網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中醫(yī)藥現(xiàn)代研究的若干進(jìn)展

張彥瓊，李 梢（.中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京 00700；.清華大學(xué)清華信息國家實驗室生物信息學(xué)研究部，北京 00084）

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中醫(yī)藥現(xiàn)代研究的若干進(jìn)展

張彥瓊1，李 梢2
（1.中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京 100700；2.清華大學(xué)清華信息國家實驗室生物信息學(xué)研究部，北京 100084）

中醫(yī)藥具有以整體觀和辨證論治為特色的理論體系和幾千年的臨床實踐經(jīng)驗，中醫(yī)藥現(xiàn)代化亟需建立符合其整體特點的科學(xué)研究方法。隨著醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)研究步入大數(shù)據(jù)時代，系統(tǒng)生物學(xué)、多向藥理學(xué)、生物信息學(xué)等多學(xué)科快速發(fā)展，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)作為藥物研究的新模式應(yīng)運(yùn)而生，其整體性、系統(tǒng)性的特點與中醫(yī)藥整體觀、辨證論治、組方配伍的原則不謀而合。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)從整體的角度探索藥物與疾病間的關(guān)聯(lián)性，強(qiáng)調(diào)從“單靶標(biāo)”向“網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)”研究模式的轉(zhuǎn)變，因此，它與中醫(yī)藥的有機(jī)結(jié)合是一個富有原創(chuàng)性的研究方向。本文簡要分析和論述了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中醫(yī)“理法方藥”診療過程中的有關(guān)研究進(jìn)展，以及中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)面對的挑戰(zhàn)，并對進(jìn)一步研究提出了一些建議。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)；中草藥；證候；方劑

李梢，清華大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師，清華信息國家實驗室生物信息學(xué)研究部副主任。主要從事網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究，在提出“網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)”理論、創(chuàng)建網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)關(guān)鍵技術(shù)、開拓中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方面取得系列成果。主持國家自然科學(xué)基金重點項目2項，發(fā)表論文90余篇，國內(nèi)外引用2000余次，單篇SCI引用最高271次，獲中國、美國發(fā)明專利8項。研究成果多次被Nature China、F1000和美國《華爾街日報》等報道，入選“2014世界中醫(yī)藥十大新聞”?，F(xiàn)任世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)專業(yè)委員會會長、中國藥理學(xué)會網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)專業(yè)委員會副主任委員，Sci Rep等刊物編委。2012年獲國家杰出青年科學(xué)基金，曾獲國家科技進(jìn)步二等獎、國家教學(xué)成果二等獎、茅以升北京青年科技獎和全國優(yōu)秀博士學(xué)位論文等獎勵。

中醫(yī)學(xué)是以整體、動態(tài)、辨證的觀點把握生命、疾病和藥物的關(guān)系，其特色是“辨證論治”和“整體觀念”。中醫(yī)藥歷經(jīng)千百年的臨床實踐，積累了豐富的經(jīng)驗。中藥及其方劑具有多成分、多途徑和多靶點協(xié)同作用等特點，在防治復(fù)雜疾病方面具有其自身的特色和優(yōu)勢。然而，由于缺少適合于分析疾病和中藥兩方面復(fù)雜性的研究方法，目前中醫(yī)藥研究仍面臨一些難點。例如，中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制不明確，中醫(yī)辨證論治、中藥藥性和方劑配伍等傳統(tǒng)理論的科學(xué)基礎(chǔ)不清晰，缺乏科學(xué)合理的藥效和安全性評價體系等。因此，建立能反映中醫(yī)藥整體特色的研究新策略和新方法，成為中醫(yī)藥現(xiàn)代化的當(dāng)務(wù)之急。

