外源性bFGF對阿霉素滲漏局部皮膚損傷的保護(hù)作用

梁淑霞等

[摘要] 目的 探討堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic Fibroblast Growth Factor，bFGF）對阿霉素（鹽酸多柔比星）藥物滲漏兔模型局部皮膚組織損傷的保護(hù)作用。 方法 對成年新西蘭大白兔54只注射阿霉素建立藥物滲漏皮膚損傷模型后，分別在30 min、24 h、72 h三個(gè)區(qū)段對損傷區(qū)域?qū)嵤゜FGF外敷和硫酸鎂外敷，并與不干預(yù)對照，比較干預(yù)后3 d、5 d、8 d、11 d、14 d、22 d等6個(gè)時(shí)間點(diǎn)的肉眼、光鏡觀察的局部皮膚組織損傷程度。多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。 結(jié)果 （1）肉眼觀察結(jié)果：阿霉素外滲30 min干預(yù)后bFGF組的皮損評分顯著低于硫酸鎂組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），外滲24 h干預(yù)后，三組的皮損評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；外滲72 h干預(yù)后，bFGF組的皮損評分顯著低于硫酸鎂組與對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。（2）病理觀察結(jié)果：阿霉素外滲30 min干預(yù)后，bFGF組的病理損傷評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.049），外滲24 h及72 h干預(yù)后，bFGF組的病理損傷評分均顯著低于硫酸鎂組與對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。bFGF組和硫酸鎂組外滲后24 h及72 h干預(yù)的病理損傷評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 bFGF對阿霉素藥物滲漏損傷具有保護(hù)作用，其效果強(qiáng)于硫酸鎂濕敷治療。

[關(guān)鍵詞] 堿性成纖維細(xì)胞生長因子；藥物滲漏損傷；動(dòng)物模型； 愈合修復(fù)

[中圖分類號] R472 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）22-0027-04

Effect of exogenous bFGF on the prevention of local skin necrosis resulting from adriamycin extravasation

LIANG Shuxia1，2 HUANG Liquan2 DING Mingxing2 CHEN Guiyuan2 ZHU Louying3

1.Department of Operation Room， Jinhua Hospital of Zhejiang University， Jinhua 321000， China； 2.Medicine College of Jinhua College of Profession & Technology in Zhejiang Province， Jinhua 321007， China； 3.Center of Laboratory Animals of Jinhua City in Zhejiang Province， Jinhua 321000， China

[Abstract] Objective To investigate the protective effects of basic fibroblast fibroblast growth factor（bFGF） on local skin tissue injury caused by adriamycin（doxorubicin hydrochloride） extravasation in rabbit model. Methods The rabbit models of driamycin extravasation were established by injecting in 54 adult male New Zealand white rabbits. Totally， 54 rabbits were divided into three groups： bFGF group， magnesium group and control group. The three groups were respectively given bFGF， magnesium sulfate， and the non-intervention topilally at three segments 30 min， 24 h， 72 h after the successful establishment of the models. The degrees of local skin tissue damage after the intervention was evaluated by naked eye and light microscope at 6 time points（3 d， 5 d， 8 d， 11 d， 14 d， 22 d） were recorded and compared. Analysis of variance and LSD-t test were used for statistics. Results （1）Visual observation results： The lesion scores in the bFGF group were significantly lower than that in the magnesium group 30 min after driamycin extravasation（P<0.05）. The lesion scores between the three groups were not statistically significant 24 h after driamycin extravasation（P>0.05）. The lesion scores in the bFGF group were significantly lower than that in the magnesium group and the control group 72 h after driamycin extravasation（P<0.05）. （2） Pathological observations results： The pathological lesion scores in the bFGF group were lower than that in the control group 30 min after driamycin extravasation（P=0.049）. The pathological lesion scores in the bFGF group were significantly lower than that in the magnesium sulfate group and the control group 24 h and 72 h after driamycin extravasation（P<0.05）. The pathological lesion scores between 24 h and 72 h after driamycin extravasation were significant differences in the bFGF group and magnesium group （P<0.05）. Conclusion The bFGF has protective effects on the skin injury caused by adriamycin extravasation， and its therapeutic effect is better than magnesium sulfate.

