• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    酮康唑?qū)Υ笫蟊乔缓凸辔附o予咪達(dá)唑侖及其代謝產(chǎn)物藥動學(xué)差異的影響

    2015-08-31 09:59:04王曉英李敬來鄭愛萍張振清莊笑梅抗毒藥物與毒理學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所北京100850
    關(guān)鍵詞:血漿

    王 娟,王曉英,李敬來,李 崢,鄭愛萍,張振清,莊笑梅(抗毒藥物與毒理學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所,北京 100850)

    酮康唑?qū)Υ笫蟊乔缓凸辔附o予咪達(dá)唑侖及其代謝產(chǎn)物藥動學(xué)差異的影響

    王 娟,王曉英,李敬來,李 崢,鄭愛萍,張振清,莊笑梅
    (抗毒藥物與毒理學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所,北京 100850)

    目的在系統(tǒng)比較大鼠鼻腔和灌胃給予咪達(dá)唑侖藥動學(xué)特征的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步比較酮康唑?qū)?種給藥途徑藥動學(xué)的影響。方法 24只大鼠隨機(jī)分為4組,每組6只。其中2組分別經(jīng)鼻腔或灌胃只給予咪達(dá)唑侖(1 mg·kg-1),另外2組聯(lián)用細(xì)胞色素P450酶3A(CYP3A)抑制劑酮康唑(30 mg·kg-1)后再分別經(jīng)鼻腔或灌胃給予咪達(dá)唑侖,不同時間點(diǎn)采集血樣,測定咪達(dá)唑侖和1′-羥基咪達(dá)唑侖濃度,計算藥代動力學(xué)參數(shù),并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果 大鼠單獨(dú)經(jīng)鼻腔和灌胃給予咪達(dá)唑侖后,原型藥物的達(dá)峰時間(Tmax)分別約為2和25 min,藥時曲線下面積(AUC)分別為296和179 μg·L-1·h。合用酮康唑后,在鼻腔和灌胃給藥條件下,咪達(dá)唑侖原型藥物在大鼠體內(nèi)的AUC分別增加到原來的2.1和3.3倍。但是,酮康唑不改變咪達(dá)唑侖鼻腔給藥的Tmax,而合用酮康唑后,咪達(dá)唑侖灌胃給藥的Tmax延長至1.14h。結(jié)論 咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻腔給藥與經(jīng)口服給藥相比,吸收迅速、藥物暴露量大,更適合于臨床急救。咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻腔給藥合用酮康唑后,不改變吸收速度,但抑制其代謝轉(zhuǎn)化,藥物體內(nèi)駐留時間明顯延長;咪達(dá)唑侖口服給藥合并給予酮康唑后,吸收減慢,抑制代謝轉(zhuǎn)化,體內(nèi)藥物暴露量明顯增加。由于咪達(dá)唑侖的中樞鎮(zhèn)靜作用,2種途徑合用酮康唑時均應(yīng)考慮適當(dāng)減少給藥劑量或延長給藥間隔。

    咪達(dá)唑侖;酮康唑;藥代動力學(xué);藥物相互作用

    DOl:10.3867/j.issn.1000-3002.2015.06.010

    癲癇發(fā)作是臨床急危癥之一,需要立即搶救,若不及時控制可造成腦組織神經(jīng)系統(tǒng)的不可逆損害,嚴(yán)重時可危及生命。盡早控制驚厥持續(xù)發(fā)作是挽救生命改善預(yù)后的關(guān)鍵[1]。咪達(dá)唑侖(midazolam,MDZ)為環(huán)狀結(jié)構(gòu)的苯二氮卓艸類化合物,是一種新型苯二氮卓艸類藥物,具有抗焦慮、肌松、鎮(zhèn)靜和催眠等作用,作為麻醉劑廣泛應(yīng)用于臨床[2]。后來在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),其具有顯著的抗驚厥作用,特別是當(dāng)驚厥不能為地西泮、苯妥英鈉和苯巴比妥所控制時MDZ仍然有效。MDZ不但能成功地控制驚厥發(fā)作,而且能夠有效地消除發(fā)作間期癇樣放電[3]。MDZ是細(xì)胞色素P450酶3A(cytochrome P-450 3A,CYP3A)的經(jīng)典底物,人體內(nèi)主要產(chǎn)物為1′-羥基咪達(dá)唑侖(1′-OH-MDZ);大鼠體內(nèi)產(chǎn)物除了1′-OH-MDZ外,還有4-OH-MDZ。1′-OH-MDZ的活性約為MDZ的1/10[4]。因此,原型藥物暴露量的變化是藥效改變的決定性因素。

    雖然MDZ對驚厥和癲癇的穩(wěn)定療效已受到臨床醫(yī)師的廣泛認(rèn)可,鼻腔給藥途徑也是臨床常用的途徑[5],但MDZ經(jīng)鼻腔給藥和口服給藥的藥代動力學(xué)差異未見報道。CYP3A介導(dǎo)的藥物相互作用是否會因給藥途徑不同而不同也值得探索。本研究的目的包括:①系統(tǒng)比較大鼠鼻腔或ig給予MDZ后,原型藥物及1′-OH-MDZ的藥動學(xué)特征及差異;②合用CYP3A抑制劑酮康唑(ketoconazole,KTZ)后,觀察KTZ對MDZ經(jīng)以上2種途徑給藥后,體內(nèi)藥動學(xué)差異的影響。

