肺動(dòng)脈高壓免疫炎癥機(jī)制研究進(jìn)展

鄭亞國綜述，何建國，熊長明審校

肺動(dòng)脈高壓免疫炎癥機(jī)制研究進(jìn)展

鄭亞國綜述，何建國，熊長明審校

肺動(dòng)脈高壓是臨床上常見的疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不完全明了。近年來許多研究顯示免疫炎癥因素在肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用，提示其可能成為治療肺動(dòng)脈高壓的新靶點(diǎn)。本文就免疫炎癥參與肺動(dòng)脈高壓的機(jī)制及免疫調(diào)節(jié)治療的研究現(xiàn)狀作一綜述。

肺動(dòng)脈高壓；免疫炎癥

肺動(dòng)脈高壓（Pulmonary hypertension，PH）是不同病因?qū)е碌?、以肺?dòng)脈壓力和肺血管阻力升高為特點(diǎn)的一組病理生理綜合征。根據(jù)病理、病理生理和治療策略的不同臨床上可以分為5種不同的類型：動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓、左心疾病所致肺動(dòng)脈高壓、肺部疾病 /低氧所致肺動(dòng)脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓及原因不明/多種因素所致肺動(dòng)脈高壓。近年來，許多證據(jù)表明，免疫炎癥因素在動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓（Pulmonary arterial hypertension，PAH）形成及血管重構(gòu)過程中起著關(guān)鍵的作用，靶向免疫炎癥的治療 可 能 成 為 未 來 PAH 治 療 的 一 個(gè) 新 的 方 向[1]。 因 此， 本文就 PAH 的免疫炎癥機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 免疫炎癥反應(yīng)參與 PAH 的證據(jù)

肺動(dòng)脈高壓的病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為：肺動(dòng)脈內(nèi)膜增生、中膜肥厚及特征性叢樣病變。組織學(xué)研究表明重構(gòu)的肺動(dòng)脈周圍炎癥細(xì)胞浸潤明顯，包括肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞；這些炎癥細(xì)胞釋放出大量的細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子，導(dǎo)致肺血 管 內(nèi) 皮 細(xì) 胞 損 傷 和 平 滑 肌 細(xì) 胞的 增 殖[1,2]。Perros 等[3]研究發(fā)現(xiàn)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（Idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH）患者肺動(dòng)脈周圍形成由淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞構(gòu)成的新生淋巴濾泡，提示局部獲得性免疫反應(yīng)在血管 病 變形成 中 的作用。Ulrich 等[4]發(fā)現(xiàn) IPAH 患者外周血中 CD8+T 細(xì)胞數(shù)量減少，而調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞數(shù)量增加。此外，IPAH 患者同時(shí)還伴隨著樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞數(shù) 量 減少及 功能的 缺 陷[5,6]。這些 結(jié)果表 明 免疫 機(jī) 制的異常參與了 PAH 形成。

2 免疫炎癥反應(yīng)參與 PAH 的機(jī)制

2.1 免疫細(xì)胞

T淋巴細(xì)胞：T淋巴細(xì)胞按照功能和表面標(biāo)志可以分輔助 T 細(xì)胞（Th 細(xì)胞 ）、細(xì)胞毒 T 細(xì)胞（Tc 細(xì)胞 ）、調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg 細(xì)胞 ）。T 淋巴細(xì)胞在肺動(dòng)脈高壓血管重構(gòu)中起著重要的作用。野百合堿致內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，Th細(xì)胞的浸潤 參 與 了肺動(dòng)脈 的 重構(gòu)[7]；在吸 入 抗原致肺 小 動(dòng) 脈肌化模型中，Th2 細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫反應(yīng)決定了肺動(dòng)脈重構(gòu)的程 度，而去除 Th 細(xì)胞可 以 緩 解肺小動(dòng)脈的肌化[8]。同樣，在 IPAH 患者的肺動(dòng)脈的叢狀病變中也發(fā)現(xiàn)明顯的 Th 細(xì)胞和 Tc 細(xì)胞浸潤，而 Treg 細(xì)胞的數(shù)量則明顯減 少[2]。 輸 注 Treg 細(xì) 胞進(jìn) 行免 疫 重 建，可 以抑 制 肺 動(dòng) 脈壁 的 炎 癥 和 內(nèi) 皮 細(xì) 胞 的 凋 亡， 避免 PAH 的 發(fā) 生[9,10]。 這表明 Th 細(xì)胞和 Tc細(xì)胞在肺動(dòng)脈壁重構(gòu)過程中起著促進(jìn)作用，而 Treg 細(xì)胞具有免疫抑制作用，可以調(diào)節(jié)肺動(dòng)脈壁炎癥反應(yīng)，抑制肺動(dòng)脈重構(gòu)。

