酮康唑?qū)Υ笫蟊乔缓凸辔附o予咪達(dá)唑侖及其代謝產(chǎn)物藥動(dòng)學(xué)差異的影響

王 娟，王曉英，李敬來(lái)，李 崢，鄭愛(ài)萍，張振清，莊笑梅（抗毒藥物與毒理學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，北京 100850）

酮康唑?qū)Υ笫蟊乔缓凸辔附o予咪達(dá)唑侖及其代謝產(chǎn)物藥動(dòng)學(xué)差異的影響

王 娟，王曉英，李敬來(lái)，李 崢，鄭愛(ài)萍，張振清，莊笑梅
（抗毒藥物與毒理學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，北京 100850）

目的在系統(tǒng)比較大鼠鼻腔和灌胃給予咪達(dá)唑侖藥動(dòng)學(xué)特征的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步比較酮康唑?qū)?種給藥途徑藥動(dòng)學(xué)的影響。方法 24只大鼠隨機(jī)分為4組，每組6只。其中2組分別經(jīng)鼻腔或灌胃只給予咪達(dá)唑侖（1 mg·kg-1），另外2組聯(lián)用細(xì)胞色素P450酶3A（CYP3A）抑制劑酮康唑（30 mg·kg-1）后再分別經(jīng)鼻腔或灌胃給予咪達(dá)唑侖，不同時(shí)間點(diǎn)采集血樣，測(cè)定咪達(dá)唑侖和1′-羥基咪達(dá)唑侖濃度，計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果 大鼠單獨(dú)經(jīng)鼻腔和灌胃給予咪達(dá)唑侖后，原型藥物的達(dá)峰時(shí)間（Tmax）分別約為2和25 min，藥時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUC）分別為296和179 μg·L-1·h。合用酮康唑后，在鼻腔和灌胃給藥條件下，咪達(dá)唑侖原型藥物在大鼠體內(nèi)的AUC分別增加到原來(lái)的2.1和3.3倍。但是，酮康唑不改變咪達(dá)唑侖鼻腔給藥的Tmax，而合用酮康唑后，咪達(dá)唑侖灌胃給藥的Tmax延長(zhǎng)至1.14h。結(jié)論 咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻腔給藥與經(jīng)口服給藥相比，吸收迅速、藥物暴露量大，更適合于臨床急救。咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻腔給藥合用酮康唑后，不改變吸收速度，但抑制其代謝轉(zhuǎn)化，藥物體內(nèi)駐留時(shí)間明顯延長(zhǎng)；咪達(dá)唑侖口服給藥合并給予酮康唑后，吸收減慢，抑制代謝轉(zhuǎn)化，體內(nèi)藥物暴露量明顯增加。由于咪達(dá)唑侖的中樞鎮(zhèn)靜作用，2種途徑合用酮康唑時(shí)均應(yīng)考慮適當(dāng)減少給藥劑量或延長(zhǎng)給藥間隔。

咪達(dá)唑侖；酮康唑；藥代動(dòng)力學(xué)；藥物相互作用

DOl：10.3867/j.issn.1000-3002.2015.06.010

癲癇發(fā)作是臨床急危癥之一，需要立即搶救，若不及時(shí)控制可造成腦組織神經(jīng)系統(tǒng)的不可逆損害，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。盡早控制驚厥持續(xù)發(fā)作是挽救生命改善預(yù)后的關(guān)鍵［1］。咪達(dá)唑侖（midazolam，MDZ）為環(huán)狀結(jié)構(gòu)的苯二氮卓艸類(lèi)化合物，是一種新型苯二氮卓艸類(lèi)藥物，具有抗焦慮、肌松、鎮(zhèn)靜和催眠等作用，作為麻醉劑廣泛應(yīng)用于臨床［2］。后來(lái)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，其具有顯著的抗驚厥作用，特別是當(dāng)驚厥不能為地西泮、苯妥英鈉和苯巴比妥所控制時(shí)MDZ仍然有效。MDZ不但能成功地控制驚厥發(fā)作，而且能夠有效地消除發(fā)作間期癇樣放電［3］。MDZ是細(xì)胞色素P450酶3A（cytochrome P-450 3A，CYP3A）的經(jīng)典底物，人體內(nèi)主要產(chǎn)物為1′-羥基咪達(dá)唑侖（1′-OH-MDZ）；大鼠體內(nèi)產(chǎn)物除了1′-OH-MDZ外，還有4-OH-MDZ。1′-OH-MDZ的活性約為MDZ的1/10［4］。因此，原型藥物暴露量的變化是藥效改變的決定性因素。