中藥是中醫(yī)傳統(tǒng)理論的載體，利用現(xiàn)代先進(jìn)科學(xué)技術(shù)，對中醫(yī)藥進(jìn)行研究，使傳承與創(chuàng)新結(jié)合，將賦予中醫(yī)藥新的科學(xué)內(nèi)涵。隨著現(xiàn)代科技進(jìn)入組學(xué)和大數(shù)據(jù)時代，系統(tǒng)生物學(xué)和生物信息學(xué)等新興交叉學(xué)科快速興起，國內(nèi)外學(xué)者開始從復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的角度探索疾病與藥物的系統(tǒng)性研究方式，“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”這一新學(xué)科由此開端并快速發(fā)展。2007年，我國學(xué)者李梢等在國際上首先報道了中醫(yī)寒熱證生物分子網(wǎng)絡(luò)和寒熱方劑的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)效應(yīng)［1］，并提出基于生物網(wǎng)絡(luò)的中藥方劑研究框架［2］。同年，英國鄧迪大學(xué)Hopkins提出“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”（network pharmacology）一詞［3］，隨后將網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)作為“下一代藥物研發(fā)模式”進(jìn)行闡述［4］。近年來，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中醫(yī)藥研究取得了快速的發(fā)展，吸引了多學(xué)科研究者的關(guān)注。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)基于“疾病-基因-靶點-藥物”相互作用網(wǎng)絡(luò)，系統(tǒng)綜合地觀察藥物對疾病網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)與影響，從而揭示藥物協(xié)同作用于人體的奧秘。該研究策略的整體性、系統(tǒng)性特點與中醫(yī)學(xué)從整體的角度去診治疾病的理論，中藥及其方劑的多成分、多途徑、多靶點協(xié)同作用的原理殊途同歸。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)反映了大數(shù)據(jù)時代生物醫(yī)藥系統(tǒng)性研究的新趨勢，適應(yīng)了中醫(yī)藥對系統(tǒng)性研究方法的迫切需求，并能很好地與我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥結(jié)合而體現(xiàn)原創(chuàng)性。因此，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)近年來已成為醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其是中醫(yī)藥研究領(lǐng)域的一個前沿和熱點，并有望成為銜接中、西醫(yī)藥的一個新的橋梁。

結(jié)合有關(guān)研究進(jìn)展，本文簡要分析和論述網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中醫(yī)“理法方藥”診療過程中的應(yīng)用情況，主要包括證候的生物學(xué)基礎(chǔ)、中藥方劑的組方原理、配伍規(guī)律和中藥藥效物質(zhì)篩選等方面的研究現(xiàn)狀，并簡介網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究常用的工具和數(shù)據(jù)庫資源。在此基礎(chǔ)上，針對中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)面臨的挑戰(zhàn)和可能的發(fā)展方向作初步探討。

1 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中醫(yī)證候生物學(xué)基礎(chǔ)研究

1.1 中醫(yī)證候生物學(xué)基礎(chǔ)研究中的重點和難點

中醫(yī)學(xué)的基本特點在于整體觀和辨證論治，以病證結(jié)合、方證相應(yīng)，即“病-證-方”結(jié)合的診療模式為特色。證候是中醫(yī)整體觀、辨證論治、方劑干預(yù)這一特色診療體系的核心內(nèi)容［5］，也可看作是對疾病復(fù)雜性和中藥長期臨床實踐的一種經(jīng)驗歸納。理解證候的生物學(xué)基礎(chǔ)，是認(rèn)識中藥藥性等中藥特色內(nèi)涵和中藥傳統(tǒng)功效的一個關(guān)鍵。然而，證候理論的科學(xué)詮釋、方劑的物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制又是制約中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展的瓶頸［6］。證候的生物學(xué)基礎(chǔ)不清、病證關(guān)聯(lián)機(jī)制不明，對于理解中藥方劑的傳統(tǒng)功效、拓展中藥方劑在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)體系下的應(yīng)用造成了很大阻礙。證候來自于對患者整體狀態(tài)的診察，其生物學(xué)基礎(chǔ)難以用單一指標(biāo)來體現(xiàn)。從復(fù)雜生物系統(tǒng)的角度，利用網(wǎng)絡(luò)分析的方法開展證候研究、分析病證方關(guān)聯(lián)機(jī)制，是一個符合中醫(yī)整體特色的新研究策略［7］。