[Key words] Basic fibroblast growthfactor（bFGF）； Chemotherapeutic extravasation injury； Animal model； Wound healing

化療藥物外滲引起的局部皮膚和組織損傷是較常見的副反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為局部組織的炎癥、潰瘍，甚至壞死[1，2]。其中尤以蒽環(huán)類抗腫瘤藥物及植物堿類抗腫瘤藥物外滲造成的后果嚴(yán)重，如阿霉素等以靜脈給藥為主，外滲后臨床多采用冷敷、封閉等處理，療效欠佳，無公認(rèn)有效措施[2，3]。而新近堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）已用于治療傷口和潰瘍，能促進(jìn)傷口的無瘢痕復(fù)原[4，5]，但鮮見在化療藥物外滲損傷中應(yīng)用。本研究通過復(fù)制阿霉素滲漏新西蘭兔局部皮膚和組織損傷模型，觀察bFCF對于局部皮膚組織損傷的保護(hù)作用。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

健康新西蘭同種家兔54只，體重2.5～3.0 kg，雌雄各半，由金華市實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，許可證號SYXK（浙）2010-0151。阿霉素（鹽酸多柔比星，浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批號 120307），bFGF（貝復(fù)濟(jì)，重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子，珠海億勝生物制藥有限公司，6300IU，批號20130803）。硫酸鎂粉（南昌白云制藥有限公司，500 g/袋，批號20130701）。LeicaDM2000光學(xué)顯微鏡產(chǎn)自德國Leica公司；UCMOS9000KPA顯微鏡CCD成像系統(tǒng)產(chǎn)自杭州圖譜光電科技有限公司。

1.2 建模方法

取兔雙背雙臀作為實(shí)驗(yàn)區(qū)域。實(shí)驗(yàn)前24小時(shí)用脫毛劑將家兔背部毛脫盡，制成一塊8 cm×8 cm的無毛區(qū)，家兔雙臀部脫毛備直徑約8 cm的皮膚；背部以免的脊柱為中心，劃分為左背部與右背部，臀部平分為左右兩區(qū)，分別在各區(qū)域皮下注射阿霉素1 mL（0.8 mg/kg，約1.0 mg/mL，）制成皮丘約1 cm2的化療藥物滲漏損傷模型，每只制成5個(gè)區(qū)域選擇3個(gè)典型區(qū)域進(jìn)行干預(yù)并評價(jià)。模型評價(jià)方法：參照柳英等[6]方法評判成功建立化療藥物滲漏損傷模型，即各區(qū)域注射準(zhǔn)確劑量后，局部皮膚隆起成皮丘，直徑約為2.0～2.5 cm。

1.3 干預(yù)與分組

54只新西蘭同種家兔根據(jù)首次給藥時(shí)間的不同分為化療藥物外滲后30 min、24 h和72 h組，每組18只。各組又按照干預(yù)方法不同分為bFGF外敷組、硫酸鎂外敷組及不干預(yù)對照組，每組18只。在上述3個(gè)時(shí)間點(diǎn)，分別用含bFGF藥液和50%硫酸鎂溶液的1.5 cm×1.5 cm 無菌濕紗布兩層（使用時(shí)用無菌蒸餾水稀釋）覆蓋于外滲局部，同樣敷部范圍超出滲漏區(qū)域0.5 cm，每日3次（bFGF總用量為200 IU/cm2），每次約15 min（一旦紗布變干馬上更換），連續(xù)7 d。每組分別于各自首次干預(yù)后的第3 d、5 d、8 d、11 d、14 d、22 d共6個(gè)時(shí)間點(diǎn)，在腹腔麻醉下提取活體標(biāo)本。

1.4 指標(biāo)觀察與方法

肉眼觀察：各組外滲性損傷程度、面積及外滲性損傷愈合時(shí)間。皮膚損傷評分參照楊翠芹等[7]的方法，結(jié)合本實(shí)驗(yàn)特點(diǎn)，賦分為：皮膚正常為0分；紅腫直徑≤3 cm為1分；>3 cm為2分；潰瘍直徑≤1 cm為3分；>1 cm為4分。

組織病理形態(tài)學(xué)光鏡觀察：標(biāo)本取材后用4%多聚甲醛固定3 d，制成石蠟包埋切片，連續(xù)切片行HE染色，在光鏡下觀察表皮是否完整、有無潰瘍形成、壞死及炎細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、新生血管等肉芽組織的增生情況。病理損傷評價(jià)參照郭鵬等[8]的方法：輕度損傷：彌散性炎性細(xì)胞浸潤、表皮完好；中度損傷：組織水腫、散在出血、明顯炎性細(xì)胞浸潤；重度損傷：潰瘍、組織壞死、出血。結(jié)合實(shí)際加入超重度損傷：組織結(jié)構(gòu)完全消失，廣泛壞死。計(jì)分方法為：輕度1分，中度2分，重度3分，超重度4分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，多組間比較采用重復(fù)測量方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 阿霉素不同處理組局部組織損傷程度肉眼觀察比較

