人能否結(jié)婚，其生育的子女是否一定有病？

（6） 可否近親結(jié)婚？

（7） 某些畸形可否遺傳？

（8） 遺傳病的預(yù)防和治療方法。

……

遺傳咨詢的步驟是：

（1）對(duì)所詢問(wèn)的疾病作出正確診斷，以確定是否為遺傳病。遺傳病的確定方法以家系調(diào)查和系譜分析為主，并結(jié)合臨床特征，再借助于常染色體、性染色體分析和生化分析等檢查結(jié)果，共同作出正確診斷。如確定為遺傳病，還須進(jìn)一步分析致病基因是新突變產(chǎn)生還是由雙親遺傳下來(lái)的，這對(duì)預(yù)測(cè)危險(xiǎn)率有重要意義。

（2） 確定該遺傳病的遺傳方式是單基因遺傳病，多基因遺傳病，還是染色體病。

（3） 推算疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率。按風(fēng)險(xiǎn)程度，可將人類(lèi)遺傳病分為三類(lèi)：第一類(lèi)屬一般風(fēng)險(xiǎn)率，指主要是由環(huán)境因素引起的疾病；第二類(lèi)屬輕度風(fēng)險(xiǎn)率，指多基因遺傳病，是由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用引起的；第三類(lèi)屬高風(fēng)險(xiǎn)率，所有單基因遺傳病和雙親之一為染色體平衡易位攜帶者，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較大。

（4） 向患者或家屬提出對(duì)策和建議，如停止生育、終止妊娠或進(jìn)行產(chǎn)前診斷后再?zèng)Q定終止妊娠或進(jìn)行治療等。

6 產(chǎn)前診斷

產(chǎn)前診斷又稱(chēng)宮內(nèi)診斷。對(duì)孕期胎兒性別及其健康狀況進(jìn)行檢測(cè)，目的是預(yù)防遺傳病患兒的出生或?qū)δ承┛芍蔚倪z傳病患兒進(jìn)行早期確診和治療。產(chǎn)前診斷是遺傳病診斷的一種方法，是生化遺傳學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐相結(jié)合的產(chǎn)物。近年來(lái)，由于各種新技術(shù)如高分辨顯帶技術(shù)，基因工程技術(shù)及絨毛吸管和培養(yǎng)技術(shù)等的應(yīng)用，為遺傳病的產(chǎn)前診斷開(kāi)創(chuàng)了新的前景。

產(chǎn)前診斷的主要對(duì)象是：

（1） 夫婦一方有染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)變異者，或曾生育過(guò)染色體病患兒的孕婦；

（2） 夫婦一方是染色體平衡易位攜帶者或具有脆性X染色體家系的孕婦；

（3） 夫婦一方是某種基因病患者，或曾生育過(guò)某一基因病患兒的孕婦；

（4） 夫婦一方有神經(jīng)管畸形，或生育過(guò)開(kāi)放性神經(jīng)管畸形兒（無(wú)腦兒、脊柱裂等）的孕婦；

（5） 有原因不明的自然流產(chǎn)史、畸胎史、死產(chǎn)或新生兒死亡史的孕婦；

（6） 羊水過(guò)多的孕婦；

（7） 35歲以上的高齡孕婦；

（8） 夫婦一方有明顯致畸因素接觸史的孕婦。產(chǎn)前診斷主要通過(guò)觀察胎兒表型的形態(tài)學(xué)特征、分析基因產(chǎn)物（蛋白質(zhì)和酶）、檢查基因載體（染色體）和鑒定基因（DNA）本身來(lái)進(jìn)行診斷。

目前產(chǎn)前診斷的主要手段如下：

（1） 胎鏡診斷，其優(yōu)點(diǎn)是借助于內(nèi)窺鏡在宮內(nèi)直接觀察，不僅能識(shí)別胎兒是否畸形，還能提取胎兒活體組織和胎血進(jìn)行檢查。

（2） 超聲波診斷，特別是B型超聲波掃描儀的使用，可對(duì)胎兒存活與否、胎齡、胎位、羊水量、胎兒是否畸形等問(wèn)題作出較準(zhǔn)確的回答。

（3） 羊水診斷，在妊娠的第16～21周時(shí)，通過(guò)腹壁羊膜穿刺術(shù)可獲得羊水，并對(duì)其各種成分進(jìn)行分析檢查。由于各種染色體病和先天性代謝病的發(fā)生，一般都在受精卵卵裂初期便已決定，因此，在妊娠早期采取羊水或羊水中的脫落細(xì)胞進(jìn)行直接分析，或?qū)⒉傻玫募?xì)胞經(jīng)過(guò)短期培養(yǎng)后，進(jìn)行染色體分析和酶的生化分析，以判斷胎兒的染色體或代謝是否異常。

（4） 絨毛細(xì)胞檢查，對(duì)所獲得的絨毛細(xì)胞，經(jīng)制片染色可觀察X小體和Y小體，這對(duì)檢查性染色體異常與防止伴性遺傳病均有價(jià)值。

（5） 孕婦的血、尿檢查，正常妊娠時(shí)有少量胎兒血細(xì)胞、代謝產(chǎn)物及蛋白質(zhì)可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入母體血循環(huán)，故檢測(cè)母體血尿可診斷胎兒的某些遺傳病。

7 優(yōu)生學(xué)

應(yīng)用遺傳學(xué)原理，研究如何改善人類(lèi)遺傳素質(zhì)的學(xué)科?！皟?yōu)生學(xué)”一詞是英國(guó)生物學(xué)家高爾頓（F.Galton）于1883年首先提出來(lái)的，本意是“遺傳的健康”，指的是“在社會(huì)控制下，全面研究能改善或損害后代的種族素質(zhì)的動(dòng)因。這種遺傳素質(zhì)既包括體力也包括智力。”

優(yōu)生學(xué)的任務(wù)有2個(gè)：

① 不斷闡明有關(guān)人類(lèi)各種特征遺傳的本質(zhì)，并判定這些特征的利弊和取舍；

② 提出旨在改進(jìn)后代遺傳素質(zhì)的方案。目前有關(guān)人類(lèi)性狀遺傳的知識(shí)仍較局限，判定某種性狀在未來(lái)社會(huì)中的優(yōu)劣或?qū)θ祟?lèi)進(jìn)化的利弊更非易事，所以還談不上制定增加或減少某種基因頻率的方案，只能對(duì)某些已確證為有害的習(xí)俗和遺傳性狀采取優(yōu)生措施，如制定婚姻法，對(duì)婚配、生育和生育年齡進(jìn)行合理的限制，以減少因近親結(jié)婚而產(chǎn)生的隱性遺傳病和因母親年齡過(guò)大而出現(xiàn)的先天愚型等先天缺陷的遺傳病兒；通過(guò)普查，檢出特定人群中某些隱性有害基因的攜帶者，以避免兩個(gè)雜合體結(jié)婚而生出隱性純合的患兒；通過(guò)穿刺羊膜獲得羊水中的胎兒脫屑細(xì)胞或取出早期胎盤(pán)絨毛進(jìn)行胎兒的產(chǎn)前診斷，結(jié)合必要的人工流產(chǎn)以防止患兒的出生；廣泛設(shè)立遺傳咨詢點(diǎn)，指導(dǎo)正確婚姻、宣傳優(yōu)生優(yōu)育知識(shí)等。