基因組就是一本歷史書(shū)

袁越

一個(gè)物種的基因組就是一本歷史書(shū)，描繪了這個(gè)物種的整個(gè)進(jìn)化過(guò)程。

最近這10年，生物學(xué)進(jìn)步最快的領(lǐng)域就是基因組學(xué)。隨著DNA測(cè)序技術(shù)變得越來(lái)越便宜，基因序列的分析手段越來(lái)越先進(jìn)，很多此前完全無(wú)解的問(wèn)題終于看到了曙光。

舉例來(lái)說(shuō)，人類(lèi)的祖先是從什么時(shí)候開(kāi)始飲酒的？這可不是一個(gè)醉鬼提出來(lái)的傻問(wèn)題，而是一個(gè)很有價(jià)值的好問(wèn)題，原因在于酒精（乙醇）是一種毒藥，會(huì)導(dǎo)致肝病、癌癥、心臟病，甚至精神性疾病，害處遠(yuǎn)大于好處。既然這樣，人類(lèi)居然還要進(jìn)化出飲酒的習(xí)慣，可見(jiàn)這個(gè)問(wèn)題不簡(jiǎn)單，背后肯定有一個(gè)大家想不到的原因。

有人曾經(jīng)提出過(guò)一個(gè)假說(shuō)，認(rèn)為人類(lèi)是在9000年前才開(kāi)始飲酒的，那時(shí)人類(lèi)剛剛發(fā)明出農(nóng)業(yè)，第一次有了多余的糧食需要儲(chǔ)存。糧食放久了容易變質(zhì)發(fā)酵，發(fā)酵的產(chǎn)物之一就是乙醇。如果人類(lèi)不能飲酒的話(huà)，變質(zhì)的糧食就沒(méi)法吃了。

這個(gè)假說(shuō)基于一個(gè)事實(shí)，那就是絕大部分高等生物是不能直接利用乙醇的，必須先將其分解掉。如果我們的祖先體內(nèi)沒(méi)有能夠分解乙醇的酶的話(huà)，一旦糧食變質(zhì)就只能扔掉，太浪費(fèi)了。幸好人類(lèi)進(jìn)化出了乙醇脫氫酶（ADH4），可以把乙醇變?yōu)橐胰?。這是乙醇分解的第一步，有了它，人就可以利用變質(zhì)的糧食，在進(jìn)化上占據(jù)先機(jī)。

大部分靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物體內(nèi)都有ADH4，但這是一組酶的統(tǒng)稱(chēng)，可以催化很多不同類(lèi)型的反應(yīng)，乙醇脫氫反應(yīng)只是其中的一種。美國(guó)佛羅里達(dá)州圣塔菲學(xué)院（Santa Fe College）的生物遺傳學(xué)家馬修·卡里根（Matthew Carrigan）博士決定研究一下這組酶的進(jìn)化過(guò)程，他和同事們收集了28種哺乳動(dòng)物（其中包括17種不同的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物）的ADH4基因序列，然后將這些DNA序列輸入電腦，通過(guò)一套復(fù)雜的算法構(gòu)建出了這個(gè)基因在過(guò)去7000萬(wàn)年時(shí)間里的進(jìn)化過(guò)程。換句話(huà)說(shuō)，科學(xué)家們推算出了ADH4基因在過(guò)去7000萬(wàn)年里每一時(shí)刻的基因序列都是什么樣子的。

光有基因序列還不夠，還要看基因產(chǎn)物（也就是酶）的催化能力?，F(xiàn)有的動(dòng)物還好說(shuō)，只要抓來(lái)一只，從組織中提取出ADH4酶就行了。但是已經(jīng)滅絕的古代動(dòng)物怎么辦呢？它們的身體早已腐爛，只剩下化石，沒(méi)法做研究了。

卡里根想出了一個(gè)巧妙的辦法，解決了這個(gè)問(wèn)題。他和同事們將電腦推算出來(lái)的各個(gè)階段的ADH4基因序列通過(guò)轉(zhuǎn)基因的方式轉(zhuǎn)入細(xì)菌，讓細(xì)菌代替動(dòng)物，生產(chǎn)出相應(yīng)的蛋白質(zhì)（酶），這樣就可以研究那些早已滅絕的動(dòng)物體內(nèi)的ADH4了。