    1 材料與方法

    1.1 藥品和試劑

    MDZ鼻噴劑(25 g·L-1,批號20121119-1),由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所藥物制劑研究室提供;MDZ注射液(5 g·L-1,批號20110802),購自江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司。MDZ標(biāo)準(zhǔn)品(純度>99%,批號MD101102),宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司;1′-OH-MDZ標(biāo)準(zhǔn)品(純度>99%),美國BD Gentest公司;KTZ標(biāo)準(zhǔn)品(純度>98%,批號SLBG3774V)美國Sigma公司;內(nèi)標(biāo)鹽酸苯環(huán)壬酯(8021)(批號010626,純度99.8%),白色粉末,由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所藥物化學(xué)合成室提供;乙晴和甲醇,色譜純,購于Fisher Scientific(中國)公司;實(shí)驗(yàn)用水為娃哈哈純凈水,娃哈哈集團(tuán)有限公司;甲酸,分析純,北京化學(xué)試劑公司;氯化鈉注射液(0.9%),山東華魯制藥有限公司。

    1.2 儀器

    美國Finnigan公司TSQ Quantum Discovery MAX型液質(zhì)聯(lián)用系統(tǒng)(liquid chromatography tandem mass spectrometry,LC-MS/MS)??刂栖浖閄calibur1.4,質(zhì)譜數(shù)據(jù)分析采用Lcquan2.0數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)。色譜柱,BetaBasic-18(50 mm× 2.1 mm,5 μm,Thermo Electron Corporation,美國)。

    1.3 動物及分組處理

    成年SD大鼠24只,雌雄各半,體質(zhì)量為180~220 g,由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院動物中心提供,動物合格證號:SYXK-(軍)2011-0010。

    24只大鼠隨機(jī)分為4組,每組6只,雌雄各半。Ⅰ組:ig給予KTZ(30 mg·kg-1)30 min后,再給予MDZ鼻噴制劑(1 mg·kg-1);Ⅱ組:ig等量的溶媒30 min后,給予MDZ鼻噴制劑(1 mg·kg-1);Ⅲ組:ig給予KTZ(30 mg·kg-1)30 min后,再ig給予MDZ溶液劑(1 mg·kg-1);Ⅳ組:ig等量的溶媒30 min后,再ig給予MDZ溶液劑(1 mg·kg-1)。分別于給藥前和給藥后2,5,10,15,20,30,45 min,1,2,3,4,6,8 和24 h,由眼眶靜脈取血約0.2 mL,置于含有肝素的抗凝試管中,離心(3500×g,4℃)15 min分離血漿,準(zhǔn)確取血漿0.05 mL 2份,置-80℃冰箱凍存?zhèn)錅y。隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍:MDZ 2.0~2000.0 μg·L-1,1′-OHMDZ 0.2~200.0 μg·L-1。含MDZ/1′-OH-MDZ濃度為4.0/0.4,100.0/10.0,1500.0/150.0 μg·L-1的大鼠空白血漿樣品作為質(zhì)控樣品。

    1.4 色譜條件

    流動相組成:水∶乙腈(含0.1%甲酸)=85∶15 (V∶V)。流速為0.45 mL·min-1,進(jìn)樣量10 μL,運(yùn)行時間為4.5 min,柱溫25℃。

    1.5 質(zhì)譜條件

    選擇大氣壓化學(xué)電噴霧源(ESI),鞘氣45 psi,輔助氣12 psi,噴霧電壓4800 V,溫度320℃,源內(nèi)碰撞誘導(dǎo)裂解(in-source CID)-10 V。MDZ,1′-OH-MDZ和內(nèi)標(biāo)檢測的質(zhì)荷 比(m/z)分別為326.1,342.1和358.0。以選擇性反應(yīng)離子(SRM)方式在正離子模式下檢測m/z 326.1的碎片離子為m/z 222.0;m/z 342.1的碎片離子為m/z 168.0;m/z 358.0的碎片離子為m/z 156.0。

    1.6 血漿樣品處理和測定

    血漿樣品0.05 mL加入0.1 mL內(nèi)標(biāo)(500 μg·L-1,溶劑為乙腈)和乙腈0.05 mL,渦旋1 min,離心(12 000×g,4℃)10 min,取上清0.15 mL于進(jìn)樣瓶內(nèi),進(jìn)樣分析。

    1.7 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計學(xué)分析

    采用Winnolin藥代動力學(xué)程序?qū)λ鶞y數(shù)據(jù)進(jìn)行c-t曲線擬合,以非房室模型(統(tǒng)計矩法)計算主要藥代動力學(xué)參數(shù):藥物峰濃度(cmax)、藥時曲線下面積(AUC)、達(dá)峰時間(Tmax)、半衰期(t1/2)和平均駐留時間(MRT)。采用SAS統(tǒng)計軟件對各組參數(shù)進(jìn)行雙側(cè)成組t檢驗(yàn)。