1.2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中醫(yī)證候研究中的應(yīng)用

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)融合“疾病-表型-基因-藥物”多層次信息，從系統(tǒng)的、網(wǎng)絡(luò)的角度理解疾病或證候表型與生物分子的關(guān)系，采用這種“疾病/證候表型-生物分子網(wǎng)絡(luò)”的思路，研究中醫(yī)藥證候生物學(xué)基礎(chǔ)和生物標(biāo)志物已取得較好的進(jìn)展。

李梢［1］課題組運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)方法，較早從生物分子網(wǎng)絡(luò)的角度，針對證候的生物學(xué)基礎(chǔ)展開研究，形成了適用于闡釋“病-證-方”系統(tǒng)內(nèi)涵的“表型網(wǎng)絡(luò)-生物分子網(wǎng)絡(luò)-藥物網(wǎng)絡(luò)”研究構(gòu)架，并提出了“證候生物分子網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志”的構(gòu)想。以中醫(yī)“寒、熱”基本辨證綱領(lǐng)為范例，該課題組建立了基于神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)的寒、熱證生物分子網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)寒證生物分子網(wǎng)絡(luò)以激素的功能模塊為主，熱證的生物分子網(wǎng)絡(luò)以細(xì)胞因子的功能模塊為主，神經(jīng)遞質(zhì)功能模塊共同分布于2個網(wǎng)絡(luò)；發(fā)現(xiàn)寒熱證生物分子網(wǎng)絡(luò)具有無標(biāo)度（scale-free）性質(zhì)，即網(wǎng)絡(luò)的功能實現(xiàn)主要依賴于一些關(guān)鍵節(jié)點，這些關(guān)鍵節(jié)點有望成為寒證、熱證的生物分子網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志；還發(fā)現(xiàn)該網(wǎng)絡(luò)能較好地表征寒性中藥組方清絡(luò)飲、溫?zé)嶂兴幗M方溫絡(luò)飲“同病異治”的不同生物效應(yīng)［1］。此外，作者還從寒證家系患者［8］，以及慢性胃炎典型的寒證、熱證患者中，發(fā)現(xiàn)了寒證、熱證存在能量代謝與免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)失衡的兩種基因表達(dá)模式，進(jìn)而通過驗證網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點，發(fā)現(xiàn)寒證、熱證患者的潛在生物標(biāo)志［9］；并首次開展中醫(yī)“寒、熱”證候的舌苔微生物組研究，對慢性胃炎“寒、熱”證患者和正常人的舌苔微生物組進(jìn)行高通量測序和生物信息學(xué)分析，構(gòu)建出“寒、熱”證差異性舌苔微生物網(wǎng)絡(luò)，提示舌苔微生物群落是區(qū)分“寒、熱”證患者的一種新型生物標(biāo)志［10］。上述研究將證候分子網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志應(yīng)用于證候客觀化與個體化診療、中醫(yī)藥臨床效果評價、方劑與中藥藥性等研究領(lǐng)域，為證候生物學(xué)基礎(chǔ)研究提供了一條新思路，即以網(wǎng)絡(luò)平衡的觀點來闡釋證候生物學(xué)本質(zhì)，并利用網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點作為證候的生物標(biāo)志物。

呂愛平［11］課題組以熱證類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）為切入點，通過構(gòu)建、分析其對應(yīng)的分子網(wǎng)絡(luò)及藥物靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)，探討“藥-證對應(yīng)”的機(jī)制。結(jié)果表明，RA熱證的分子網(wǎng)絡(luò)和對證中藥靶點的分子網(wǎng)絡(luò)所涉及的共同生物學(xué)通路：粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocytemacrophage colony stimulating factor，GM-CSF）信號通路、細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA4）信號通路、T細(xì)胞受體信號通路及輔助T細(xì)胞中的CD28信號通路，可能是對證中藥治療RA熱證“藥-證對應(yīng)”的分子機(jī)制之一。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中醫(yī)其他“證”的研究中也取得了一定成果。風(fēng)邪犯肺證、肺氣失宣證和氣道攣急證是咳嗽變異性哮喘最常見的3證。楊洪軍［12］課題組對治療上述證的關(guān)鍵中藥進(jìn)行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)這些中藥能通過調(diào)控類固醇代謝、炎癥-免疫相關(guān)通路及離子傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)運(yùn)等生物學(xué)通路，分別對咳嗽變異性哮喘的3證起到治療作用。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)也被應(yīng)用于揭示RA虛證［13］、肝癌虛證［14］和急性缺血性卒中的風(fēng)痰瘀阻證［15］的生物學(xué)基礎(chǔ)。此外，有研究通過整合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析和生物信息學(xué)建模，構(gòu)建了用于抑郁癥7種證型預(yù)測的模型［16］。