雖然MDZ對(duì)驚厥和癲癇的穩(wěn)定療效已受到臨床醫(yī)師的廣泛認(rèn)可，鼻腔給藥途徑也是臨床常用的途徑［5］，但MDZ經(jīng)鼻腔給藥和口服給藥的藥代動(dòng)力學(xué)差異未見(jiàn)報(bào)道。CYP3A介導(dǎo)的藥物相互作用是否會(huì)因給藥途徑不同而不同也值得探索。本研究的目的包括：①系統(tǒng)比較大鼠鼻腔或ig給予MDZ后，原型藥物及1′-OH-MDZ的藥動(dòng)學(xué)特征及差異；②合用CYP3A抑制劑酮康唑（ketoconazole，KTZ）后，觀(guān)察KTZ對(duì)MDZ經(jīng)以上2種途徑給藥后，體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)差異的影響。

1 材料與方法

1.1 藥品和試劑

MDZ鼻噴劑（25 g·L-1，批號(hào)20121119-1），由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所藥物制劑研究室提供；MDZ注射液（5 g·L-1，批號(hào)20110802），購(gòu)自江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司。MDZ標(biāo)準(zhǔn)品（純度＞99%，批號(hào)MD101102），宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司；1′-OH-MDZ標(biāo)準(zhǔn)品（純度＞99%），美國(guó)BD Gentest公司；KTZ標(biāo)準(zhǔn)品（純度＞98%，批號(hào)SLBG3774V）美國(guó)Sigma公司；內(nèi)標(biāo)鹽酸苯環(huán)壬酯（8021）（批號(hào)010626，純度99.8%），白色粉末，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所藥物化學(xué)合成室提供；乙晴和甲醇，色譜純，購(gòu)于Fisher Scientific（中國(guó)）公司；實(shí)驗(yàn)用水為娃哈哈純凈水，娃哈哈集團(tuán)有限公司；甲酸，分析純，北京化學(xué)試劑公司；氯化鈉注射液（0.9%），山東華魯制藥有限公司。

1.2 儀器

美國(guó)Finnigan公司TSQ Quantum Discovery MAX型液質(zhì)聯(lián)用系統(tǒng)（liquid chromatography tandem mass spectrometry，LC-MS/MS）?？刂栖浖閄calibur1.4，質(zhì)譜數(shù)據(jù)分析采用Lcquan2.0數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)。色譜柱，BetaBasic-18（50 mm× 2.1 mm，5 μm，Thermo Electron Corporation，美國(guó)）。

1.3 動(dòng)物及分組處理

成年SD大鼠24只，雌雄各半，體質(zhì)量為180～220 g，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證號(hào)：SYXK-（軍）2011-0010。

24只大鼠隨機(jī)分為4組，每組6只，雌雄各半。Ⅰ組：ig給予KTZ（30 mg·kg-1）30 min后，再給予MDZ鼻噴制劑（1 mg·kg-1）；Ⅱ組：ig等量的溶媒30 min后，給予MDZ鼻噴制劑（1 mg·kg-1）；Ⅲ組：ig給予KTZ（30 mg·kg-1）30 min后，再ig給予MDZ溶液劑（1 mg·kg-1）；Ⅳ組：ig等量的溶媒30 min后，再ig給予MDZ溶液劑（1 mg·kg-1）。分別于給藥前和給藥后2，5，10，15，20，30，45 min，1，2，3，4，6，8 和24 h，由眼眶靜脈取血約0.2 mL，置于含有肝素的抗凝試管中，離心（3500×g，4℃）15 min分離血漿，準(zhǔn)確取血漿0.05 mL 2份，置-80℃冰箱凍存?zhèn)錅y(cè)。隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)濃度范圍：MDZ 2.0～2000.0 μg·L-1，1′-OHMDZ 0.2～200.0 μg·L-1。含MDZ/1′-OH-MDZ濃度為4.0/0.4，100.0/10.0，1500.0/150.0 μg·L-1的大鼠空白血漿樣品作為質(zhì)控樣品。

