嗎丁啉會(huì)致惡性心律失常？

張海澄

從嗎丁啉的適應(yīng)證變遷談起

2014年3月7日，因嗎丁啉（多潘立酮）可能帶來的心血管風(fēng)險(xiǎn)（包括QT間期延長和惡性心律失常），歐洲藥品管理局（EMA）藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）建議限制含多潘立酮成分藥物在歐盟的使用，包括縮減適應(yīng)證（僅用于緩解惡心嘔吐癥狀，而不再適用于腹脹、不適及燒心癥狀）、限制使用劑量，及縮短治療時(shí)間等（使用時(shí)間不應(yīng)超過1周）。

此前EMA批準(zhǔn)多潘立酮用于治療各種原因引起的惡心、嘔吐，以及控制腹脹、不適及燒心癥狀，在部分歐盟國家中可用于兒童。但多潘立酮注射劑早在1985年即已因其心臟不良反應(yīng)退市。而美國FDA從未批準(zhǔn)多潘立酮的任何適應(yīng)證，此藥也從未在美國上市。

非處方藥≠絕對(duì)安全

我國SFDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證與歐洲相似，包括消化不良、腹脹、噯氣、惡心、嘔吐、腹部脹痛。由于是OTC（非處方藥），百姓不需憑醫(yī)生處方即可在藥店柜臺(tái)買藥，加上各種電視臺(tái)廣告多年來的狂轟濫炸，嗎丁啉早已深入人心，因此，我國嗎丁啉的濫用更為嚴(yán)重。

嗎丁啉的主要不良反應(yīng)是引起QT間期延長，可致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（可為致命性）。在眾多非心血管藥物中，它并不是唯一的，而這些可以引致心臟猝死的各種藥物常常容易被醫(yī)生和患者忽視，而釀成大禍。

消息一經(jīng)發(fā)布，宛如一石激起千重浪，立即引起各種新聞媒體的熱點(diǎn)，并在醫(yī)生與百姓間引起恐慌。其實(shí)國外對(duì)于新藥審批早已經(jīng)加入了針對(duì)QT間期等電生理特性影響的這一必要檢測(cè)內(nèi)容。美國心臟協(xié)會(huì)、心臟病學(xué)會(huì)還于2010年發(fā)表了“院內(nèi)獲得性尖端扭轉(zhuǎn)型室速（TdP）防治”的專家共識(shí)，針對(duì)既往臨床對(duì)院內(nèi)獲得性TdP的危險(xiǎn)性普遍認(rèn)識(shí)不足，尤其是應(yīng)用非心臟藥物引起的預(yù)警性心電圖的表現(xiàn)認(rèn)識(shí)不充分，常常影響到及時(shí)正確救治，進(jìn)行了詳細(xì)闡述。

院內(nèi)獲得性TdP是由于藥物作用致QTc間期延長、T-U波變形從而發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速，是參與心室肌細(xì)胞復(fù)極的一系列離子通道和相關(guān)蛋白功能或結(jié)構(gòu)異常的結(jié)果，與Ikr減小或晚鈉內(nèi)流增強(qiáng)、跨室壁復(fù)極離散度增加有關(guān)。QTc間期延長使早后除極的幅度增加，易于達(dá)到引起單個(gè)或成串室早的閾值，觸發(fā)TdP發(fā)作。另一方面，心室肌局部復(fù)極時(shí)程顯著延長，使室早在某些方向的傳導(dǎo)受阻，易于形成折返，使TdP得以持續(xù)。

引起QT間期延長的非心臟藥物

引起QT間期延長的非心臟藥物有很多種，主要包括：

精神科藥物

精神科藥物主要分為抗精神病藥物、抗抑郁藥物、抗焦慮藥物和情緒穩(wěn)定劑，其中對(duì)QT間期影響較大的是前兩類藥物。

抗精神病藥物：抗精神病藥延長QT間期的機(jī)制主要為在2相末和3相阻斷K離子外流，延長復(fù)極時(shí)間，從而使QT間期延長。

氯丙嗪是一類最早在臨床上廣泛使用的抗精神病藥，最近有研究報(bào)道：6例每日服用1200mg氯丙嗪的患者中有3人的QTc延長10%;18例每日服用氯丙嗪400mg的患者，其平均QTc由416ms延長至427ms。此外，服用甲硫噠嗪每日400mg的患者，平均QTc由416ms延長至429ms。

氟哌啶醇、奎硫平等抗精神病藥對(duì)QT間期的影響則表現(xiàn)為劑量相關(guān)性。即在低劑量應(yīng)用時(shí)對(duì)QT間期的延長不明顯，而在大劑量使用則表現(xiàn)出明顯的延長QT間期的作用，甚至誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速，甚至導(dǎo)致患者猝死。

抗抑郁藥物：在抗抑郁藥物中，三環(huán)類抗抑郁藥對(duì)QT間期的影響最為明顯。其電生理機(jī)制與奎尼丁相似，主要通過阻斷Na通道，延長心室除極時(shí)間，心電圖上表現(xiàn)為QRS波群增寬。此外，也具有2相末和3相阻斷K離子外流的作用，從而增加復(fù)極時(shí)間，延長QT間期?？挂钟羲幬锏男呐K毒性主要在超劑量時(shí)出現(xiàn)。