2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥方劑配伍理論的研究

2.1 中藥方劑研究中的重點和難點

中藥方劑是中藥防病治病的主要形式，是在中醫(yī)整體觀和辨證論治原則指導(dǎo)下，依據(jù)中藥藥性、方劑配伍等理論而組成的具有特定主治功效的中藥處方。闡明中藥方劑配伍的科學(xué)基礎(chǔ)是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的一個關(guān)鍵問題［6］。然而，中藥處方包含了眾多物質(zhì)及其相互作用，方劑配伍是以調(diào)節(jié)患者的整體功能為特點。方劑組成物質(zhì)的數(shù)量、比例及其與患者機(jī)體的關(guān)系等均具有高度的復(fù)雜性，從網(wǎng)絡(luò)的角度有助于理解這種復(fù)雜關(guān)系。分析方劑中的藥效物質(zhì)與機(jī)體內(nèi)生物分子之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)，挖掘方劑的綜合效應(yīng)、整體調(diào)節(jié)機(jī)制，從網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的角度設(shè)計組方用藥的新原則，是此領(lǐng)域研究值得關(guān)注的重點和難點。

2.2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中藥方劑研究中的應(yīng)用

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)整體性、動態(tài)性的特點，同時倡導(dǎo)多靶點的給藥原則。中藥方劑中“七情配伍”、“君臣佐使”等原則，均體現(xiàn)了中醫(yī)系統(tǒng)調(diào)控的思想，與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究思路基本一致，同時也能對網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展提供源動力。

李梢［17］首次提出了“網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)”的概念，由此研究中藥方劑作用的分子機(jī)制?！熬W(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)”是以病證生物分子網(wǎng)絡(luò)的核心環(huán)節(jié)為靶標(biāo)，通過衡量方藥成分的靶標(biāo)譜與病證分子網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)中藥方劑的藥效物質(zhì)及其作用機(jī)制；通過分析方劑所含成分的靶標(biāo)在網(wǎng)絡(luò)上的分布規(guī)律，探索藥性、“君臣佐使”、“七情合和”等方劑特色內(nèi)涵的網(wǎng)絡(luò)特征；進(jìn)一步利用這種網(wǎng)絡(luò)特征來預(yù)測組方用藥的臨床生物標(biāo)志，并利用所發(fā)現(xiàn)的規(guī)律來進(jìn)行組方用藥的理性設(shè)計。目前，網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)思想已應(yīng)用于中藥方劑的多個研究領(lǐng)域。例如，作者建立了命名為NIMS的計算方法，能對具有協(xié)同作用的藥物或中藥成分組合進(jìn)行大規(guī)模的篩選和優(yōu)化［18］。還通過分析中藥網(wǎng)絡(luò)-靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)-疾病網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)合模塊來剖析傳統(tǒng)中藥方劑配伍的規(guī)律。該研究首先建立了以中藥處方距離為基礎(chǔ)的交互信息模型（distancebased mutual information model，DMIM），能以聯(lián)合交互信息的平均信息量以及中藥在處方中的君臣佐使間距來辨別眾多藥方中功效相近的中藥組合，并構(gòu)建中藥網(wǎng)絡(luò)。采用DMIM方法分析3865個傳統(tǒng)處方的中藥網(wǎng)絡(luò)，能較好詮釋傳統(tǒng)的中藥配伍藥對及其治療特點，同時還發(fā)現(xiàn)了新的具有協(xié)同或拮抗作用的藥對［19］。進(jìn)而，作者以六味地黃方（LWDH）為例，提出一個新穎的概念，即聯(lián)合模塊（co-module），通過中藥-靶標(biāo)-疾病的多層網(wǎng)絡(luò)聯(lián)合模塊分析，探討中藥傳統(tǒng)方劑的配伍機(jī)制，在對LWDH藥方和LWDH治療的疾病表型分析中發(fā)現(xiàn)，LWDH治療的疾病具有統(tǒng)計上顯著的相似表型，且這些聯(lián)合模塊富集于代謝和免疫等多種通路，由此對LWDH滋陰的傳統(tǒng)功效，以及臨床上“異病同治”的機(jī)制給出了新的闡釋［19-20］。