    2 結(jié)果

    2.1 同時測定大鼠血漿中MDZ和1′-OH-MDZ的LC-MS/MS方法驗(yàn)證

    MDZ、1′-OH-MDZ和內(nèi)標(biāo)的色譜峰(典型色譜圖略)均尖銳對稱,且分離度良好,血漿中內(nèi)源性物質(zhì)不干擾樣品的分離測定,該方法具有較高的專屬性。MDZ的大鼠血漿定量范圍在2.0~2000.0 μg·L-1內(nèi)時,呈良好的線性關(guān)系,回歸方程為Y(Ai/As)=0.008+ 0.009X(Ci),相關(guān)系數(shù)的平方γ2為0.9928,定量下限為2.0 μg·L-1,1′-OH-MDZ的血漿定量范圍在0.2~200.0 μg·L-1內(nèi)時,呈良好的線性關(guān)系,回歸方程為Y(Ai/As)=-0.0007+0.0057X(Ci),相關(guān)系數(shù)的平方γ2為0.9961,定量下限為0.2 μg·L-1。MDZ/1′-OH-MDZ濃度為4.0/0.4,100.0/10.0,1500.0/150.0 μg·L-1的質(zhì)控樣品在大鼠血漿中的回收率均在93.9%以上;批內(nèi)和批間的精密度分別在13.2%和13.0%以內(nèi);其準(zhǔn)確度控制在89.3%和106.1%以內(nèi);MDZ和1′-OH-MDZ的基質(zhì)效應(yīng)影響范圍分別為72.4%~80.3%和111%~128%,大鼠血漿對MDZ和1′-OHMDZ的基質(zhì)效應(yīng)出現(xiàn)了較明顯的抑制和增強(qiáng),但由于變異較?。≧SD在3.9%~9.8%之間),不影響樣品定量準(zhǔn)確性[6]。以上驗(yàn)證結(jié)果說明,該方法滿足生物樣品定量檢測要求。

    2.2 大鼠經(jīng)鼻腔和灌胃給予MDZ后藥代動力學(xué)特征比較

    大鼠經(jīng)鼻腔和灌胃給予MDZ后,原型藥物及代謝產(chǎn)物1′-OH-MDZ的藥時曲線見圖1,相應(yīng)的藥代動力學(xué)參數(shù)見表1。

    Fig.1 Mean plasma concentration-time profiles of midazolam(MDZ)(A)and 1′-hydroxymidazolam(1′-OHMDZ)(B)after intranasal administration and ig of MDZ (1 mg·kg-1)in rats.±s,n=6.

    表1結(jié)果顯示,MDZ(1 mg·kg-1)經(jīng)鼻腔給予大鼠后,原型藥物被吸收入血的速度明顯快于ig給藥,cmax也明顯高于ig給藥,雖然AUC未顯示統(tǒng)計學(xué)差異,但也是ig給藥的1.6倍左右。此外,與ig給藥相比,MDZ經(jīng)鼻腔給藥在大鼠體內(nèi)的代謝率降低,AUC(1-OH-MDZ)/AUC(MDZ)比值在鼻腔給藥時為16%,而ig給藥時為66%。

    Tab.1 Pharmacokinetic parameters of MDZ and its metabolite 1′-OH-MDZ determined by LC-MS/MS following intranasal or ig of MDZ(1 mg·kg-1)in rats

    2.3 KTZ預(yù)處理組大鼠經(jīng)鼻腔和灌胃給予MDZ后藥代動力學(xué)特征比較

    大鼠先ig給予KTZ 30 min后,再分別ig(藥時曲線見圖2)及經(jīng)鼻腔(藥時曲線見圖3)給予MDZ (1 mg·kg-1)(MDZ及1′-OH-MDZ;相應(yīng)的藥代動力學(xué)參數(shù)見表2,計算KTZ對MDZ藥動學(xué)參數(shù)改變倍數(shù)(表3)。

    Fig.2 Mean concentration-time profile of MDZ(A)and 1′-OH-MDZ(B)following ig of MDZ(1 mg·kg-1)with or without KTZ(30 mg·kg-1)in rats.±s,n=6.

    表2結(jié)果顯示,大鼠先經(jīng)ig給予KTZ (30 mg·kg-1)后,再分別經(jīng)鼻腔和ig給予MDZ (1 mg·kg-1),原型藥物在體內(nèi)的暴露量幾乎相當(dāng),但經(jīng)鼻腔吸收入血的速度未受影響,仍明顯快于ig給藥。表3結(jié)果顯示,合用KTZ后,2種給藥途徑均增加了MDZ原型藥物的體內(nèi)暴露量,而代謝產(chǎn)物量均未增加,原型藥物的清除速率都明顯降低(MRT增加了4倍)。表4結(jié)果進(jìn)一步證明,大鼠單獨(dú)給予MDZ時,ig給藥后產(chǎn)物與原藥的比例(66%)明顯高于鼻腔給藥(16%)。合用酮康唑后,對ig給予MDZ的代謝酶抑制作用非常明顯(產(chǎn)物與原藥的比例從66%降低到19%),統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)有顯著性差異。但鼻腔給藥后,雖然產(chǎn)物與原藥的比例從16%降低到7%,但是統(tǒng)計學(xué)分析無顯著性差異。

    Fig.3 Mean concentration-time profile of MDZ(A)and 1′-OH-MDZ(B)following intranasal of MDZ(1 mg·kg-1)with or without KTZ(30 mg·kg-1)in rats.±s,n=6.

    Tab.2 Pharmacokinetic parameters of MDZ and 1′-OH-MDZ determined by LC-MS/MS following intranasal or ig of MDZ(1 mg·kg-1)after coadministration with ketoconazole(KTZ)(30 mg·kg-1)in rats

    Tab.3 Ratios of pharmacokinetic parameters of MDZ and 1′-OH-MDZ following intranasal or ig of MDZ(1 mg·kg-1)after coadministration with(30 mg·kg-1)to the parameters of the administration without KTZ in rats

    Tab.4 Percentage of AUC(1’-OH-MDZ)/AUC(MDZ)following ig or intranasal of MDZ(1 mg·kg-1)after coadministration with or without KTZ in rats

    3 討論

    為了研究MDZ經(jīng)不同途徑給藥后,在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程,特別是觀察CYP3A代謝酶抑制劑對MDZ體內(nèi)的影響,需要建立同時檢測大鼠血漿中MDZ及主要代謝產(chǎn)物1′-OH-MDZ的方法。由于MDZ是經(jīng)典的CYP3A底物,其檢測方法的報道很多。本研究中建立的方法與文獻(xiàn)相比,檢測范圍相當(dāng)(MDZ 1~1000 μg·L-1,1′-OH-MDZ 1~100 μg·L-1)[7]。經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證后,開展了本研究。

