月經(jīng)周期對(duì)異丙酚麻醉半數(shù)有效劑量的影響及機(jī)制研究

張高等

[摘要] 目的 探討月經(jīng)周期對(duì)異丙酚麻醉半數(shù)有效劑量的影響及機(jī)制。 方法 選擇2012年1月～2014年12月間在我院行腹腔鏡手術(shù)的72例婦產(chǎn)科患者，根據(jù)其血清孕酮水平的不同分為卵泡期組和黃體期組，每組36例。以目標(biāo)靶濃度控制輸注（TCI）技術(shù)經(jīng)靜脈靶控輸注異丙酚實(shí)施麻醉誘導(dǎo)，起始血漿濃度設(shè)為2.0 mg/L，達(dá)到預(yù)期血漿靶濃度后每30秒遞增0.5 mg/L，直至患者意識(shí)消失，藥代動(dòng)力學(xué)模型采用Marsh模型。記錄意識(shí)消失時(shí)（T1）、BIS降至50時(shí)（T2）、患者蘇醒時(shí)（T3）三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的BIS、平均動(dòng)脈壓（MAP）、心率（HR）、異丙酚血藥濃度以及半數(shù)有效劑量（ED50），并測定其激素水平。 結(jié)果 兩組患者在各時(shí)間點(diǎn)MAP、HR及BIS值的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），黃體期組患者的異丙酚血漿濃度在T1、T2兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)均低于卵泡期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），黃體期組BIS達(dá)到50時(shí)異丙酚所需的誘導(dǎo)用量較卵泡期組少（P<0.05）；兩組間蘇醒濃度無明顯差異（P>0.05），而與卵泡期組蘇醒時(shí)間相比，黃體期組患者蘇醒時(shí)間明顯縮短（P<0.05）。 結(jié)論 月經(jīng)周期可影響異丙酚的鎮(zhèn)靜效應(yīng)，全麻誘導(dǎo)時(shí)黃體期患者的異丙酚半數(shù)有效劑量明顯減少，蘇醒時(shí)間縮短，可能與孕酮水平有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 月經(jīng)周期；異丙酚；麻醉半數(shù)有效劑量

[中圖分類號(hào)] R614 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）22-0012-04

Research on the effects and mechanism of menstrual cycle for median effective dose of propofol anesthesia

ZHANG Gao1 FU Feng2

1.Department of Obstetrics and Gynecology， Ningbo City People's Liberation Army 113 Hospital in Zhejiang Province， Ningbo 315000， China；2.the Affilliated Obstetrics and Gynecology Hospital of Medicine College in Zhejiang University， Hangzhou 310000， China

[Abstract] Objective To explore the effects and mechanism of menstrual cycle for median effective dose of propofol anesthesia. Methods The clinical data of 72 patients undergoing gynaecological laparoscopy in the hospital during Jan 2012 to Dec 2014 were divided into follicular group and luteal group according to different serum progesterone level，each group had 36 patients. Anesthesia was first induced with target controlled infusion system of propofol using Marsh pharmacokinetic model at an initial target plasma concentration of 2.0 mg/L followed by increments of 0.5 mg/L per 30 s until loss of consciousness. BIS，MAP，HR，plasma concentration of propofol，and the total induction dose of propofol were recorded at T1（loss of eyelash reflex），T2（the value of BIS below 50）and T3（recovery of anesthesia）. At the same time hormone levels were determined. Results There was no statistical diference in MAP，HR， and BIS at each time point （P>0.05）.In the luteal group，the total induction dose of propofol when BIS reduced to 50 were significantly lower than those in the follicular group（P<0.05）. There was no obvious difference in awakening concentration between the two groups（P>0.05）. The emergence time of the patients in luteal group was significantly shorter than that in follicular group（P<0.05）. Conclusion Menstrual cycle can affect the sedative effect of propofol in patients.The ED50 of propofol for general anesthesia induction is reduced significantly in luteal group， the emergence time is significantly shorter， may be affected by the levels of progesterone.