新西蘭同種家兔在阿霉素注射后局部均出現(xiàn)界限不清的紅腫、紅斑顏色漸加深。1周內(nèi)出現(xiàn)皮膚糜爛、潰瘍，2周后漸愈合、結(jié)痂、瘢痕形成。在建模成功后30 min、24 h、72 h三個(gè)區(qū)段對損傷區(qū)域?qū)嵤゜FGF與硫酸鎂外敷干預(yù)14 d后，肉眼觀察顯示兩組皮損的愈合情況均較對照組良好，且bFGF組的愈合效果優(yōu)于硫酸鎂組，尤其在72 h干預(yù)更明顯（封三圖1）。

各組皮膚肉眼損傷評分比較見表1，在阿霉素外滲后30 min 和72 h干預(yù)后不同處理組的肉眼損傷評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；LSD組間比較顯示，外滲后30 min干預(yù)后bFGF組的皮損評分顯著低于硫酸鎂組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.00<0.05），外滲后24 h干預(yù)后bFGF組與硫酸鎂組及對照組的皮損評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.35、0.19，P>0.05）；外滲后72 h干預(yù)后bFGF組的皮損評分顯著低于硫酸鎂組與對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.00、0.01，P<0.05）。而外滲后30 min干預(yù)后硫酸鎂組的皮損評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.00，P<0.05）。外滲后24 h和72 h干預(yù)后硫酸鎂組與對照組的皮損評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.69、0.63，P>0.05）。同時(shí)，各組外滲后30 min、24 h及72 h干預(yù)的皮損評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；LSD組間比較顯示，僅硫酸鎂組外滲后30 min與24 h干預(yù)的皮損評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.047），見表1。

表1 阿霉素不同處理組局部組織損傷程度肉眼觀察比較（x±s，分）

注：與硫酸鎂組比較，*P<0.05；與對照組比較，▲P<0.05

2.2 阿霉素所致皮損在不同時(shí)間干預(yù)的病理觀察比較

阿霉素注射后兔局部損傷3 d，光鏡下均見表皮部分脫落，形成潰瘍，深及肌肉組織，炎細(xì)胞浸潤，部分壞死。阿霉素30 min、24 h、72 h干預(yù)后皮膚組織損傷達(dá)高峰時(shí)間分別為8 d、5 d、3 d；30 min、24 h、72 h三個(gè)區(qū)段對損傷區(qū)域?qū)嵤゜FGF與硫酸鎂外敷干預(yù)14 d后，72 h干預(yù)時(shí)bFGF組在14 d炎癥減輕，基本恢復(fù)正常，而硫酸鎂組炎癥尚明顯；72 h干預(yù)時(shí)，bFGF組在22 d時(shí)炎癥細(xì)胞浸潤明顯減輕，呈輕度損傷，而硫酸鎂組炎癥尚明顯（封三圖2）。

各組皮膚病理損傷評分比較見表2，在阿霉素外滲后24 h和72 h兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)干預(yù)后不同處理組的病理損傷評分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.01）；LSD組間比較顯示，外滲后30 min干預(yù)后bFGF組的病理損傷評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.049），外滲后24 h干預(yù)后bFGF組的病理損傷評分顯著低于硫酸鎂組與對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.00、0.00，P<0.05）；外滲后72 h干預(yù)后bFGF組的病理損傷評分顯著低于硫酸鎂組與對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.00、0.00，P<0.05）。而外滲后三個(gè)時(shí)間點(diǎn)干預(yù)后硫酸鎂組與對照組的病理損傷評分差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.32、0.06、0.51，P>0.05）。同時(shí)，bFGF組和硫酸鎂組外滲后24 h及72 h干預(yù)的病理損傷評分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；LSD組間兩兩比較顯示，分別與30 min干預(yù)比較，bFGF組外滲后24 h、72 h干預(yù)的病理損傷評分的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.00、0.00，P<0.05），而硫酸組僅外滲后30 min與72 h干預(yù)間的病理損傷評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01，P<0.05），見表2。

表2 阿霉素所致皮損在不同時(shí)間干預(yù)病理結(jié)果比較（x±s，分）

注：與硫酸鎂組比較，*P<0.05；與對照組比較，▲P<0.05；與同組外滲后30 min干預(yù)比較，#P<0.05

3 討論

本研究結(jié)果顯示，bFGF外敷對阿霉素外滲致局部皮膚組織損傷具有保護(hù)作用，尤以化療藥物外滲后早期干預(yù)（30 min、24 h）效果優(yōu)于硫酸鎂外敷，顯著強(qiáng)于未干預(yù)對照組。同時(shí)，bFGF及硫酸鎂外敷對阿霉素外滲后延遲處理時(shí)（外滲后72 h干預(yù)時(shí)）出現(xiàn)的皮膚組織損傷的保護(hù)作用均明顯，提示bFGF加速修復(fù)的進(jìn)程，縮短治愈時(shí)間。