    大鼠分別經(jīng)鼻腔和ig給予相同劑量的MDZ后,原型藥物和代謝產(chǎn)物1′-OH-MDZ的藥動學(xué)特征顯示出一定的差異。經(jīng)鼻腔給藥后,MDZ約2 min即達(dá)峰值,ig給藥的達(dá)峰時間約為25 min(與文獻(xiàn)報道的30 min一致),由于在癲癇和驚厥發(fā)作救治時,MDZ能否迅速發(fā)揮藥效是十分重要的[8],相比之下,鼻腔給藥途徑更適合于臨床應(yīng)用。

    由于MDZ是CYP3A的特異底物,臨床上很多藥物是CYP3A的抑制劑[9],臨床觀察發(fā)現(xiàn)合用CYP3A的抑制劑可以延長MDZ的鎮(zhèn)靜時間[10]??紤]到MDZ經(jīng)鼻腔和ig給藥后藥代動力學(xué)特征有明顯的差別,合用CYP3A抑制劑后對MDZ藥代動力學(xué)的影響是否有差異也值得研究。結(jié)果顯示,合用KTZ,兩種給藥途徑給予MDZ后,原型藥物在體內(nèi)的暴露量都出現(xiàn)了明顯的增加,口服給藥組的增加程度大于經(jīng)鼻腔給藥,并且在目前的給藥劑量下,2組的總體暴露量相當(dāng)(614與597 μg·L-1·h-1),提示當(dāng)肝和腸道CYP3A的功能均被抑制后,2種給藥途徑的生物利用度是相當(dāng)?shù)摹腗DZ和代謝產(chǎn)物1′-OH-MDZ的AUC變化規(guī)律可以看出,合用CYP3A抑制劑后,主要抑制了MDZ的代謝轉(zhuǎn)化,產(chǎn)物的生成量相對于原型藥物均出現(xiàn)了降低(鼻腔給藥的從16%降低到7%,ig給藥的從66%降低到19%)。除此之外,合用CYP3A的抑制劑KTZ后,MDZ經(jīng)鼻腔給藥組的達(dá)峰時間沒有改變,仍約為2 min,而經(jīng)ig給藥組達(dá)峰時間推遲到1 h左右。上述結(jié)果提示,合用KTZ等CYP3A抑制劑后,MDZ經(jīng)鼻腔途徑給藥對藥效發(fā)揮的速度沒有改變,但KTZ對其鼻腔給藥的藥效維持時間可能會明顯延長4倍左右;ig途徑給藥會影響藥效發(fā)揮速度,KTZ對其ig給藥的藥效維持時間可能也會明顯延長3~4倍。

    MDZ雖然是安全窗范圍較大的藥物[11],代謝產(chǎn)物的活性也明顯低于原型藥物,但是合用CYP3A抑制劑后,代謝轉(zhuǎn)化的抑制也會在一定程度上影響藥效發(fā)揮的時間。本研究結(jié)果提示,MDZ經(jīng)鼻腔給藥吸收迅速,適合于臨床急救。合用CYP3A抑制劑后,鼻腔給藥不改變藥物吸收速度,但抑制其代謝轉(zhuǎn)化,體內(nèi)駐留時間明顯延長,暴露量增加。ig給藥合并給予KTZ后,吸收減慢,抑制代謝轉(zhuǎn)化,體內(nèi)藥物暴露量明顯增加。由于MDZ的中樞鎮(zhèn)靜作用,合并用藥時均應(yīng)考慮適當(dāng)減少給藥劑量或增加給藥時間間隔,確保臨床安全合理用藥。

    [1]Wu YZ,Cheng XM,Yu LZ,Ouyang K.Efficacy of 34 cases of midazolam treatment of children with convulsive status epilepticus[J].China Prac Med(中國實(shí)用醫(yī)藥),2010,5(14):172-173.

    [2]Zhong JM,Li JH,Chen Y.Continuous intravenous infusion of midazolam treatment of children with status epilepsy[J].Chin J Pediatr(中華兒科雜志),2004,42(4):299-300.

    [3]Zhu J,Zhang YQ,Zhang PY,Li H,Liu XJ.Clinical effectiveness of intranasal midazolam administration in acute children seizures control[J].Chin J Pract Pediatr(中國實(shí)用兒科雜志),2009,24(4):300-301.

    [4]Duan YX,Li Q,Zheng AP,Zhu XW.Pharmacokinetics and the absolute bioavailability of midazolam rectal gel in rabbits[J].J Int Pharm Res(國際藥學(xué)研究雜志),2013,40(3):338-343.

    [5]Gilat E,Goldman M,Lahat E,Levy A,Rabinovitz I,Cohen G,et al.Nasal midazolam as a novel anticonvulsivetreatmentagainstorganophosphateinduced seizure activity in the guinea pig[J].Arch Toxicol,2003,77(3):167-172.

    [6]Zhuang XM,Yuan M,Zhang ZW,Wang XY,Zhang ZQ,Ruan JX.Determination of 4-dimethylaminophenol concentrations in dog blood using LC-ESI/MS/MS combined with precolumn derivatization[J].J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci,2008,876(1):76-82.

    [7]Liu CH,Huang XT,Zheng X,Li N,Li YY,Mi SQ,et al.LC-MS/MS determination of midazolam and 1′-hydroxymidazolam,its main metabolite in rat plasma and its pharmacokinetics[J].J Guangdong Pharma Univ(廣東藥學(xué)院學(xué)報),2012,28(1):61-64.