1.4 色譜條件

流動(dòng)相組成：水∶乙腈（含0.1%甲酸）=85∶15 （V∶V）。流速為0.45 mL·min-1，進(jìn)樣量10 μL，運(yùn)行時(shí)間為4.5 min，柱溫25℃。

1.5 質(zhì)譜條件

選擇大氣壓化學(xué)電噴霧源（ESI），鞘氣45 psi，輔助氣12 psi，噴霧電壓4800 V，溫度320℃，源內(nèi)碰撞誘導(dǎo)裂解（in-source CID）-10 V。MDZ，1′-OH-MDZ和內(nèi)標(biāo)檢測(cè)的質(zhì)荷 比（m/z）分別為326.1，342.1和358.0。以選擇性反應(yīng)離子（SRM）方式在正離子模式下檢測(cè)m/z 326.1的碎片離子為m/z 222.0；m/z 342.1的碎片離子為m/z 168.0；m/z 358.0的碎片離子為m/z 156.0。

1.6 血漿樣品處理和測(cè)定

血漿樣品0.05 mL加入0.1 mL內(nèi)標(biāo)（500 μg·L-1，溶劑為乙腈）和乙腈0.05 mL，渦旋1 min，離心（12 000×g，4℃）10 min，取上清0.15 mL于進(jìn)樣瓶?jī)?nèi)，進(jìn)樣分析。

1.7 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Winnolin藥代動(dòng)力學(xué)程序?qū)λ鶞y(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行c-t曲線(xiàn)擬合，以非房室模型（統(tǒng)計(jì)矩法）計(jì)算主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：藥物峰濃度（cmax）、藥時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUC）、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、半衰期（t1/2）和平均駐留時(shí)間（MRT）。采用SAS統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)各組參數(shù)進(jìn)行雙側(cè)成組t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 同時(shí)測(cè)定大鼠血漿中MDZ和1′-OH-MDZ的LC-MS/MS方法驗(yàn)證

MDZ、1′-OH-MDZ和內(nèi)標(biāo)的色譜峰（典型色譜圖略）均尖銳對(duì)稱(chēng)，且分離度良好，血漿中內(nèi)源性物質(zhì)不干擾樣品的分離測(cè)定，該方法具有較高的專(zhuān)屬性。MDZ的大鼠血漿定量范圍在2.0～2000.0 μg·L-1內(nèi)時(shí)，呈良好的線(xiàn)性關(guān)系，回歸方程為Y（Ai/As）=0.008+ 0.009X（Ci），相關(guān)系數(shù)的平方γ2為0.9928，定量下限為2.0 μg·L-1，1′-OH-MDZ的血漿定量范圍在0.2～200.0 μg·L-1內(nèi)時(shí)，呈良好的線(xiàn)性關(guān)系，回歸方程為Y（Ai/As）=-0.0007+0.0057X（Ci），相關(guān)系數(shù)的平方γ2為0.9961，定量下限為0.2 μg·L-1。MDZ/1′-OH-MDZ濃度為4.0/0.4，100.0/10.0，1500.0/150.0 μg·L-1的質(zhì)控樣品在大鼠血漿中的回收率均在93.9%以上；批內(nèi)和批間的精密度分別在13.2%和13.0%以?xún)?nèi)；其準(zhǔn)確度控制在89.3%和106.1%以?xún)?nèi)；MDZ和1′-OH-MDZ的基質(zhì)效應(yīng)影響范圍分別為72.4%～80.3%和111%～128%，大鼠血漿對(duì)MDZ和1′-OHMDZ的基質(zhì)效應(yīng)出現(xiàn)了較明顯的抑制和增強(qiáng)，但由于變異較小（RSD在3.9%～9.8%之間），不影響樣品定量準(zhǔn)確性［6］。以上驗(yàn)證結(jié)果說(shuō)明，該方法滿(mǎn)足生物樣品定量檢測(cè)要求。