近來，與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)相近的一些概念也相繼被提出，如系統(tǒng)藥理學(xué)［21］、網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)［22］、網(wǎng)絡(luò)方劑學(xué)［23］、整合藥理學(xué)［24］和模塊藥理學(xué)［25］等，其特點均是采用網(wǎng)絡(luò)分析的思路與方法，通過與其他方法的有機(jī)結(jié)合，對中藥方劑的物質(zhì)基礎(chǔ)、生物效應(yīng)及其藥效機(jī)制開展網(wǎng)格化、系統(tǒng)化的整合研究。

可見，將網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)運(yùn)用于中藥方劑的相關(guān)研究，能有效結(jié)合宏觀整體與微觀機(jī)制，有助于揭示方劑的科學(xué)內(nèi)涵，為中藥的臨床合理使用、創(chuàng)新中藥的研制提供科學(xué)依據(jù)，也有利于豐富中藥方劑的研究內(nèi)容，促進(jìn)方劑關(guān)鍵科學(xué)問題的解決，并開拓現(xiàn)代藥物研發(fā)思路。

3 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究

3.1 中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究中的重點和難點

中藥既是在傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)、中藥學(xué)理論指導(dǎo)下的應(yīng)用體系，又是一個復(fù)雜的化學(xué)體系。目前分析這一復(fù)雜體系的研究方法取得了可喜的進(jìn)展，藥物化學(xué)、植物化學(xué)、組合化學(xué)、化學(xué)信息學(xué)以及指紋圖譜、色/質(zhì)譜聯(lián)用等方法與手段得到了普遍運(yùn)用，中藥的藥物/藥效代謝動力學(xué)、藥物基因組學(xué)等研究也相繼開展。隨著數(shù)據(jù)的積累和復(fù)雜性的增加，此領(lǐng)域研究的難點和重點是：①從中藥大量的化學(xué)成分中篩選藥效物質(zhì)，并進(jìn)行優(yōu)化組合；②如何闡釋中藥成分的多靶點、多途徑調(diào)節(jié)機(jī)制；③區(qū)分中藥的量效，毒效關(guān)系；④在靶向藥物、生物藥物等現(xiàn)代藥物快速發(fā)展的背景下，明確中藥的特點、優(yōu)勢并促使其創(chuàng)新發(fā)展［7］。

3.2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究中的應(yīng)用

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)基于藥物與藥物之間在結(jié)構(gòu)、功效等方面的相似性，同時考慮機(jī)體內(nèi)靶標(biāo)分子、生物效應(yīng)分子的多種相互作用關(guān)系，通過構(gòu)建藥物-藥物、藥物-靶標(biāo)等網(wǎng)絡(luò)，能夠有效地預(yù)測藥物的功效或者特定功效對應(yīng)的藥物，是中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究的一種新手段。