    [8]Liu ZG.A comparative study on the efficacyof midazolam solution administered nasally and diazepam solution administeredrectally in seizure control in children[J].Pediatr Emerg Med(小兒急救醫(yī)學(xué)),2004,11(3):152-153.

    [9]Zhao YH,Tian AY,Ma H,Wang JK.Contribution of CYP3A4 to catalysis of ketamine in human hepatic microsome[J].Chin Pharmacol Bull(中國藥理學(xué)通報),2012,28(7):986-988.

    [10]Ding LF,Hong YM,Jing LP,Dong WL.Determination of Midazolam in mouse plasma serum concentration distribution by reversed-phase HPLC [J].Chin Pharm J(中國藥學(xué)雜志),2011,46(24):1943-1945.

    [11]Wang SJ,Zhu P,Xue HR.The clinical study on treating infantile febrile seizures with midazolam nasal drip[J].J Pediatr Pharm(兒科藥學(xué)雜志),2005,11(3):37-38.

    (本文編輯:齊春會 沈海南)

    Effect of ketoconazole on pharmacokinetics of midazolam and its metabolite through intranasal and intragastric routes in rats

    WANG Juan,WANG Xiao-ying,LI Jing-lai,LI Zheng,ZHENG Ai-ping,ZHANG Zhen-qing,ZHUANG Xiao-mei
    (State Key Laboratory of Toxicology and Medical Countermeasures,Institute of Pharmacology and Toxicology,Academy of Military Medical Sciences,Beijing 100850,China)

    OBJECTlVE To investigate the effect of ketoconazole on the pharmacokinetic(PK)behaviors of midazolam and its metabolite through intranasal and intragastric(ig)routes in rats.METHODS Twenty-four rats were evenly divided into 4 groups.Two groups of rats were administrated singly with midazolam(1 mg·kg-1)through intranasal or ig route.The other two groups were concomitant with CYP3A inhibitor,ketoconazole(30 mg·kg-1),midazolam(1 mg·kg-1)through the same two routes. Blood samples were collected from different time points.Plasma concentration of midazolam and 1′-hydroxymidazolam was determined.Major pharmacokinetic parameters were calculated and statistical tests were performed by using t test.RESULTS Tmaxwas about 2 and 25 min for rats administered singly with midazolam via intranasal or ig routes,respectively and AUC was 296 and 179 μg·L-1·h,respectively.When concomitant with ketoconazole,AUC increased to 2.1 and 3.3 folds the original value for intranasal and ig routes,respectively.However,the Tmaxvalue of midazolam via intranasally didn′t change after being coadministrated with ketoconazole,but Tmaxincreased to 1.14 h via ig.CONCLUSlON Compared with administration via ig,intranasal route administrated midazolam displays significant advantages of faster absorption and higher exposure,which are vital for the first aid.Concomitant with CYP3A inhibitor and midazolam via intranasal route,the absorption speed is not affected,but with the metabolism blocked,the systemic exposure is greatly elevated.While via ig,both absorption speed and metabolism are inhibited.The dose should be cut down or the dosing interval increased in clinic practice in this concomitant situation.

    midazolam;ketoconazole;pharmacokinetics;drug interactions

    The project supported by National Science and Technology Major Project(2012ZX09301003-001-009);National Science and Technology Major Project(2013ZX09J13103-01B);National Science and Technology Major Project(2014ZX09507001003);and National Science and Technology Major Project(2014ZX09J14103-01A)

    ZHUANG Xiao-mei,E-mail:xiaomeizhuang@163.com

    R969.2

    A

    1000-3002(2015)06-0939-06

    國家科技重大專項(xiàng)(2012ZX09301003-001-009);國家科技重大專項(xiàng)(2013ZX09J13103-01B);國家科技重大專項(xiàng)(2014ZX09507001003);國家科技重大專項(xiàng)(2014ZX09J14103-01A)

    王 娟,學(xué)士,助理實(shí)驗(yàn)師,主要從事藥物代謝研究。

    莊笑梅,E-mail:xiaomeizhuang@163.com

    (2015-02-09接受日期:2015-11-12)