2.2 大鼠經(jīng)鼻腔和灌胃給予MDZ后藥代動(dòng)力學(xué)特征比較

大鼠經(jīng)鼻腔和灌胃給予MDZ后，原型藥物及代謝產(chǎn)物1′-OH-MDZ的藥時(shí)曲線(xiàn)見(jiàn)圖1，相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表1。

Fig.1 Mean plasma concentration-time profiles of midazolam（MDZ）（A）and 1′-hydroxymidazolam（1′-OHMDZ）（B）after intranasal administration and ig of MDZ （1 mg·kg-1）in rats.±s，n=6.

表1結(jié)果顯示，MDZ（1 mg·kg-1）經(jīng)鼻腔給予大鼠后，原型藥物被吸收入血的速度明顯快于ig給藥，cmax也明顯高于ig給藥，雖然AUC未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但也是ig給藥的1.6倍左右。此外，與ig給藥相比，MDZ經(jīng)鼻腔給藥在大鼠體內(nèi)的代謝率降低，AUC（1-OH-MDZ）/AUC（MDZ）比值在鼻腔給藥時(shí)為16%，而ig給藥時(shí)為66%。

Tab.1 Pharmacokinetic parameters of MDZ and　its metabolite 1′-OH-MDZ determined by LC-MS/MS following intranasal or ig of MDZ（1 mg·kg-1）in rats

2.3 KTZ預(yù)處理組大鼠經(jīng)鼻腔和灌胃給予MDZ后藥代動(dòng)力學(xué)特征比較

大鼠先ig給予KTZ 30 min后，再分別ig（藥時(shí)曲線(xiàn)見(jiàn)圖2）及經(jīng)鼻腔（藥時(shí)曲線(xiàn)見(jiàn)圖3）給予MDZ （1 mg·kg-1）（MDZ及1′-OH-MDZ；相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表2，計(jì)算KTZ對(duì)MDZ藥動(dòng)學(xué)參數(shù)改變倍數(shù)（表3）。

Fig.2 Mean concentration-time profile of MDZ（A）and 1′-OH-MDZ（B）following ig of MDZ（1 mg·kg-1）with or without KTZ（30 mg·kg-1）in rats.±s，n=6.

表2結(jié)果顯示，大鼠先經(jīng)ig給予KTZ （30 mg·kg-1）后，再分別經(jīng)鼻腔和ig給予MDZ （1 mg·kg-1），原型藥物在體內(nèi)的暴露量幾乎相當(dāng)，但經(jīng)鼻腔吸收入血的速度未受影響，仍明顯快于ig給藥。表3結(jié)果顯示，合用KTZ后，2種給藥途徑均增加了MDZ原型藥物的體內(nèi)暴露量，而代謝產(chǎn)物量均未增加，原型藥物的清除速率都明顯降低（MRT增加了4倍）。表4結(jié)果進(jìn)一步證明，大鼠單獨(dú)給予MDZ時(shí)，ig給藥后產(chǎn)物與原藥的比例（66%）明顯高于鼻腔給藥（16%）。合用酮康唑后，對(duì)ig給予MDZ的代謝酶抑制作用非常明顯（產(chǎn)物與原藥的比例從66%降低到19%），統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)有顯著性差異。但鼻腔給藥后，雖然產(chǎn)物與原藥的比例從16%降低到7%，但是統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無(wú)顯著性差異。

Fig.3 Mean concentration-time profile of MDZ（A）and 1′-OH-MDZ（B）following intranasal of MDZ（1 mg·kg-1）with or without KTZ（30 mg·kg-1）in rats.±s，n=6.