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）也可對(duì)患者的QT間期產(chǎn)生影響，這類藥物主要包括酸氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、氟伏沙明等。其導(dǎo)致QT間期延長的機(jī)制有兩個(gè)方面：一是直接阻斷hERG基因介導(dǎo)的K電流，二是影響心肌細(xì)胞膜上hERG蛋白的合成，減少hERG鉀離子通道的數(shù)量，從而達(dá)到抑制K電流的目的。與三環(huán)類抗抑郁藥相比，SSRIs致QT間期延長的作用相對(duì)較弱，誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生率也相對(duì)較低。

抗腫瘤藥物

無論是已在臨床廣泛使用的傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物，還是正在逐步興起的分子靶向抗腫瘤藥，都具有一定的心臟毒性。其中，對(duì)QT間期的影響就是很重要的一個(gè)方面。在傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物當(dāng)中，蒽環(huán)類藥物除能使QT間期延長之外，還具有降低QRS波電壓、致ST-T改變以及致多種心律失常作用等。導(dǎo)致心臟毒性的機(jī)制目前考慮可能跟氧自由基的形成有關(guān)。此外，5-氟尿嘧啶現(xiàn)也具致QT間期延長的作用，尤其在持續(xù)靜脈輸入的情況下。既往有冠心病以及接受放射治療是其對(duì)心臟產(chǎn)生毒副作用的危險(xiǎn)因素。

與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物相比，近年推出的分子靶向抗腫瘤藥物致QT間期延長的作用更為明顯?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，2001年上市的7種酪氨酸激酶抑制劑具有延長QT間期的作用。除此之外，具有抗腫瘤作用的多種單克隆抗體、血管抑制劑、組蛋白去乙酰酶抑制劑等也已發(fā)現(xiàn)可使QT間期延長。

因此，臨床上在應(yīng)用該類抗腫瘤藥物時(shí)，密切監(jiān)測(cè)患者心電圖的變化是十分必要的。

抗感染藥

大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類抗生素，咪唑類抗真菌藥和抗瘧藥等都已被證實(shí)具有致QT間期延長的作用。

作為大環(huán)內(nèi)酯類的代表藥物，紅霉素可使QT間期延長。

FDA于2012年3月修改了阿奇霉素緩釋口服混懸劑藥品說明書的警告和注意事項(xiàng)部分，增加了關(guān)于QT間期延長風(fēng)險(xiǎn)的信息?？死顾睾图t霉素的藥品說明書警示部分中也包含了關(guān)于QT間期延長的信息。FDA建議在獲得醫(yī)務(wù)人員認(rèn)可之前，正在接受阿奇霉素治療的患者不可擅自停藥。醫(yī)務(wù)人員在處方或給予抗生素類藥物治療時(shí)，應(yīng)了解患者有無發(fā)生QT間期延長和心律失常的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

唑類抗真菌藥物主要包括酮康唑、伊曲康唑和氟康唑。與大環(huán)內(nèi)酯類藥物相比，唑類抗真菌藥在它們抑制代謝、增加其他已知能增加QT間期延長和可能引起TdP的藥物的血藥濃度方面作用更強(qiáng)，而直接致QT間期延長方面作用較弱。

關(guān)于喹諾酮類藥物，1999年FDA通過Medwatch系統(tǒng)檢索到15個(gè)左氧氟沙星可引起QT間期延長和TdP的病例報(bào)道，但未對(duì)因果關(guān)系作出評(píng)價(jià)。臨床上使用這類藥物時(shí)需保證患者應(yīng)沒有低鉀血癥或顯著的心動(dòng)過緩，或不同時(shí)予以ⅠA類或Ⅲ類抗心律失常藥。

抗組胺藥

以苯海拉明為代表的第一代抗組胺藥已被證明具有奎尼丁樣作用，可導(dǎo)致QT間期延長，目前在臨床上已很少使用。上世界80年代，一類特異性的H1受體拮抗劑作為第二代抗組胺藥進(jìn)入市場(chǎng)。然而在經(jīng)過臨床10多年應(yīng)用之后，兩個(gè)代表藥物——特非那定和阿司咪唑，逐漸被發(fā)現(xiàn)具有明顯的致QT間期延長的作用，尤其是跟CYP3A4酶抑制劑同時(shí)使用時(shí)最明顯，目前這兩種藥已撤出美國市場(chǎng)。

其他藥物

有報(bào)道多類非抗心律失常類心血管用藥，如吲達(dá)帕胺等，可使患者QT間期延長。女性、充血性心衰、心動(dòng)過緩、電解質(zhì)紊亂等危險(xiǎn)因素存在，會(huì)大大增加尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生。

西沙必利在剛上市時(shí)曾被認(rèn)為是一種非常安全的胃腸動(dòng)力藥，但越來越多的臨床研究表明其具有明顯的致QT間期延長的作用。