B 淋巴細(xì)胞： B 淋巴細(xì)胞在抗原刺激下可分化為漿細(xì)胞，合成和分泌抗體，主要執(zhí)行機(jī)體的體液免疫。PAH 患者血液中 B 淋巴細(xì)胞激活，活化的 B 細(xì)胞產(chǎn)生抗核抗體[11]、抗 內(nèi)皮 細(xì)胞 抗 體[12]及 抗 成 纖 維 細(xì)胞 抗體[13]等 自 身 抗 體，這些自身抗體沉積到肺動(dòng)脈內(nèi)膜，誘導(dǎo)黏附分子的表達(dá)及內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡；進(jìn)而誘導(dǎo)產(chǎn)生凋亡抵抗表型的內(nèi)皮細(xì)胞過度增殖，形成叢樣病變和肺血管閉塞，最終導(dǎo)致嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓。

肥大細(xì)胞：肥大細(xì)胞通過分泌生物活性介質(zhì) tryptase（類胰蛋白酶）和 chymase（類糜蛋白酶），參與肺動(dòng)脈高壓 肺血 管 重 構(gòu)[14,15]。PAH 患 者 血 液 和 肺 組織 中 肥 大 細(xì) 胞數(shù)量明顯增加[2,16]，其分泌的 Tryptase 作用于蛋白酶 激 活受體 -2（PAR-2），通過激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）信號通路，增加基質(zhì)金屬蛋白酶 -2（MMP-2）和纖連蛋白的合成，誘導(dǎo)肺血管平滑肌的增生，進(jìn)而參與 PAH 的形成[17]。在主 動(dòng) 脈 - 下 腔靜脈 分 流聯(lián)合 野百合 堿 PAH 動(dòng)物模型中[18]，早期給予色甘酸鈉能降低肺動(dòng)脈壁厚度、肌化程度及壁 / 腔比，減輕肺血管重構(gòu)。Gambaryan 等[19]在 低氧性肺動(dòng)脈高壓模型中，使用 CXCR4 和 CXCR7 拮抗劑抑制血液中 c-kit+ 前體細(xì)胞（包括肥大細(xì)胞 ）在肺血管的聚集，發(fā)現(xiàn)只有早期給予拮抗劑才能預(yù)防肺血管的重塑和血管壁 c-kit+ 細(xì)胞的聚集，在肺動(dòng)脈高壓形成之后再給予拮抗劑，并不能緩解肺血管重塑。這些結(jié)果表明肥大細(xì)胞可能只在肺血管重構(gòu)的早期起作用，靶向肥大細(xì)胞的治療在疾病的早期可能發(fā)揮最佳的效應(yīng)。

其他細(xì)胞：樹突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞也參與肺動(dòng)脈高壓的形成。IPAH 患者外周血中髓樣樹突狀細(xì)胞數(shù)量減少， 并 且 伴 有 功 能 缺 陷[5]。Perros 等[20]研 究 發(fā) 現(xiàn)，IPAH患者及 PAH 大鼠肺動(dòng)脈壁未成熟樹突狀細(xì)胞數(shù)量明顯增多，提示樹突狀細(xì)胞可能在 IPAH 發(fā)病中起著重要作用。此外，PAH 患者外周血中自然殺傷細(xì)胞功能受損，包括殺傷免疫球蛋白樣受體表達(dá)減少，細(xì)胞因子分泌減少，細(xì)胞毒作用降低及基質(zhì)降解酶生成增加，表明自然殺傷細(xì)胞功能受損也參與了 PAH 肺血管的重構(gòu)[6]。