[Key words] Menstrual cycle；Propofol；Median effective of anesthesia

近年來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的相關(guān)發(fā)展，越來越多的研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)臨床手術(shù)麻醉時(shí)性別對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面有著一定的影響。與男性患者相比，女性患者的異丙酚鎮(zhèn)靜效應(yīng)有所降低，蘇醒也較快；在年輕女性與絕經(jīng)期女性之間比較這種差異更加明顯，從而使得麻醉醫(yī)師認(rèn)為性激素水平可能會(huì)影響女性患者的麻醉效果。女性激素水平在不同的月經(jīng)周期會(huì)呈現(xiàn)出周期性的變化，本研究依據(jù)測定患者的血清孕酮水平的不同來進(jìn)行分組研究。國內(nèi)相關(guān)研究表明[1]，孕酮及其代謝產(chǎn)物與麻醉鎮(zhèn)靜相關(guān)。異丙酚是一種弱酸性水性乳劑，具有起效快、作用時(shí)間短的特點(diǎn)，而且鎮(zhèn)靜遺忘作用強(qiáng)，蘇醒快且完全，術(shù)后認(rèn)知功能影響較低、惡心和嘔吐等并發(fā)癥發(fā)生率低，是目前最常用的全身靜脈麻醉藥物之一[2，3]。本研究通過對(duì)在我院行腹腔鏡婦科手術(shù)的72例女性患者異丙酚麻醉誘導(dǎo)，比較不同月經(jīng)周期的兩組患者之間的異丙酚麻醉半數(shù)有效劑量（ED50）的差異，分析女性激素水平對(duì)以異丙酚為基礎(chǔ)的全身麻醉的影響并探討其可能的機(jī)制，為臨床實(shí)踐提供一定的參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月～2014年12月間在我院行腹腔鏡手術(shù)的72例婦產(chǎn)科患者，排除妊娠、對(duì)研究藥物有不良反應(yīng)、合并有器質(zhì)性系統(tǒng)疾病以及月經(jīng)周期嚴(yán)重紊亂。年齡22～43歲，平均（34.1±2.5）歲，ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)。由于月經(jīng)周期由卵泡生長發(fā)育的速度及質(zhì)量決定，具有個(gè)體差異。因此，本研究依據(jù)測定患者的血清孕酮水平的不同分為黃體期組與卵泡期組，每組36例。所有患者均已簽署知情同意書，而且兩組患者除孕酮濃度存在顯著差異外，在年齡、體重指數(shù)、手術(shù)時(shí)間等指標(biāo)比較無顯著性差異（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較（x±s）

1.2 方法

兩組患者術(shù)前常規(guī)禁食，并均不術(shù)前用藥。醫(yī)護(hù)人員在患者進(jìn)入手術(shù)室前半小時(shí)抽取其3 mL靜脈血，并收集在抗凝標(biāo)準(zhǔn)樣品收集試管當(dāng)中，置于2℃～8℃冰箱中保存，用于檢測患者的激素水平。入室后監(jiān)測患者的MAP、HR以及腦電雙頻譜指數(shù)（BIS）。藥代動(dòng)力學(xué)采用Marsh模型，以目標(biāo)靶濃度控制輸注（TCI）技術(shù)經(jīng)靜脈靶控輸注異丙酚實(shí)施麻醉誘導(dǎo)，以血漿異丙酚濃度為目標(biāo)濃度，經(jīng)靜脈靶控輸注異丙酚進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，起始血漿濃度設(shè)為2.0 mg/L，達(dá)到預(yù)期血漿靶濃度后每30 s遞增0.5 mg/L，直至患者意識(shí)消失，并調(diào)整TCI泵使BIS維持在40～60。手術(shù)結(jié)束前約5 min停用異丙酚。

1.3觀察指標(biāo)