阿霉素是抗有絲分裂的細(xì)胞毒性藥物，能成功地誘導(dǎo)多種惡性腫瘤的緩解而廣泛用于臨床，以靜脈給藥為主要途徑，一旦藥物滲漏出血管外，引起組織損傷與氫氧自由基的形成有關(guān)，通過損傷細(xì)胞膜脂質(zhì)和DNA，產(chǎn)生局部組織壞死，潰瘍可深及肌腱和關(guān)節(jié)，造成功能喪失[3]。國內(nèi)化療藥物外滲引起損傷的發(fā)生率為0.1%～6.0%，國外達(dá)5.0%[9，10]，特別是長期多療程化療，患者靜脈損傷嚴(yán)重，靜脈穿刺困難，更易發(fā)生滲漏，不但增加患者的痛苦、加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)與思想壓力，若不及時(shí)、徹底地處理，有可能導(dǎo)致皮膚癌的發(fā)生[11]。目前關(guān)于化療藥物滲漏的防護(hù)對策方面，預(yù)防最為關(guān)鍵，其舉措包括提高醫(yī)護(hù)人員的防護(hù)意識及操作技術(shù)，正確選擇靜脈通道、遵守操作規(guī)程、規(guī)范輸液方式及加強(qiáng)患者的健康宣教等[12]；而發(fā)生后處理主要采用局部封閉法、熱敷或冰敷、各種藥物軟膏（包括中藥外敷）外涂、注射特異性解毒劑等治療方法[13，14]。而我們采用的bFGF為臨床常用的生長因子之一，能激活內(nèi)源性生長因子活性或上調(diào)生長因子受體表達(dá)，通過對ERK/Akt信號的磷酸化過程而加速成纖維細(xì)胞增殖和DNA合成，并提高TGF-β的分泌， 進(jìn)而協(xié)同其他生長因子如VEGF對肌成纖維細(xì)胞形成發(fā)揮作用， 從而明顯促進(jìn)修復(fù)作用[15]。國外在皮膚組織工程傷口愈合中應(yīng)用bFGF顯示其快速愈合和減少換藥等臨床優(yōu)勢[16]，而 bFGF已在國內(nèi)臨床軟骨工程方面廣泛應(yīng)用，并在牙潔治術(shù)中發(fā)現(xiàn)其能促進(jìn)創(chuàng)傷牙齦組織生長和創(chuàng)面愈合[17]，均支持本研究結(jié)論。

本研究還發(fā)現(xiàn)，bFGF外敷對阿霉素外滲致局部皮膚組織損傷早期干預(yù)的保護(hù)作用最佳，分析原因可能是創(chuàng)傷早期局部受創(chuàng)組織中內(nèi)源性bFGF的含量處于缺乏狀態(tài)，到創(chuàng)傷后第2～4周其血清水平達(dá)到分泌高峰[18，19]，需用外源性的bFGF促進(jìn)并刺激組織分泌bFGF，從而達(dá)到治療作用。我們的結(jié)果提示，臨床藥物外滲早期使用bFGF可以預(yù)防潰瘍發(fā)生，如能在30 min內(nèi)干預(yù)，效果最理想，可將皮膚不良反應(yīng)降至最低限度，以提高患者的生存質(zhì)量，減少醫(yī)療糾紛。但本實(shí)驗(yàn)研究中效果評價(jià)采用肉眼損傷評分與病理評分結(jié)果略有不一，即肉眼損傷評分僅外滲后72 h干預(yù)后bFGF組的皮損評分明顯低于對照組，療效顯著，而病理評分顯示外滲后24 h干預(yù)及72 h干預(yù)后bFGF組的病理評分均低于對照組，療效均顯著，說明肉眼損傷評分陽性率低，而病理評分更準(zhǔn)確，證實(shí)bFGF能抗炎、促進(jìn)肉芽組織形成及修復(fù)愈合[20，21]。同時(shí)，本研究成功建立外滲后損傷的兔動(dòng)物模型，制作簡便，能充分模擬人類化療藥物外滲導(dǎo)致的皮膚組織損傷，具有可行性和可重復(fù)性，尤其在外滲后皮膚損傷的延遲反應(yīng)研究中可能比相應(yīng)的大鼠模型更具優(yōu)勢。

綜上所述，bFGF外敷對阿霉素藥物滲漏損傷具有保護(hù)作用，其效果強(qiáng)于硫酸鎂濕敷治療，其配制簡便，值得臨床推廣。本動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的成功為臨床治療化療藥物滲漏損傷提供有力的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，其作用機(jī)制及防控有待進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2015-05-19）