Tab.2 Pharmacokinetic parameters of MDZ and 1′-OH-MDZ determined by LC-MS/MS following intranasal or ig of MDZ（1 mg·kg-1）after coadministration with ketoconazole（KTZ）（30 mg·kg-1）in rats

Tab.3 Ratios of pharmacokinetic parameters of MDZ and 1′-OH-MDZ following intranasal or ig of MDZ（1 mg·kg-1）after coadministration with（30 mg·kg-1）to the parameters of the administration without KTZ in rats

Tab.4 Percentage of AUC（1’-OH-MDZ）/AUC（MDZ）following ig or intranasal of MDZ（1 mg·kg-1）after coadministration with or without KTZ in rats

3 討論

為了研究MDZ經(jīng)不同途徑給藥后，在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，特別是觀(guān)察CYP3A代謝酶抑制劑對(duì)MDZ體內(nèi)的影響，需要建立同時(shí)檢測(cè)大鼠血漿中MDZ及主要代謝產(chǎn)物1′-OH-MDZ的方法。由于MDZ是經(jīng)典的CYP3A底物，其檢測(cè)方法的報(bào)道很多。本研究中建立的方法與文獻(xiàn)相比，檢測(cè)范圍相當(dāng)（MDZ 1～1000 μg·L-1，1′-OH-MDZ 1～100 μg·L-1）［7］。經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證后，開(kāi)展了本研究。

大鼠分別經(jīng)鼻腔和ig給予相同劑量的MDZ后，原型藥物和代謝產(chǎn)物1′-OH-MDZ的藥動(dòng)學(xué)特征顯示出一定的差異。經(jīng)鼻腔給藥后，MDZ約2 min即達(dá)峰值，ig給藥的達(dá)峰時(shí)間約為25 min（與文獻(xiàn)報(bào)道的30 min一致），由于在癲癇和驚厥發(fā)作救治時(shí)，MDZ能否迅速發(fā)揮藥效是十分重要的［8］，相比之下，鼻腔給藥途徑更適合于臨床應(yīng)用。

由于MDZ是CYP3A的特異底物，臨床上很多藥物是CYP3A的抑制劑［9］，臨床觀(guān)察發(fā)現(xiàn)合用CYP3A的抑制劑可以延長(zhǎng)MDZ的鎮(zhèn)靜時(shí)間［10］。考慮到MDZ經(jīng)鼻腔和ig給藥后藥代動(dòng)力學(xué)特征有明顯的差別，合用CYP3A抑制劑后對(duì)MDZ藥代動(dòng)力學(xué)的影響是否有差異也值得研究。結(jié)果顯示，合用KTZ，兩種給藥途徑給予MDZ后，原型藥物在體內(nèi)的暴露量都出現(xiàn)了明顯的增加，口服給藥組的增加程度大于經(jīng)鼻腔給藥，并且在目前的給藥劑量下，2組的總體暴露量相當(dāng)（614與597 μg·L-1·h-1），提示當(dāng)肝和腸道CYP3A的功能均被抑制后，2種給藥途徑的生物利用度是相當(dāng)?shù)?。從MDZ和代謝產(chǎn)物1′-OH-MDZ的AUC變化規(guī)律可以看出，合用CYP3A抑制劑后，主要抑制了MDZ的代謝轉(zhuǎn)化，產(chǎn)物的生成量相對(duì)于原型藥物均出現(xiàn)了降低（鼻腔給藥的從16%降低到7%，ig給藥的從66%降低到19%）。除此之外，合用CYP3A的抑制劑KTZ后，MDZ經(jīng)鼻腔給藥組的達(dá)峰時(shí)間沒(méi)有改變，仍約為2 min，而經(jīng)ig給藥組達(dá)峰時(shí)間推遲到1 h左右。上述結(jié)果提示，合用KTZ等CYP3A抑制劑后，MDZ經(jīng)鼻腔途徑給藥對(duì)藥效發(fā)揮的速度沒(méi)有改變，但KTZ對(duì)其鼻腔給藥的藥效維持時(shí)間可能會(huì)明顯延長(zhǎng)4倍左右；ig途徑給藥會(huì)影響藥效發(fā)揮速度，KTZ對(duì)其ig給藥的藥效維持時(shí)間可能也會(huì)明顯延長(zhǎng)3～4倍。