2.2 細(xì)胞因子

白細(xì)胞介素（IL）-1 和 IL-6：IPAH 患者循環(huán)中 IL-1和 IL-6 表達(dá)明顯增加[21]。野百合堿誘導(dǎo)的 PAH 模型大鼠肺組織中 IL-1 的表達(dá)增加，同時(shí)給予 IL-1 受體拮抗劑可以降低肺動(dòng)脈壓力，減輕右心室肥厚[22]。Miyata 等[23]發(fā)現(xiàn)每日皮下注射重組 IL-6 可以使大鼠肺小動(dòng)脈壁增厚，產(chǎn)生肺動(dòng)脈高壓。IL-6 過表達(dá)小鼠更易出現(xiàn)遠(yuǎn)端小動(dòng)脈的肌化、叢狀病變、T細(xì)胞浸潤等肺血管重構(gòu)表現(xiàn)，形成肺動(dòng)脈高壓[24]。研 究 發(fā) 現(xiàn)，IL-6 可 以 通過 上 調(diào) 血 管 內(nèi) 皮 生長 因 子及下調(diào)骨形成蛋白Ⅱ型受體和轉(zhuǎn)化生長因子β受體2的表達(dá)，促進(jìn)肺血管平 滑 肌 細(xì) 胞的增殖[25]；此外，它還可 以增加內(nèi)皮細(xì)胞分泌 CX3CL1/fractalkine，促使更多的炎癥細(xì)胞聚集。因此，IL-6 在肺血管重塑中起著關(guān)鍵的作用，它的拮抗劑可能具有一定的臨床應(yīng)用前景。

Fractalkine/CX3CR1 和 RANTES： Fractalkine 屬于 CX3C 亞族趨化因子，主要由內(nèi)皮細(xì)胞分泌，其受體CX3CR1 定位于 NK 細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞表面，可介導(dǎo)白細(xì)胞的黏附和聚集。在野百合堿誘導(dǎo)的 PAH 模型 中， 大 鼠 肺 動(dòng) 脈 壁 Fractalkine/CX3CR1 表 達(dá) 增 加；Fractalkine 可 以 誘 導(dǎo) 大 鼠 肺 動(dòng) 脈 平 滑 肌 細(xì) 胞 的 增 殖[26]。Balabanian 等[27]研 究 發(fā) 現(xiàn) PAH 患 者 血 漿 及 肺 血 管 內(nèi) 膜Fractalkine 表達(dá)增加，同時(shí) T 淋巴細(xì)胞表面 CX3CR1 的表達(dá) 和 功 能上調(diào)，提示 Fractalkine/CX3CR1 可能參與 PAH的發(fā)病機(jī)制。RANTES（Regulated upon activation, normal T-cell expressed and secreted）主要由 T 細(xì)胞分泌產(chǎn)生，屬于 C-C 亞族成員，可以通過不同的趨化因子受體，趨化單 核 細(xì) 胞 和 T 細(xì) 胞 聚 集。Dorfmuller 等[28]研 究 發(fā) 現(xiàn)， 重癥 PAH 患者肺組織 RANTES 表達(dá)升高，而且主要由肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，提示 RANTES在介導(dǎo)炎癥細(xì)胞的趨化及與內(nèi)皮細(xì)胞黏附中起作用。此外，RANTES也可能通過上調(diào)內(nèi)皮素 -l及內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶 -1 發(fā)生血管收縮而促進(jìn) PAH的形成[29]。