    猜你喜歡
    血漿
    糖尿病早期認(rèn)知功能障礙與血漿P-tau217相關(guān)性研究進(jìn)展
    血漿置換加雙重血漿分子吸附對自身免疫性肝炎合并肝衰竭的細(xì)胞因子的影響
    血漿corin、NEP、BNP與心功能衰竭及左室收縮功能的相關(guān)性
    血漿B型利鈉肽在慢性心衰診斷中的應(yīng)用
    miRNA-145和miRNA-143在川崎病患兒血漿中的表達(dá)及意義
    CHF患者血漿NT-proBNP、UA和hs-CRP的變化及其臨床意義
    自體富血小板血漿在周圍神經(jīng)損傷修復(fù)中的潛在價值
    胰腺癌患者血漿中microRNA-100水平的測定及臨床意義
    腦卒中后中樞性疼痛相關(guān)血漿氨基酸篩選
    系統(tǒng)性硬化病患者血漿D-dimer的臨床意義探討
    国产欧美日韩一区二区三| 99精品久久久久人妻精品| x7x7x7水蜜桃| 日韩欧美在线二视频 | 乱人伦中国视频| 免费不卡黄色视频| 两人在一起打扑克的视频| 欧美国产精品一级二级三级| 男人的好看免费观看在线视频 | 怎么达到女性高潮| 午夜激情av网站| 亚洲成a人片在线一区二区| 成人国语在线视频| 亚洲成人手机| 咕卡用的链子| 国产精品影院久久| 在线天堂中文资源库| 亚洲一码二码三码区别大吗| 一进一出抽搐动态| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 女性被躁到高潮视频| 亚洲欧美激情在线| 18禁观看日本| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 他把我摸到了高潮在线观看| 欧美日韩乱码在线| 亚洲人成电影免费在线| 国产精品 欧美亚洲| 男男h啪啪无遮挡| 精品卡一卡二卡四卡免费| 中文字幕av电影在线播放| 黑人欧美特级aaaaaa片| 手机成人av网站| 老熟妇仑乱视频hdxx| 一a级毛片在线观看| 成人免费观看视频高清| 天天添夜夜摸| 久久香蕉激情| 成人手机av| 国产精品久久视频播放| 久久久久国内视频| 国产精品免费大片| 看片在线看免费视频| 国产精品99久久99久久久不卡| 女性被躁到高潮视频| 久久久久久免费高清国产稀缺| 亚洲国产精品合色在线| 午夜精品国产一区二区电影| 三上悠亚av全集在线观看| 亚洲国产看品久久| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 国产精品亚洲av一区麻豆| 我的亚洲天堂| 在线观看日韩欧美| 黄色视频,在线免费观看| 久久人妻熟女aⅴ| 高清毛片免费观看视频网站 | 久久午夜亚洲精品久久| 在线观看午夜福利视频| 欧美丝袜亚洲另类 | 久久精品国产亚洲av高清一级| 久久中文字幕一级| 黄片大片在线免费观看| 男人操女人黄网站| 精品欧美一区二区三区在线| 久久 成人 亚洲| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 在线观看舔阴道视频| 国产精品98久久久久久宅男小说| 一级毛片高清免费大全| 女同久久另类99精品国产91| av天堂在线播放| 国产不卡一卡二| 久久久久精品人妻al黑| 免费人成视频x8x8入口观看| 99久久国产精品久久久| 久久人妻av系列| 91精品国产国语对白视频| 欧美丝袜亚洲另类 | 国产一区在线观看成人免费| 国产免费现黄频在线看| 中文欧美无线码| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 久久影院123| 国产激情欧美一区二区| 国产成人免费无遮挡视频| 精品国内亚洲2022精品成人 | 色播在线永久视频| 亚洲精品久久午夜乱码| 大片电影免费在线观看免费| 午夜精品久久久久久毛片777| 亚洲精品国产区一区二| 男人操女人黄网站| 久久精品91无色码中文字幕| 最新在线观看一区二区三区| 久久影院123| 一级片'在线观看视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产99白浆流出| 在线免费观看的www视频| 久久性视频一级片| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 好男人电影高清在线观看| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 久9热在线精品视频| 久久 成人 亚洲| 亚洲 国产 在线| 免费高清在线观看日韩| 亚洲成国产人片在线观看| 精品久久久精品久久久| avwww免费| 亚洲精品自拍成人| 啦啦啦在线免费观看视频4| 三上悠亚av全集在线观看| 成在线人永久免费视频| 久久久久精品国产欧美久久久| 黄色成人免费大全| 十八禁网站免费在线| 免费在线观看黄色视频的| 精品高清国产在线一区| 免费少妇av软件| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 欧美 日韩 精品 国产| 久久久久精品人妻al黑| 一进一出抽搐动态| 亚洲 欧美一区二区三区| 香蕉久久夜色| 国产亚洲精品一区二区www | 亚洲精品在线美女| av欧美777| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 欧美乱妇无乱码| 午夜免费鲁丝| 午夜免费成人在线视频| 天堂中文最新版在线下载| 国产亚洲欧美精品永久| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产av一区二区精品久久| 国产av精品麻豆| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 午夜老司机福利片| 脱女人内裤的视频| 国产精品综合久久久久久久免费 | 成人三级做爰电影| 777久久人妻少妇嫩草av网站| tube8黄色片| 久久久水蜜桃国产精品网| 中文欧美无线码| 精品第一国产精品| 国产视频一区二区在线看| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 久久久久久人人人人人| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 精品亚洲成国产av| 日韩视频一区二区在线观看| 一进一出抽搐动态| 国产在视频线精品| 国产日韩欧美亚洲二区| 天堂√8在线中文| 欧美色视频一区免费| 国产成人av激情在线播放| 亚洲色图av天堂| 国产一区有黄有色的免费视频| 亚洲av成人av| 久久午夜亚洲精品久久| 看免费av毛片| 亚洲精品中文字幕在线视频| www.999成人在线观看| 满18在线观看网站| 中文字幕色久视频| 超碰成人久久| 搡老岳熟女国产| 午夜福利免费观看在线| 午夜老司机福利片| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 国产av一区二区精品久久| 国产男女超爽视频在线观看| 老司机午夜十八禁免费视频| 不卡av一区二区三区| 久久久国产欧美日韩av| 免费人成视频x8x8入口观看| 国产亚洲欧美在线一区二区| 高清视频免费观看一区二区| 大型av网站在线播放| 一边摸一边抽搐一进一小说 | 黄色丝袜av网址大全| 手机成人av网站| 1024香蕉在线观看| 黄色视频,在线免费观看| 在线av久久热| 美女视频免费永久观看网站| 久久久水蜜桃国产精品网| 99热国产这里只有精品6| 亚洲欧美一区二区三区久久| 欧美午夜高清在线| 黄色视频不卡| av有码第一页| 免费少妇av软件| 精品电影一区二区在线| 国产精品影院久久| 免费看a级黄色片| av欧美777| 黄片大片在线免费观看| 欧美精品啪啪一区二区三区| 日韩三级视频一区二区三区| 叶爱在线成人免费视频播放| 99精国产麻豆久久婷婷| 国产淫语在线视频| 