MDZ雖然是安全窗范圍較大的藥物［11］，代謝產(chǎn)物的活性也明顯低于原型藥物，但是合用CYP3A抑制劑后，代謝轉(zhuǎn)化的抑制也會(huì)在一定程度上影響藥效發(fā)揮的時(shí)間。本研究結(jié)果提示，MDZ經(jīng)鼻腔給藥吸收迅速，適合于臨床急救。合用CYP3A抑制劑后，鼻腔給藥不改變藥物吸收速度，但抑制其代謝轉(zhuǎn)化，體內(nèi)駐留時(shí)間明顯延長(zhǎng)，暴露量增加。ig給藥合并給予KTZ后，吸收減慢，抑制代謝轉(zhuǎn)化，體內(nèi)藥物暴露量明顯增加。由于MDZ的中樞鎮(zhèn)靜作用，合并用藥時(shí)均應(yīng)考慮適當(dāng)減少給藥劑量或增加給藥時(shí)間間隔，確保臨床安全合理用藥。

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（本文編輯：齊春會(huì) 沈海南）

Effect of ketoconazole on pharmacokinetics of midazolam and its metabolite through intranasal and intragastric routes in rats

WANG Juan，WANG Xiao-ying，LI Jing-lai，LI Zheng，ZHENG Ai-ping，ZHANG Zhen-qing，ZHUANG Xiao-mei
（State Key Laboratory of Toxicology and Medical Countermeasures，Institute of Pharmacology and Toxicology，Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100850，China）

OBJECTlVE To investigate the effect of ketoconazole on the pharmacokinetic（PK）behaviors of midazolam and its metabolite through intranasal and intragastric（ig）routes in rats.METHODS Twenty-four rats were evenly divided into 4 groups.Two groups of rats were administrated singly with midazolam（1 mg·kg-1）through intranasal or ig route.The other two groups were concomitant with CYP3A inhibitor，ketoconazole（30 mg·kg-1），midazolam（1 mg·kg-1）through the same two routes. Blood samples were collected from different time points.Plasma concentration of midazolam and 1′-hydroxymidazolam was determined.Major pharmacokinetic parameters were calculated and statistical tests were performed by using t test.RESULTS Tmaxwas about 2 and 25 min for rats administered singly with midazolam via intranasal or ig routes，respectively and AUC was 296 and 179 μg·L-1·h，respectively.When concomitant with ketoconazole，AUC increased to 2.1 and 3.3 folds the original value for intranasal and ig routes，respectively.However，the Tmaxvalue of midazolam via intranasally didn′t change after being coadministrated with ketoconazole，but Tmaxincreased to 1.14 h via ig.CONCLUSlON Compared with administration via ig，intranasal route administrated midazolam displays significant advantages of faster absorption and higher exposure，which are vital for the first aid.Concomitant with CYP3A inhibitor and midazolam via intranasal route，the absorption speed is not affected，but with the metabolism blocked，the systemic exposure is greatly elevated.While via ig，both absorption speed and metabolism are inhibited.The dose should be cut down or the dosing interval increased in clinic practice in this concomitant situation.

midazolam；ketoconazole；pharmacokinetics；drug interactions

The project supported by National Science and Technology Major Project（2012ZX09301003-001-009）；National Science and Technology Major Project（2013ZX09J13103-01B）；National Science and Technology Major Project（2014ZX09507001003）；and National Science and Technology Major Project（2014ZX09J14103-01A）

ZHUANG Xiao-mei，E-mail：xiaomeizhuang@163.com

R969.2

A

1000-3002（2015）06-0939-06

國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)（2012ZX09301003-001-009）；國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)（2013ZX09J13103-01B）；國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)（2014ZX09507001003）；國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)（2014ZX09J14103-01A）

王 娟，學(xué)士，助理實(shí)驗(yàn)師，主要從事藥物代謝研究。

莊笑梅，E-mail：xiaomeizhuang@163.com

（2015-02-09接受日期：2015-11-12）