所有患者均于術(shù)前檢測女性激素水平。手術(shù)過程中記錄患者意識(shí)消失時(shí)（T1）、BIS降至50時(shí)（T2）、患者蘇醒時(shí)（T3）三個(gè)時(shí)間點(diǎn)患者的基本生命體征以及相關(guān)手術(shù)指標(biāo)，如平均動(dòng)脈壓（MAP）、心率（HR）、半數(shù)有效劑量（ED50）、BIS降至50時(shí)麻醉誘導(dǎo)所需的異丙酚總用量以及TCI泵上顯示的異丙酚血藥濃度；患者蘇醒時(shí)間等。蘇醒時(shí)間是指從異丙酚停止輸注到患者清醒的時(shí)間。半數(shù)有效劑量則采用序貫法，由于濃度-效應(yīng)曲線為對(duì)稱的“s”形，曲線斜率受濃度改變的影響較大，只要藥物濃度略有變化就能夠引起相應(yīng)效應(yīng)十分明顯的變化，因此臨床上往往通過采用較少的量便能夠得到十分準(zhǔn)確的ED50[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)輸入SPSS16.0軟件進(jìn)行處理分析，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；不同時(shí)點(diǎn)比較采用單因素方差分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組各時(shí)間點(diǎn)血藥濃度比較

通過記錄兩組患者各個(gè)時(shí)間點(diǎn)TCI泵顯示的血藥濃度，發(fā)現(xiàn)在T1以及T2兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)時(shí)，黃體期患者血藥濃度明顯低于卵泡期患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組患者在蘇醒時(shí)的血藥濃度無明顯差異（P>0.05）。見表2。

表2 兩組各時(shí)間點(diǎn)血藥濃度的比較（x±s）

2.2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)MAP、HR、BIS比較

隨著麻醉誘導(dǎo)的不斷進(jìn)行，兩組患者的MAP、HR及BIS值均呈現(xiàn)出相同的變化趨勢，先有所降低在患者蘇醒時(shí)又恢復(fù)正常水平，然而兩組患者在相同時(shí)間點(diǎn)的MAP、HR及BIS值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.3 兩組患者BIS達(dá)到50用藥量及術(shù)后蘇醒時(shí)間比較

麻醉誘導(dǎo)過程中當(dāng)BIS達(dá)到50時(shí)，黃體期組患者異丙酚總用量明顯低于卵泡期組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而且在蘇醒時(shí)間方面，黃體期組患者明顯較卵泡期組短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組患者BIS達(dá)到50用藥量及術(shù)后蘇醒時(shí)間比較（x±s）

2.4 兩組患者誘導(dǎo)全麻至LOC時(shí)異丙酚的半數(shù)有效劑量（ED50）比較

黃體期組與卵泡期組運(yùn)用序貫法獲得異丙酚的ED50分別為3.53 μg/mg及3.86 μg/mg，黃體期明顯低于卵泡期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

表5 兩組患者誘導(dǎo)全麻至LOC時(shí)異丙酚半數(shù)有效劑量（ED50）比較

（μg/mg）

3 討論

眾所周知，麻醉是指臨床麻醉醫(yī)師通過注射麻醉藥物，使得患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到不規(guī)則地下行性抑制。其主要組成部分包括鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和肌肉松弛[5]。其中鎮(zhèn)靜即意識(shí)消失，是全身麻醉的一個(gè)重要目的。臨床操作過程中要求鎮(zhèn)靜深度必須維持在適當(dāng)?shù)乃?，如果過深會(huì)使患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到過度抑制，出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，對(duì)患者預(yù)后造成嚴(yán)重影響[6]；而鎮(zhèn)靜過淺則會(huì)使患者的應(yīng)激反應(yīng)加劇。異丙酚是一種臨床常用的快速強(qiáng)效新型全身麻醉藥物[7]，主要通過增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)從而降低中樞興奮性[8]。麻醉醫(yī)師在外科手術(shù)麻醉中常通過使用BIS，來幫助其準(zhǔn)確掌握和評(píng)估患者的情況[9]。故本研究選擇BIS作為監(jiān)測和描述異丙酚鎮(zhèn)靜深度的主要指標(biāo)。