例如，李梢［19］課題組利用網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)的方法，從方劑中預(yù)測有效成分或組合。以腫瘤血管新生的干預(yù)為例，利用互信息熵等信息從中醫(yī)傳統(tǒng)的絡(luò)病方劑中提取了中藥核心配伍網(wǎng)絡(luò)，從網(wǎng)絡(luò)中預(yù)測出多種成分的抗血管新生作用，并進(jìn)一步證實這些成分均能有效作用于腫瘤血管新生的分子網(wǎng)絡(luò)。王耘等［26］整合已有的中藥藥效物質(zhì)，并利用細(xì)胞信號通路數(shù)據(jù)庫、代謝網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫等構(gòu)建了中藥功效分子網(wǎng)絡(luò)，從分子層次探索中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。楊洪軍［27］課題組將化學(xué)組分分析、體內(nèi)吸收、分布、代謝財排泄（ADME）過程預(yù)測和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析相整合，針對中成藥龍血竭含片，鑒定到22種可吸收入血的化學(xué)組分和8種代謝產(chǎn)物，同時發(fā)現(xiàn)其有效成分主要通過調(diào)節(jié)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域2（nucleotide binding oligomerization domain，NOD）樣受體通路中的熱休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）、beta1腎上腺素受體（adrenoceptor beta 1，ADRB1）、ADRB2、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor-α，TNF-α），IkB激酶alpha （IkB kinase alpha，IKKA）和IKKB等核心分子，促進(jìn)腸道抗微生物屏障的形成和抑制炎癥反應(yīng)，達(dá)到治療結(jié)腸炎的效果。馮芳等［28］在鑒定梔子大黃湯主要活性成分的基礎(chǔ)上，結(jié)合成分-靶標(biāo)相互作用網(wǎng)絡(luò)分析，進(jìn)一步篩選該方在緩解酒精性肝病中的抗氧化藥效物質(zhì)?？梢姡瑥木W(wǎng)絡(luò)的角度預(yù)測、分析和闡明中藥的藥效物質(zhì)，有利于深入挖掘中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，并理解其作用機(jī)制。

4 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究常用的工具和數(shù)據(jù)庫資源

隨著國內(nèi)外研究的快速發(fā)展，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)目前已經(jīng)成為藥物機(jī)制研究和新藥研發(fā)的新思路。近年來，多種相關(guān)數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建、計算方法的開發(fā)為網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究提供了重要的支撐。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)常用的數(shù)據(jù)庫包括藥物信息數(shù)據(jù)庫（DrugBank和STITCH）、藥物活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫（ChEMBL和PubChem）、表型與基因型關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫（OMIM）和生物分子相互作用數(shù)據(jù)庫（HPRD，BIND，DIP，HAPPI，MINT和String）等。基于這些生物學(xué)數(shù)據(jù)庫以及臨床和實驗研究結(jié)果，通過有效的算法，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)能夠從系統(tǒng)生物學(xué)角度，在分析“疾病表型-基因-靶點-藥物”相互作用網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，來觀察藥物對病理網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)與影響，使研發(fā)的新藥更接近于疾病的實際情況［29］。近年來，國內(nèi)外研究者對于構(gòu)建疾病-靶點-藥物網(wǎng)絡(luò)的算法或軟件進(jìn)行了一些有益的探索［30］，發(fā)展了較多適合于網(wǎng)絡(luò)分析的計算方法。例如，Random walk算法是一種常用的網(wǎng)絡(luò)聚類算法，從任意一個節(jié)點（疾病，或靶點，或藥物）出發(fā)，隨機(jī)計算該節(jié)點與其鄰近節(jié)點的相似性，構(gòu)建疾病-靶點-藥物網(wǎng)絡(luò)，以揭示藥物-靶點網(wǎng)絡(luò)各節(jié)點之間的相關(guān)性［31］。Vanunu等［32］發(fā)展了一種PRINCE算法，基本假設(shè)為：引起相似疾病的基因傾向于在蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中相近，首先查詢某一疾病及其類似疾病，將類似疾病的因果基因連接起來，建立蛋白-蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)，經(jīng)過反復(fù)迭代流動到每個節(jié)點的流量收斂之后，根據(jù)節(jié)點的流量，對蛋白質(zhì)進(jìn)行打分。Nibbe等［33］提出了集成蛋白組學(xué)優(yōu)選法并開發(fā)了應(yīng)用軟件Pajek，用于疾病表型候選子網(wǎng)絡(luò)的發(fā)現(xiàn)等。2006-2011年，針對疾病、證候、中西藥物有關(guān)的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究，李梢［34］課題組共創(chuàng)建了14種方法（CIPHER，drugCIPHER，comCIPHER，CIPHER-HIT，DMIM，NADA，NIMS，SAF，LMMA，CSPN，sGSCA，ClustEx，GIFT和DGPsubNet）和2個數(shù)據(jù)平臺（HerbBioMap和dbNEI），這些方法體現(xiàn)了“網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)”的核心思路，并在中藥方劑六味地黃方［20］、清絡(luò)飲［35］、烏頭湯［36］和葛根芩連湯［37］等中藥方劑的藥效物質(zhì)發(fā)現(xiàn)、協(xié)同作用機(jī)制、病證方關(guān)聯(lián)機(jī)制和生物標(biāo)志、新活性成分發(fā)現(xiàn)等方面取得了較好的應(yīng)用成果。這些數(shù)據(jù)分析工具和數(shù)據(jù)庫資源，促進(jìn)了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，尤其是中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的快速發(fā)展和應(yīng)用（表1）。