單 核 細(xì) 胞 趨 化 蛋 白 -1（Monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)/CCR2 和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子 -1（Stromal cell derived factor-1，SDF-1）/CXCR4： MCP-1 屬于 C-C類趨化因子，作用于其受體 CCR2后，對單核巨噬細(xì)胞具有特異性趨化激活作用。IPAH 患者血漿和肺組織中MCP-1 水平明顯 增 高[30]；肺組織 中 增高的 MCP-1 主要 由肺血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，可以促進(jìn)單核細(xì)胞聚集和肺血管平滑 肌 細(xì)胞增 殖[31]，提 示 肺血管內(nèi) 皮 細(xì)胞 MCP-1 的過度 表達(dá)參與了肺血管重構(gòu)的炎癥過程。SDF-1 是最近發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞因子，屬于 CXC 類趨化因子，它與其受體 CXCR4結(jié)合后，可以介導(dǎo)多種祖細(xì)胞的歸巢和募集。IPAH 患者肺動(dòng)脈的叢狀病變中 SDF-1/CXCR4 表達(dá)增加，骨髓來源的 C-kit 陽性 前 體 細(xì) 胞 浸 潤[32]， 抑 制 SDF-1/CXCR4 軸 可以減少骨髓前體細(xì)胞聚集到肺動(dòng)脈，減少肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的 增 殖和肺血管重構(gòu)[33]。這提示 SDF-1/CXCR4 軸誘導(dǎo)的骨髓前體細(xì)胞聚集在肺動(dòng)脈重構(gòu)中起著重要作用。

2.3 補(bǔ)體

IPAH 患者肺血管壁 C3d 沉積顯著增加[34]，血漿 C3 和C4a 水平增加，可以作為生物標(biāo)記物幫助 IPAH 的診斷[35]。在低氧性 PH 模型中，C3 基因敲除的小鼠肺動(dòng)脈炎癥減輕，血小板的激活和纖維蛋白沉積減少，表現(xiàn)為肺動(dòng)脈重構(gòu)程 度 減 輕，壓 力下 降[34]。 這些 研 究表 明補(bǔ) 體 系 統(tǒng) 在 PAH形成中也起著一定的作用，但確切的機(jī)制仍有待于進(jìn)一步闡明。

3 免疫調(diào)節(jié)治療的研究現(xiàn)狀

動(dòng)物模型中，靶向免疫炎癥的治療可以有效地緩解PAH。糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid, GC）具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。體外實(shí)驗(yàn)中，GC可以通過調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB 的轉(zhuǎn)錄，抑制特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者肺動(dòng)脈平滑肌 細(xì) 胞 的 增 殖[36]。 在 體 實(shí) 驗(yàn) 中，GC 可 以 減 少 野 百 合 堿（Monocrotaline, MCT）誘導(dǎo)的 IL-6 表達(dá)和炎癥細(xì)胞浸潤，逆 轉(zhuǎn) MCT 誘導(dǎo) 的 PAH[37]。 近幾 年， 雷帕 霉素、 雷 公 藤 和白藜蘆醇的抗炎和免疫抑制效應(yīng)也逐漸受到關(guān)注。雷帕霉素、雷公藤和白藜蘆醇干預(yù) MCT處理的大鼠，可以減少炎癥細(xì)胞的浸潤和肺血管的重構(gòu)，降低右心室肥厚程度及改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)[38,39]。值得一提的是，這些治療幾乎都是采用 MCT 模型，但是 MCT 模型本身就是一個(gè)炎癥致內(nèi)皮細(xì)胞損傷的輕度 PAH 模型，幾乎目前所有的藥物對這 個(gè)模 型 都具 有 治療 效 果[40]。 因此，在 不 同 PAH 模 型 及臨床試驗(yàn)中評價(jià)這些藥物的治療效應(yīng)具有重要的意義。

4 問題與展望

綜上，免疫炎癥反應(yīng)在 PAH 起始和形成過程中起著重要的作用。免疫細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子影響肺血管的收縮功能，調(diào)節(jié)肺血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞的生長、遷移和分化，最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈重構(gòu)。靶向免疫炎癥的治療成為目前 PAH研究的一個(gè)熱點(diǎn)。但是仍然有很多問題有待解決，如免疫炎癥反應(yīng)參與肺動(dòng)脈重構(gòu)的確切機(jī)制，免疫炎癥反應(yīng)和遺傳的關(guān)系及不同類型 PAH 發(fā)病過程中免疫炎癥機(jī)制的差別，這些問題的解決將極大的促進(jìn)我們對PAH 發(fā)病機(jī)制的了解。

[1]Price LC, Wort SJ, Perros F, et al. Inflammation in pulmonary arterial hypertension. Chest, 2012, 141: 210-221.