女性激素水平周期性的變化很復(fù)雜，其與藥代動(dòng)力學(xué)以及藥物效能之間是否有聯(lián)系一直是臨床麻醉醫(yī)師所關(guān)注的熱點(diǎn)問題之一。有研究顯示卵巢激素水平對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能有著一定的影響。與男性患者相比，女性患者在麻醉過程中對(duì)全麻意識(shí)消失的藥物濃度要求高而且蘇醒時(shí)間短，提示性激素在其中發(fā)揮了一定作用[10]。雌激素、孕激素、黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）是內(nèi)源性的女性激素，也是女性主要的激素，主要由卵巢分泌，正常的女性激素水平隨著月經(jīng)周期呈現(xiàn)出周期性的變化[11]。在本研究中兩組患者達(dá)到相同麻醉鎮(zhèn)靜深度時(shí)，卵泡期患者誘導(dǎo)所需要的異丙酚血藥濃度以及總用量都明顯多于黃體期患者，由此作者認(rèn)為女性患者月經(jīng)周期導(dǎo)致的激素波動(dòng)變化對(duì)麻醉效果有一定的影響。黃體期異丙酚用量的減少可能與卵巢激素，特別是孕激素水平對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鎮(zhèn)靜作用有關(guān)。兩組患者一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，只是黃體期組的孕酮含量顯著大于卵泡期組，說明異丙酚血藥濃度的差異是因?yàn)樵型坎煌煌?，也就是提示孕酮可影響患者異丙酚的?zhèn)靜效應(yīng)，表現(xiàn)為卵泡期鎮(zhèn)靜效應(yīng)低于黃體期。孕酮是卵巢分泌、具有生物活性的主要孕激素。它可以改變中樞神經(jīng)細(xì)胞元的興奮性，不但對(duì)大腦產(chǎn)生有鎮(zhèn)靜和催眠的作用，還減少吸入麻醉藥物和靜脈麻醉藥的用量，大劑量時(shí)可產(chǎn)生麻醉效應(yīng)。有研究[12]發(fā)現(xiàn)，高孕酮水平可減少患者吸入麻醉藥的最低肺泡有效濃度。本研究對(duì)兩組患者的蘇醒時(shí)間對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)黃體期組的患者蘇醒時(shí)間明顯少于卵泡期組患者，由此推斷它與孕酮水平有著負(fù)相關(guān)?，F(xiàn)在又有研究認(rèn)為四氫孕酮有雙向作用機(jī)制，即在低濃度時(shí)產(chǎn)生焦慮；而在較高濃度時(shí)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜的作用。女性黃體期時(shí)血漿中四氫孕酮的濃度較高，從而產(chǎn)生一定得鎮(zhèn)靜作用[13]。目前，研究顯示黃體期女性體內(nèi)孕酮（P）含量明顯升高，而P具有鎮(zhèn)靜作用[14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也觀察到孕激素及其代謝物具有麻醉效應(yīng)[15]。本研究結(jié)果表明，卵泡期組患者意識(shí)消失時(shí)及BIS值降至50時(shí)的異丙酚血漿靶濃度均高于黃體期組，提示麻醉誘導(dǎo)時(shí)卵泡期異丙酚用量高于黃體期。

綜上所述，卵巢周期可影響異丙酚的鎮(zhèn)靜效應(yīng)，表現(xiàn)為卵泡期鎮(zhèn)靜效應(yīng)低于黃體期。因此臨床麻醉中對(duì)不同生理周期女性患者的異丙酚用量應(yīng)適當(dāng)調(diào)整。

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（收稿日期：2015-03-24）