感康與撲爾敏致膽汁淤積性肝損害的分析

曹家駒 沈素芳

1 臨床資料

患者, 男, 皮膚伴小便黃染1個(gè)月?；颊?個(gè)月前因過(guò)敏性鼻炎和感冒服用馬來(lái)酸氯苯那敏片和感康后飲用了白酒, 飲酒后出現(xiàn)上腹痛, 持續(xù)性隱痛, 于當(dāng)?shù)剌斠褐委?具體藥物不詳)后腹痛緩解, 但出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染, 伴小便黃染, 深如濃茶, 伴全身瘙癢不適, 乏力納差和上腹部不適, 至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療, 行肝功能檢查示“總膽紅素(TBIL)299.36 μmol/L, 直接膽紅素(DBIL)157.9 μmol/L”, 磁共振胰膽管造影(MRCP)示：①膽囊結(jié)石合并膽囊炎癥；②右腎囊腫。乙肝三對(duì)、丙肝抗體陰性, 予以護(hù)肝、降黃等相關(guān)治療后, 黃染無(wú)減退, 且較前逐漸加深, 后轉(zhuǎn)至本院住院治療。既往無(wú)肝炎、血吸蟲病史, 無(wú)食物、藥物過(guò)敏史。入院診斷：①黃疸查因：藥物性肝炎？②膽囊結(jié)石。實(shí)驗(yàn)室檢查見表1。

表1 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

2 用藥分析及肝損傷的機(jī)制

2.1 用藥分析 根據(jù)《急性藥物性肝損傷診治建議》, 急性藥物性肝損傷是指由藥物本身或其代謝產(chǎn)物而引起的肝臟損害, 病程一般在3個(gè)月以內(nèi), 膽汁淤積型肝損傷病程較長(zhǎng), 可>1年。患者本次入院前, 自述因過(guò)敏性鼻炎和感冒服用馬來(lái)酸氯苯那敏片1片、感康1片。感康含對(duì)乙酰氨基酚250 mg、鹽酸金剛烷胺100 mg、馬來(lái)酸氯苯那敏2 mg、人工牛黃10 mg, 說(shuō)明書中明確注明服用感康期間不得飲酒或含有酒精的飲料, 不能同時(shí)服用與感康成分相似的其他抗感冒藥。經(jīng)仔細(xì)詢問(wèn)患者在服藥后飲用了白酒, 結(jié)合患者外院的相關(guān)檢查, 無(wú)乙肝、丙肝和血吸蟲肝病, TBIL 299.36 μmol/L,DBIL 157.9 μmol/L, 初步診斷為藥物性肝損傷(膽汁淤積型肝炎)。作者查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)乙酰氨基酚導(dǎo)致的肝損傷病例不在少數(shù), 且符合該藥已有的不良反應(yīng)。初步認(rèn)定為對(duì)乙酰氨基酚導(dǎo)致的藥物性肝損傷。酗酒和長(zhǎng)期嚴(yán)重酗酒者, 服用中等量對(duì)乙酰氨基酚即可發(fā)生肝中毒。劑量過(guò)大可引起肝臟損害、淤膽型肝炎, 嚴(yán)重者可致昏迷甚至死亡, 3歲以下兒童及新生兒因肝、腎功能發(fā)育不全, 應(yīng)避免使用。肝病使發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性加大, 有嚴(yán)重心、腎、肺疾病的患者應(yīng)嚴(yán)格控制使用此藥［1］。

2.2 對(duì)乙酰氨基酚引起肝損傷的機(jī)制 對(duì)乙酰氨基酚在肝臟代謝, 它的一氧化代謝物對(duì)肝臟有毒性作用, 同時(shí)該藥在體內(nèi)過(guò)量時(shí), 體內(nèi)谷胱甘肽逐漸耗竭, 可導(dǎo)致肝毒性。當(dāng)服用對(duì)乙酰氨基酚的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)治療量或應(yīng)用其他肝藥酶誘導(dǎo)劑共同服用時(shí), 對(duì)乙酞氨基酚在肝臟內(nèi)代謝過(guò)程中, 在細(xì)胞色素P450酶系CYP2E1等氧化作用下, 產(chǎn)生大量高活性有毒的中間代謝產(chǎn)物N-乙酞苯亞胺基醌(NAPQI)。導(dǎo)致與之相結(jié)合解除其毒性的肝中GSH嚴(yán)重缺乏, 毒性中間代謝物NAPQI蓄積, 從而有大量的沒(méi)有與GSH共價(jià)結(jié)合的NAPQl與肝細(xì)胞內(nèi)大分子共價(jià)結(jié)合而引起肝細(xì)胞的損害和壞死［2］。在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)［3］, 在發(fā)生肝臟中毒之前70%的肝臟谷胱甘肽已被耗盡。

綜合考慮患者為急性藥物性肝損傷, 回顧患者近3個(gè)月的用藥情況, 此次肝損傷與住院前用藥有關(guān), 出現(xiàn)的肝損傷與對(duì)乙酰氨基酚已知的不良反應(yīng)符合。治療原則上要停用對(duì)乙酰氨基酚, 避免使用對(duì)肝損傷的藥物, 另外給予相關(guān)的護(hù)肝藥物, 如腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、糖皮質(zhì)激素等。由于前列地爾注射液能穩(wěn)定細(xì)胞膜以及溶酶體并能減少有害細(xì)胞因子的釋放, 增加肝臟的血流。在此基礎(chǔ)上合用前列地爾能改善慢性重癥肝炎癥狀以及預(yù)防肝腎綜合征［4］。

3 小結(jié)

日常生活中不乏這樣的患者, 不看成分就盲目用藥。用藥時(shí)未想到服用普通感冒藥和抗過(guò)敏藥可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng), 其用藥期間還飲用了白酒。乙醇是常見的肝藥酶誘導(dǎo)劑。多次給予乙醇可通過(guò)誘導(dǎo)CYP3A(主)和CYP2E1而增加APAP引起的動(dòng)物和人類的肝毒性［5］。應(yīng)加強(qiáng)全民自我藥療教育, 如避免服用相同成分的藥物, 服藥期間避免飲酒及含酒精的飲料、茶水等。由于該患者在第一次住院治療期間未告訴醫(yī)生在家服用的藥物藥名, 延誤及加重了病情, 后轉(zhuǎn)至本院治療, 在醫(yī)生與藥師的共同詢問(wèn)下才告知服用的藥物,也提醒了醫(yī)務(wù)工作者要仔細(xì)詢問(wèn)病情及服用的藥物。

總之, 全民要提高用藥安全的意識(shí), 加強(qiáng)合理用藥。

［1］賈公孚, 謝惠民.藥物聯(lián)用禁忌手冊(cè).北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社, 2001:158-159.

［2］夏木斯亞.對(duì)乙酰氨基酚的藥代動(dòng)力學(xué)及其肝毒性的生理節(jié)律調(diào)控.南京理工大學(xué).2010.

［3］Chen TS, Richie JP, Lang CA, et al.Life span profiles of glutathione and acetamnophen detoxification.Drug Metab Dispos, 1990, 18(6):882-887.

［4］Hossain MA, Hamamoto I, Kobayashi S, et al.The effects of intraportal administration of prostaglandin E1 on liver ischemia and hepatectomy in rats.J Hepatobiliary Pancreat Surg, 1998, 5(4):437-444.

［5］汪倩, 徐瑞娟, 楊勁.對(duì)乙酰氨基酚肝毒性機(jī)理及藥物干預(yù)靶點(diǎn).藥學(xué)與臨床研究, 2011, 19(3):247-252.