卡里根博士將實(shí)驗(yàn)結(jié)果寫(xiě)成論文，發(fā)表在2014年12月1日出版的《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院報(bào)》（PNAS）上。研究表明，ADH4大約在1000萬(wàn)年前發(fā)生了一個(gè)單點(diǎn)突變，也就是DNA序列中的一個(gè)字母發(fā)生了變化，這個(gè)變化大大提高了ADH4分解乙醇的能力，終于讓人類(lèi)的祖先獲得了飲酒的本領(lǐng)。

這個(gè)ADH4基因變異的時(shí)間節(jié)點(diǎn)非常關(guān)鍵。古人類(lèi)學(xué)家普遍認(rèn)為，人類(lèi)的祖先大約在1000萬(wàn)年前從樹(shù)上下來(lái)，開(kāi)始在地面上討生活。樹(shù)上的果實(shí)掉到地上，其中的糖分很容易通過(guò)發(fā)酵變成乙醇。于是，科學(xué)家們得出結(jié)論說(shuō)，人類(lèi)祖先之所以進(jìn)化出消化分解乙醇的能力，就是為了能夠利用這些掉在地上的腐爛水果。

再舉個(gè)類(lèi)似的例子。眾所周知，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)出現(xiàn)之前，人類(lèi)最主要的死因是傳染病，微生物（尤其是病菌）是人類(lèi)最兇惡的敵人。我們的祖先能否健康地活到成年，很大程度上取決于他/她能否扛得住病菌的侵襲。

俗話(huà)說(shuō)，兵馬未動(dòng)，糧草先行。古代戰(zhàn)爭(zhēng)比的往往不是士兵的戰(zhàn)斗力，而是糧草供應(yīng)的好壞。同理，人體對(duì)抗病菌的一個(gè)有效手段就是保護(hù)糧食，通過(guò)這個(gè)辦法把病菌餓死。不過(guò)，這里所說(shuō)的糧食不是葡萄糖或者蛋白質(zhì)，而是鐵元素。

鐵是生命必須的微量元素，沒(méi)有鐵，很多生理過(guò)程都沒(méi)辦法進(jìn)行。人身體里的鐵元素大都藏在細(xì)胞里，病菌是吃不到的。但是來(lái)自食物的鐵離子需要通過(guò)血液循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送到人體組織當(dāng)中去，病菌便找到了可乘之機(jī)。這就好比評(píng)書(shū)中常見(jiàn)的截糧車(chē)橋段，這是病菌們獲得鐵元素的唯一的機(jī)會(huì)。

科學(xué)家們?cè)缇椭?，人體內(nèi)負(fù)責(zé)運(yùn)輸鐵離子的“運(yùn)糧車(chē)”名叫轉(zhuǎn)鐵蛋白（Transferrin），這種蛋白質(zhì)在pH中性的環(huán)境下能夠?qū)㈣F離子牢牢地抓住，就好像糧食被裝在袋子里一樣。一旦到達(dá)指定地點(diǎn)，轉(zhuǎn)鐵蛋白就會(huì)在細(xì)胞表面受體的作用下被吞進(jìn)細(xì)胞內(nèi)，此時(shí)鐵離子周?chē)h(huán)境的pH值迅速降低，鐵離子和轉(zhuǎn)鐵蛋白之間凝聚力驟然下降，于是鐵離子被釋放出來(lái)，進(jìn)入細(xì)胞，就好像糧袋被扎破了一樣。

由于轉(zhuǎn)鐵蛋白的保護(hù)作用，使得血液中的鐵離子很難被病菌吃到。經(jīng)過(guò)多年的進(jìn)化，病菌們終于找到了破解之法。研究發(fā)現(xiàn)，一些常見(jiàn)病菌，比如導(dǎo)致腦膜炎、淋病和敗血癥的病菌進(jìn)入人體后，便會(huì)迅速合成一種“轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合蛋白”（Transferrin Binding Protein，以下簡(jiǎn)稱(chēng)TbpA）。顧名思義，這種蛋白質(zhì)可以和轉(zhuǎn)鐵蛋白發(fā)生特異性結(jié)合，然后從對(duì)方那里把鐵離子搶過(guò)來(lái)。一旦進(jìn)化出了這種蛋白質(zhì)，病菌就會(huì)迅速繁殖，直到把宿主殺死為止。