5 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中醫(yī)藥領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)突破了單靶點研究模式的束縛，從“網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)”的研究策略出發(fā)，使以“一個藥物，一個靶標(biāo)，一種疾病”為主導(dǎo)的傳統(tǒng)新藥研發(fā)理念產(chǎn)生轉(zhuǎn)變，對中醫(yī)藥的整體性、系統(tǒng)性研究起到了重要支撐。中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究雖然起步不久，然而發(fā)展迅速，本文僅對部分研究進(jìn)展作了簡要概括，還有很多研究未包括在內(nèi)。例如，2012-2014年，Evid Based Complement Alternat Med雜志首次出版了一個“中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”專刊，其中就收錄了27篇相關(guān)論文［78］，近期該領(lǐng)域的有關(guān)研究繼續(xù)蓬勃發(fā)展。

表1 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)部分算法、常用網(wǎng)絡(luò)圖繪制軟件和相關(guān)數(shù)據(jù)庫

同時，作為藥物研究、尤其是中醫(yī)藥研究的一種新方法，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展也面臨著諸多挑戰(zhàn)。

首先，隨著高通量測試技術(shù)的快速發(fā)展，如何整合多種組學(xué)技術(shù)（包括基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、表觀組學(xué)、代謝組學(xué)等）所產(chǎn)出的海量數(shù)據(jù)，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)層次的臨床與實驗研究方法，建立有效的網(wǎng)絡(luò)分析平臺，從而篩選新型的藥物組合靶點、疾病治療的網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)、優(yōu)化組方和促進(jìn)藥物創(chuàng)制、發(fā)現(xiàn)指導(dǎo)藥物精準(zhǔn)使用的生物標(biāo)志物，是本領(lǐng)域亟待解決的問題之一。

其次，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是利用網(wǎng)絡(luò)學(xué)科的語言，將復(fù)雜生物系統(tǒng)的相互作用抽象表達(dá)為網(wǎng)絡(luò)。因此，如何深入理解病證的內(nèi)在網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制，如何建立符合中藥多成分、多途徑和多靶點復(fù)雜關(guān)系的網(wǎng)絡(luò)，還需要從理論分析、算法發(fā)展和實際應(yīng)用等方面進(jìn)行更多的探索和檢驗。

第三，雖然基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的多靶標(biāo)藥物開發(fā)策略優(yōu)于單靶標(biāo)策略，但多靶點藥物的研發(fā)目前還存在諸多難題。就中醫(yī)藥研究而言，多數(shù)中藥成分對靶標(biāo)的親和性低、靶標(biāo)譜廣，加之病證機(jī)制復(fù)雜，如何在網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)的基礎(chǔ)上找到中藥作用、特定病證機(jī)制的客觀表征和銜接點，建立新型的中藥毒、效劃分模型［78］，建立中醫(yī)藥有效性和安全性的新型評價和優(yōu)化方法，值得進(jìn)一步探索。