国产蜜桃级精品一区二区三区 | 一级黄色大片毛片| 久久中文字幕人妻熟女| 91老司机精品| 在线观看一区二区三区激情| 桃红色精品国产亚洲av| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 亚洲欧美色中文字幕在线| 啪啪无遮挡十八禁网站| 丰满迷人的少妇在线观看| 黄色 视频免费看| 香蕉丝袜av| 久久久国产一区二区| 亚洲精品成人av观看孕妇| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 精品一区二区三区四区五区乱码| 99国产精品一区二区三区| 日韩欧美一区视频在线观看| 国产国语露脸激情在线看| 亚洲国产精品合色在线| 亚洲av电影在线进入| 国产成人啪精品午夜网站| 动漫黄色视频在线观看| 成在线人永久免费视频| 亚洲情色 制服丝袜| 精品电影一区二区在线| 一区二区三区精品91| 日日爽夜夜爽网站| 99re在线观看精品视频| 很黄的视频免费| 欧美日韩精品网址| 国产男女超爽视频在线观看| 校园春色视频在线观看| 99久久人妻综合| 久久久久久久精品吃奶| 色播在线永久视频| 波多野结衣av一区二区av| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲欧美一区二区三区久久| 亚洲国产欧美网| 91精品国产国语对白视频| 高潮久久久久久久久久久不卡| 国产激情久久老熟女| 91麻豆av在线| 久久久久精品国产欧美久久久| 女同久久另类99精品国产91| 久久中文字幕一级| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产又爽黄色视频| 精品国产一区二区久久| 又紧又爽又黄一区二区| 国产亚洲精品久久久久5区| 久久人妻av系列| 国产野战对白在线观看| 国产99久久九九免费精品| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 91麻豆av在线| 最近最新中文字幕大全电影3 | 久久人人97超碰香蕉20202| 夜夜爽天天搞| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 亚洲精品美女久久av网站| 777米奇影视久久| 丰满饥渴人妻一区二区三| 黄色视频,在线免费观看| 亚洲情色 制服丝袜| 免费黄频网站在线观看国产| 在线观看日韩欧美| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 丝袜美腿诱惑在线| 亚洲成人手机| 免费在线观看完整版高清| avwww免费| 久久久国产欧美日韩av| av欧美777| 成在线人永久免费视频| 满18在线观看网站| 国产亚洲精品久久久久5区| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 999久久久国产精品视频| a级毛片在线看网站| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 新久久久久国产一级毛片| 欧美日韩成人在线一区二区| 下体分泌物呈黄色| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 中文字幕制服av| 午夜视频精品福利| cao死你这个sao货| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 久久中文看片网| 久久草成人影院| ponron亚洲| 在线观看午夜福利视频| 欧美日韩精品网址| 欧美在线一区亚洲| 久久久久国产精品人妻aⅴ院 | 日日摸夜夜添夜夜添小说| 久久狼人影院| 久久这里只有精品19| 成人特级黄色片久久久久久久| 国产av精品麻豆| 两个人看的免费小视频| 黄色女人牲交| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产真人三级小视频在线观看| 制服诱惑二区| 成人特级黄色片久久久久久久| 天堂中文最新版在线下载| 午夜免费鲁丝| 精品卡一卡二卡四卡免费| 中文字幕高清在线视频| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 亚洲专区国产一区二区| 少妇粗大呻吟视频| 免费在线观看影片大全网站| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 亚洲九九香蕉| 久久国产亚洲av麻豆专区| 久久亚洲精品不卡| 久久久久精品人妻al黑| 51午夜福利影视在线观看| 波多野结衣一区麻豆| 国产高清videossex| 大型黄色视频在线免费观看| 欧美色视频一区免费| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| x7x7x7水蜜桃| 中文字幕高清在线视频| 成年人免费黄色播放视频| svipshipincom国产片| 无遮挡黄片免费观看| 久久香蕉激情| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 午夜福利免费观看在线| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 亚洲久久久国产精品| 久久久久国产一级毛片高清牌| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 欧美色视频一区免费| 超碰97精品在线观看| 丝袜人妻中文字幕| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 高清黄色对白视频在线免费看| 香蕉久久夜色| 久久人妻熟女aⅴ| xxxhd国产人妻xxx| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 免费观看精品视频网站| 亚洲精品美女久久av网站| 脱女人内裤的视频| videosex国产| 丝袜美足系列| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 岛国毛片在线播放| 国产1区2区3区精品| 啦啦啦 在线观看视频| 精品国产乱子伦一区二区三区| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 色综合欧美亚洲国产小说| 国产一区有黄有色的免费视频| 女警被强在线播放| 国产深夜福利视频在线观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 99精品久久久久人妻精品| 国产成人欧美| av福利片在线| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 精品一区二区三区av网在线观看| 在线免费观看的www视频| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 精品一品国产午夜福利视频| 老司机福利观看| 成年动漫av网址| 多毛熟女@视频| 国产一区在线观看成人免费| 精品熟女少妇八av免费久了| 国产乱人伦免费视频| 国产精品二区激情视频| e午夜精品久久久久久久| 免费在线观看影片大全网站| 精品无人区乱码1区二区| videos熟女内射| 国产97色在线日韩免费| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 精品久久久久久久久久免费视频 | 免费黄频网站在线观看国产| 国产成人精品无人区| 极品人妻少妇av视频| 国产乱人伦免费视频| 日韩欧美免费精品| 欧美乱码精品一区二区三区| 精品久久久久久久毛片微露脸| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 一区二区日韩欧美中文字幕| 中文字幕最新亚洲高清| 91精品三级在线观看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 久久久久久久午夜电影 | 一级毛片高清免费大全| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 丰满迷人的少妇在线观看| 亚洲av美国av| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 美女扒开内裤让男人捅视频| 精品国产美女av久久久久小说| 黑人猛操日本美女一级片| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 国产91精品成人一区二区三区| 女人精品久久久久毛片| 超碰97精品在线观看| 久久久国产精品麻豆| 精品久久蜜臀av无| 大型黄色视频在线免费观看| 一区在线观看完整版| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 91国产中文字幕| 久久久久久人人人人人| 亚洲一区高清亚洲精品| av欧美777| 精品第一国产精品| 国产精品.