那么，人為什么直到現(xiàn)在還活著呢？這是因?yàn)槲覀兊淖嫦认氤隽藢?duì)策，那就是改變自身轉(zhuǎn)鐵蛋白的三維結(jié)構(gòu)，使之不那么容易地被對(duì)方抓住。病菌抓不住轉(zhuǎn)鐵蛋白，吃不到足夠的鐵，就會(huì)被餓死。

當(dāng)然了，病菌和人體都沒(méi)有那么聰明，上述過(guò)程全都是被動(dòng)地發(fā)生的，也就是說(shuō)，一方首先發(fā)生隨機(jī)突變，其中最好的突變體活了下來(lái)，把對(duì)手逼到絕境，后者再通過(guò)隨機(jī)突變，從中選出應(yīng)對(duì)之法。

這個(gè)過(guò)程科學(xué)家們?cè)缭?0年前就知道了，但因?yàn)榛蛲蛔儾豢赡鼙换Ａ粝聛?lái)，雙方之間每一次較量的細(xì)節(jié)都丟失了，完全不可考。但是，正像前一個(gè)故事那樣，隨著DNA序列分析技術(shù)的提高，科學(xué)家們終于找到了破解之法。美國(guó)猶他大學(xué)人類(lèi)遺傳學(xué)系教授尼爾斯·埃爾德（Nels Elde）和同事們利用先進(jìn)的基因分析法，分析了21種靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的轉(zhuǎn)鐵蛋白DNA序列，在電腦上繪出了轉(zhuǎn)鐵蛋白基因序列的進(jìn)化樹(shù)。之后，研究人員又用類(lèi)似的方法分析幾十種相應(yīng)病菌的TbpA基因序列，和前者進(jìn)行比較，終于搞清了轉(zhuǎn)鐵蛋白和TbpA這對(duì)冤家在過(guò)去4000萬(wàn)年里的對(duì)抗史。

埃爾德教授將研究結(jié)果寫(xiě)成論文，發(fā)表在2014年12月12日出版的《科學(xué)》（Science）期刊上。這篇論文詳細(xì)描述了過(guò)去4000萬(wàn)年里TbpA基因的每一次突變，以及轉(zhuǎn)鐵蛋白的每一次應(yīng)變。如果應(yīng)變來(lái)得不夠及時(shí)，人類(lèi)就不存在了。

“人體和病菌之間的這場(chǎng)爭(zhēng)奪鐵元素的戰(zhàn)爭(zhēng)很大程度上決定了人類(lèi)這個(gè)物種的興亡?！边@篇論文的第一作者，埃爾德實(shí)驗(yàn)室的博士生馬修·巴博爾（Matthew Barber）對(duì)記者說(shuō)：“我們之所以活到今天，與這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)的勝負(fù)有很大的關(guān)系。”

這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)還遠(yuǎn)未結(jié)束。據(jù)統(tǒng)計(jì)，如今地球上大約有四分之一的人體內(nèi)帶有一種突變型轉(zhuǎn)鐵蛋白，這一突變讓某些常見(jiàn)病菌不那么容易搶走鐵離子，這就相當(dāng)于增加了這部分人抵抗細(xì)菌感染的能力，科學(xué)家們把這一現(xiàn)象稱(chēng)為“營(yíng)養(yǎng)免疫”（Nutritional Immunity）。營(yíng)養(yǎng)免疫是目前一個(gè)很熱門(mén)的研究領(lǐng)域，如果科學(xué)家們掌握了其中的秘密，就有可能發(fā)明出一種新的抗感染的方法，幫助人類(lèi)抵抗病菌的侵襲。

從這兩個(gè)案例可以看出，一個(gè)物種的基因組就像一本歷史書(shū)，把這個(gè)物種在進(jìn)化過(guò)程中發(fā)生的所有驚心動(dòng)魄的歷史事件全都記錄了下來(lái)。著名的英國(guó)進(jìn)化生物學(xué)家理查德·道金斯（Richard Dawkins）博士曾經(jīng)說(shuō)過(guò)，一個(gè)物種的基因組就是它的祖先被世世代代的自然選擇刻畫(huà)切削而成的，從理論上講，如果一個(gè)知識(shí)淵博的動(dòng)物學(xué)家手里有了一套完整的基因組，就應(yīng)該能夠重建出這個(gè)物種祖先的生存環(huán)境。

早晚有一天，歷史學(xué)家們可以通過(guò)分析基因組，重寫(xiě)人類(lèi)歷史。