[2]Savai R, Pullamsetti SS, Kolbe J, et al. Immune/Inflammatory Cell Involvement in the Pathology of Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension. Am J Respir Crit Care Med, 2012, 186: 897-908.

[3]Perros F, Dorfmuller P, Montani D, et al. Pulmonary lymphoid neogenesis in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med, 2012, 185: 311-321.

[4]Ulrich S, Nicolls MR, Taraseviciene L, et al. Increased regulatory and decreased CD8+ cytotoxic T cells in the blood of patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Respiration, 2008, 75: 272-280.

[5]Wang W, Yan H, Zhu W, et al. Impairment of monocyte-derived dendritic cells in idiopathic pulmonary arterial hypertension. J Clin Immunol, 2009, 29: 705-713.

[6]Ormiston ML, Chang C, Long LL, et al. Impaired natural killer cell phenotype and function in idiopathic and heritable pulmonary arterialhypertension. Circulation, 2012, 126: 1099-1109.

[7]Cuttica MJ, Langenickel T, Noguchi A, et al. Perivascular T-cell infiltration leads to sustained pulmonary artery remodeling after endothelial cell damage. Am J Respir Cell Mol Biol, 2011, 45: 62-71.

[8]Daley E, Emson C, Guignabert C, et al. Pulmonary arterial remodeling induced by a Th2 immune response. J Exp Med, 2008, 205: 361-372.

[9]Taraseviciene-Stewart L, Nicolls MR, Kraskauskas D, et al. Absence of T cells confers increased pulmonary arterial hypertension and vascular remodeling. Am J Respir Crit Care Med, 2007, 175: 1280-1289.

[10]Tamosiuniene R, Tian W, Dhillon G, et al. Regulatory T cells limit vascular endothelial injury and prevent pulmonary hypertension. Circ Res, 2011, 109: 867-879.

[11]Rich S, Kieras K, Hart K, et al. Antinuclear antibodies in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol, 1986, 8: 1307-1311.

[12]Tamby MC, Chanseaud Y, Humbert M, et al. Anti-endothelial cell antibodies in idiopathic and systemic sclerosis associated pulmonary arterial hypertension. Thorax, 2005, 60: 765-772.

[13]Tamby MC, Humbert M, Guilpain P, et al. Antibodies to fibroblasts in idiopathic and scleroderma-associated pulmonary hypertension. Eur Respir J, 2006, 28: 799-807.

[14]Hoffmann J, Yin J, Kukucka M, et al. Mast cells promote lung vascular remodelling in pulmonary hypertension. Eur Respir J, 2011, 37: 1400-1410.

[15]Maxova H, Herget J, Vizek M. Lung mast cells and hypoxic pulmonary hypertension. Physiol Res, 2012, 61: 1-11.

[16]Farha S, Sharp J, Asosingh K, et al. Mast cell number, phenotype, and function in human pulmonary arterial hypertension. Pulm Circ, 2012, 2: 220-228.

[17]Kwapiszewska G, Markart P, Dahal BK, et al. PAR-2 inhibition reverses experimental pulmonary hypertension. Circ Res, 2012, 110: 1179-1191.

[18]Bartelds B, van Loon RL, Mohaupt S, et al. Mast cell inhibition improves pulmonary vascular remodeling in pulmonary hypertension. Chest, 2012, 141: 651-660.

[19]Gambaryan N, Perros F, Montani D, et al. Targeting of c-kit+ haematopoietic progenitor cells prevents hypoxic pulmonary hypertension. Eur Respir J, 2011, 37: 1392-1399.

[20]Perros F, Dorfmuller P, Souza R, et al. Dendritic cell recruitment in lesions of human and experimental pulmonary hypertension. Eur Respir J, 2007, 29: 462-468.

[21]Humbert M, Monti G, Brenot F, et al. Increased interleukin-1 and interleukin-6 serum concentrations in severe primary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med, 1995, 151: 1628-1631.