久久久| 无限看片的www在线观看| 人成视频在线观看免费观看| 妹子高潮喷水视频| 欧美日韩视频精品一区| 中文字幕制服av| 国产亚洲欧美98| 搡老岳熟女国产| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产精品免费一区二区三区在线 | 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 一级作爱视频免费观看| 黄色女人牲交| www.精华液| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 国产在线精品亚洲第一网站| 午夜福利在线免费观看网站| 亚洲色图综合在线观看| 欧美黑人精品巨大| 在线av久久热| 国产野战对白在线观看| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 亚洲中文字幕日韩| 最近最新免费中文字幕在线| 亚洲色图综合在线观看| av视频免费观看在线观看| 99精品久久久久人妻精品| 欧美亚洲日本最大视频资源| a级毛片在线看网站| av不卡在线播放| 国产男靠女视频免费网站| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 大型黄色视频在线免费观看| 精品熟女少妇八av免费久了| 欧美日韩亚洲高清精品| 丝袜人妻中文字幕| 一级a爱视频在线免费观看| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 久久久久久久久免费视频了| 成年动漫av网址| 国产激情久久老熟女| 天天影视国产精品| 精品久久蜜臀av无| 免费在线观看完整版高清| 黄色毛片三级朝国网站| 男女下面插进去视频免费观看| 欧美日韩精品网址| 在线观看日韩欧美| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 最新的欧美精品一区二区| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 欧美日韩一级在线毛片| 国产深夜福利视频在线观看| 国产成人免费观看mmmm| 久久久久久免费高清国产稀缺| 最新的欧美精品一区二区| 久久久久久久久免费视频了| 国产xxxxx性猛交| 国产在线精品亚洲第一网站| 精品国产乱码久久久久久男人| 欧美 亚洲 国产 日韩一| a级毛片在线看网站| 又紧又爽又黄一区二区| 嫁个100分男人电影在线观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 大型av网站在线播放| 欧美精品亚洲一区二区| 久久人妻熟女aⅴ| 高清欧美精品videossex| 91av网站免费观看| 精品国产亚洲在线| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 国产av一区二区精品久久| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 国产精品九九99| 中文字幕高清在线视频| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 俄罗斯特黄特色一大片| av天堂久久9| 少妇被粗大的猛进出69影院| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产欧美亚洲国产| 丁香六月欧美| 亚洲精品美女久久av网站| 真人做人爱边吃奶动态| 精品免费久久久久久久清纯 | 日本wwww免费看| 日韩成人在线观看一区二区三区| svipshipincom国产片| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 不卡av一区二区三区| 欧美乱妇无乱码| 新久久久久国产一级毛片| √禁漫天堂资源中文www| a级片在线免费高清观看视频| 日日夜夜操网爽| 交换朋友夫妻互换小说| 免费在线观看影片大全网站| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 天天操日日干夜夜撸| 天堂俺去俺来也www色官网| 日韩欧美免费精品| 岛国在线观看网站| 99riav亚洲国产免费| 美女视频免费永久观看网站| 免费观看a级毛片全部| 亚洲 国产 在线| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 女性被躁到高潮视频| 日本a在线网址| 女性被躁到高潮视频| 日韩人妻精品一区2区三区| 热re99久久精品国产66热6| 精品熟女少妇八av免费久了| 日韩欧美一区视频在线观看| 亚洲国产欧美网| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 成人av一区二区三区在线看| www.精华液| 国产精品一区二区在线观看99| 9191精品国产免费久久| 高清毛片免费观看视频网站 | 亚洲午夜理论影院| 99riav亚洲国产免费| 色在线成人网| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 无人区码免费观看不卡| 午夜福利一区二区在线看| 亚洲欧美一区二区三区久久| 国产色视频综合| 国产精品久久久av美女十八| 亚洲精品av麻豆狂野| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 不卡一级毛片| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产精品免费一区二区三区在线 | 岛国毛片在线播放| 在线观看66精品国产| 国产97色在线日韩免费| 捣出白浆h1v1| 欧美不卡视频在线免费观看 | 精品国内亚洲2022精品成人 | 精品卡一卡二卡四卡免费| 中国美女看黄片| 久久国产乱子伦精品免费另类| 免费av中文字幕在线| 亚洲中文av在线| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 又黄又爽又免费观看的视频| 一级,二级,三级黄色视频| 久久久久国产精品人妻aⅴ院 | 下体分泌物呈黄色| 免费人成视频x8x8入口观看| 又黄又爽又免费观看的视频| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 成人特级黄色片久久久久久久| 成人手机av| 好男人电影高清在线观看| 在线av久久热| 久热这里只有精品99| 国产片内射在线| 国产亚洲欧美在线一区二区| 中文亚洲av片在线观看爽 | 精品一区二区三卡| 免费在线观看日本一区| 母亲3免费完整高清在线观看| 午夜精品国产一区二区电影| 黑人猛操日本美女一级片| 黑丝袜美女国产一区|