第四，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究需要整合大量的數(shù)據(jù)庫信息和臨床、實驗數(shù)據(jù)。目前中醫(yī)藥相關(guān)的數(shù)據(jù)積累還有很大不足，同時數(shù)據(jù)的質(zhì)量、不可控性、異質(zhì)性等問題亟需解決。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究一方面需要加強(qiáng)中醫(yī)藥生物信息、化學(xué)信息數(shù)據(jù)庫的建設(shè)和對國際眾多公共數(shù)據(jù)庫的有效利用，另一方面需要不斷發(fā)展能夠從大數(shù)據(jù)中獲得真正發(fā)現(xiàn)的信息處理與分析方法，以及對網(wǎng)絡(luò)預(yù)測結(jié)果進(jìn)行臨床和實驗驗證的方法。因此，計算、臨床、實驗等多學(xué)科的深入交叉、協(xié)作與整合，是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)持續(xù)發(fā)展的必要基礎(chǔ)。

6 展望

中醫(yī)藥有著幾千年的歷史，其中蘊(yùn)藏著巨大的新藥創(chuàng)制資源，是未來個體化醫(yī)療發(fā)展、多靶點藥物發(fā)現(xiàn)的源泉。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究策略符合中醫(yī)藥學(xué)對疾病整體性的認(rèn)識，既體現(xiàn)前沿科技的特點，又適于結(jié)合中醫(yī)藥核心理論，有利于篩選中藥的有效成分及闡釋中藥的作用機(jī)制，有利于發(fā)現(xiàn)中藥的組效關(guān)系及其方劑配伍規(guī)律，有利于為中醫(yī)藥的創(chuàng)新發(fā)展提供新的科學(xué)依據(jù)，有助于中藥的新藥創(chuàng)制。

雖然網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)還處于初步階段，在很多方面還存在局限性和亟待解決的問題，但隨著中醫(yī)藥基礎(chǔ)與臨床研究的數(shù)據(jù)積累、隨著計算與實驗方法的深入交叉、隨著各種組學(xué)技術(shù)以及高內(nèi)涵/高通量技術(shù)的發(fā)展，將會為此領(lǐng)域的研究工作提供更多、更可靠的信息，便于其從整體的角度，全面理解疾病的分子機(jī)制和藥物的作用機(jī)制，為藥物研發(fā)、臨床診斷及個性化治療提供關(guān)鍵技術(shù)支撐，也為中醫(yī)藥現(xiàn)代化和國際化提供一條新的途徑。

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（本文編輯：齊春會）

Progress in network pharmacology for modern research of traditional Chinese medicine

ZHANG Yan-qiong1，LI Shao2
（1.Institute of Chinese Materia Medica，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China；2，Bioinformatics Division，TNLIST/Department of Automation，Tsinghua University，Beijing100084，China）

Traditional Chinese medicine（TCM），a comprehensive medicinal system，is characterized by holistic theory that emphasizes the regulation of the integrity of the human body and the interactions between human individuals and their environments.The diagnostic and therapeutic methods of TCM are based on the differentiation of syndrome（Zheng in Chinese）and the use of herbal formula（Fang-Ji in Chinese）.There is an urgent need to develop scientific research methods in accordance with the above characteristics for TCM modernization.In the era of big data and with the rapid progress in systems biology，polypharmacology and bioinformatics，network pharmacology has emerged as a promising drug discovery approach that takes the same view as the theory of TCM.This methodology has explored correlations between drugs and complex diseases from the perspective of the holistic theory and has highlighted the paradigm shift from″one drug，one target″to″network target″.Thus，it is an original idea to combine network pharmacology with the modern research of TCM.This paper briefly analyzed and discussed the progress and major scientific challenges in network pharmacology applied to TCM diagnosis and treatment.To promote the development of TCM network pharmacology，several suggestions were also raised.

network pharmacology；drugs，Chinese herbal；network target；syndrome complex；Chinese medical formula

The project supported by National Natural Science Foundation of China（81225025）；and Beijing Nova Program（Z1511000003150126）

LI Shao，Tel：（010）62797035，E-mail：shaoli@mail.tsinghua.edu.cn

R96，R285

A

1000-3002（2015）06-0883-10

10.3867/j.issn.1000-3002.2015.06.002

國家自然科學(xué)基金（81225025）；北京市科技新星計劃（Z1511000003150126）

張彥瓊，博士，助理研究員，主要從事中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究。

李梢，Tel：（010）62797035，E-mail：shaoli@mail.tsinghua.edu.cn

（2015-09-10接受日期：2015-09-30）