[22]Voelkel NF, Tuder RM, Bridges J, et al. Interleukin-1 receptor antagonist treatment reduces pulmonary hypertension generated in rats by monocrotaline. Am J Respir Cell Mol Biol, 1994, 11: 664-675.

[23]Miyata M, Ito M, Sasajima T, et al. Effect of a serotonin receptor antagonist on interleukin-6-induced pulmonary hypertension in rats. Chest, 2001, 119: 554-561.

[24]Steiner MK, Syrkina OL, Kolliputi N, et al. Interleukin-6 overexpression induces pulmonary hypertension. Circ Res, 2009, 104: 236-244.

[25]Furuya Y, Satoh T, Kuwana M. Interleukin-6 as a potential therapeutic target for pulmonary arterial hypertension. Int J Rheumatol, 2010, 2010: 720305.

[26]Perros F, Dorfmuller P, Souza R, et al. Fractalkine-induced smooth muscle cell proliferation in pulmonary hypertension. Eur Respir J, 2007, 29: 937-943.

[27]Balabanian K, Foussat A, Dorfmuller P, et al. CX(3)C chemokine fractalkine in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med, 2002, 165: 1419-1425.

[28]Dorfmüller P, Zarka V, Durand-Gasselin I, et al. Chemokine RANTES in severe pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med, 2002, 165: 534-539.

[29]Molet S, Furukawa K, Maghazechi A, et al. Chemokine- and cytokineinduced expression of endothelin 1 and endothelin-converting enzyme 1 in endothelial cells. J Allergy Clin Immunol, 2000, 105: 333-338.

[30]Itoh T, Nagaya N, Ishibashi-Ueda H, et al. Increased plasma monocyte chemoattractant protein-1 level in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Respirology, 2006, 11: 158-163.

[31]Sanchez O, Marcos E, Perros F, et al. Role of endothelium-derived CC chemokine ligand 2 in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med, 2007, 176: 1041-1047.

[32]Montani D, Perros F, Gambaryan N, et al. C-kit-positive cells accumulate in remodeled vessels of idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 184: 116-123.

[33]Young KC, Torres E, Hatzistergos KE, et al. Inhibition of the SDF-1/CXCR4 axis attenuates neonatal hypoxia-induced pulmonary hypertension. Circ Res, 2009, 104: 1293-1301.

[34]Bauer EM, Zheng H, Comhair S, et al. Complement C3 deficiency attenuates chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice. PloS one, 2011, 6: e28578.

[35]Zhang J, Zhang Y, Li N, et al. Potential diagnostic biomarkers in serum of idiopathic pulmonary arterial hypertension. Respir Med, 2009, 103: 1801-1806.

[36]Ogawa A, Nakamura K, Matsubara H, et al. Prednisolone inhibits proliferation of cultured pulmonary artery smooth muscle cells of patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation, 2005, 112: 1806-1812.

[37]Price LC, Montani D, Tcherakian C, et al. Dexamethasone reverses monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension in rats. Eur Respir J, 2011, 37: 813-822.

[38]Nishimura T, Faul JL, Berry GJ, et al. 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin attenuates pulmonary arterial hypertension and neointimal formation in rats. Am J Respir Crit Care Med, 2001, 163: 498-502.

[39]Zhou H, Liu H, Porvasnik SL, et al. Heme oxygenase-1 mediates the protective effects of rapamycin in monocrotaline-induced pulmonary hypertension. Lab Invest, 2006, 86: 62-71.

[40]Stenmark KR, Meyrick B, Galie N, et al. Animal models of pulmonary arterial hypertension: the hope for etiological discovery and pharmacological cure. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2009, 297: L1013-1032.

2013-04-17）

（編輯：梅平）

100037 北京市， 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外心血管病醫(yī)院 肺血管病診治中心

鄭亞國 博士研究生 主要從事心血管研究 Email：zhengyaguo@126.com 通訊作者：熊長明 Email：xiongcm2000@yahoo.com.cn

R541

A

1000-3614（2013）06-0469-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.06.019