2016年～2020年專利到期的農(nóng)藥品種之噻酰菌胺

張梅鳳等

我國農(nóng)藥行業(yè)轉(zhuǎn)型升級最根本出路在于加大農(nóng)藥研發(fā)投入，創(chuàng)造和培育出具有自主知識產(chǎn)權的骨干農(nóng)藥品種；與此同時還要在產(chǎn)品開發(fā)過程中制定相應的知識產(chǎn)權戰(zhàn)略，構建周密的產(chǎn)品知識產(chǎn)權保護網(wǎng)，進而依靠專利產(chǎn)品和技術獲取超額利潤。保護農(nóng)藥知識產(chǎn)權，維護農(nóng)藥開發(fā)和技術創(chuàng)新的積極性，對維護農(nóng)藥行業(yè)的健康發(fā)展十分重要。

農(nóng)藥領域的專利和行政保護較多，如何避免專利侵權及產(chǎn)權糾紛，也是農(nóng)藥企業(yè)十分關注的事情。本刊自2014年第7期開始陸續(xù)介紹2016年～2020年專利到期的農(nóng)藥品種。敬請關注！

噻酰菌胺是日本農(nóng)藥株式會社于1996年研發(fā)的噻二唑甲酰胺類新型稻田殺菌劑，通用名稱：tiadinil，試驗代號：R-4601、NNF-9850，主要用于防治稻瘟病，可以提高水稻本身的抗病能力。具有速效及持效期長、安全性高的特性。

化學名稱：3′-氯-4，4′-二甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰苯胺

IUPAC：3′-chloro-4，4′-dimethyl-1，2，3-thiadiazole-5-carboxanilide

CAS：N-（3-chloro-4-methylphenyl）-4-methyl-1，2，3-thiadiazole-5-carboxamide

CAS登錄號：[223580-51-6]

分子式：C11H10ClN3OS

相對分子質(zhì)量：267.74

化學結構式：

1.理化性質(zhì)：

純品為淡黃色結晶。熔點112.2℃，蒸汽壓1.03×10-3mPa（25℃）。KowlogP=3.68（25℃），相對密度1.47（20℃）。水中溶解度13.2mg/l（20℃）。有機溶劑中溶解度（g/l，20℃）：正己烷74.0mg/l、甲醇124，丙酮434，甲苯11.8，二氯甲烷156，乙酸乙酯198。穩(wěn)定性：在酸性和堿性介質(zhì)中穩(wěn)定（pH4～9）。

2.毒性及環(huán)境生物安全評價：

大鼠急性經(jīng)口LD50>6147mg/kg，大鼠急性經(jīng)皮LD50>2000mg/kg。大鼠吸入LC50（4h）>2.48mg/l。對兔眼睛和皮膚無刺激作用，對豚鼠皮膚無致敏性。NOEL（mg/kg）：（2年）雄大鼠19.0，雌大鼠23.2；（78周）雄小鼠196，雌小鼠267；（1年）雌、雄狗4。

雄山齒鶉急性經(jīng)口LD507.4mg/kg，雌山齒鶉10.1mg/kg，雌、雄野鴨>25mg/kg。山齒鶉飼喂LC50（8d）212.4mg/L。鯉魚LC50（96h）7.1mg/L，虹鱒3.4mg/L。水蚤LC50（48h）1.6mg/L。近頭狀偽蹄形藻EbC50（72h）1.18mg/L，蚯蚓LC50（14d）>1000mg/kg（土）。試驗表明，噻酰菌胺無致畸、致癌、致突變性及無繁殖毒性。

3.作用機理及特點：

噻酰菌胺可誘導宿主植物的防御系統(tǒng)，主要是阻止病菌菌絲侵入鄰近的健康細胞，并能誘導產(chǎn)生抗病基因。但該藥劑本身對病菌的抑制活性較差。

葉鞘鑒定法計算稻瘟病對水稻葉鞘細胞侵入菌絲的伸展度和觀察葉鞘細胞實驗可以發(fā)現(xiàn)該藥劑對已經(jīng)侵入的細胞的病菌的抑制作用并不明顯，但病菌的菌絲很難侵入鄰近的健康細胞，說明該藥劑本身對稻瘟病病菌的抑制活性較弱，但可以有效的阻止病菌菌絲對鄰近的健康細胞侵害，阻止病斑的形成。進一步的研究表明，水面施藥7d時，可以發(fā)現(xiàn)噻酰菌胺對PBZ1、RPR1和PAL -ZB8等基因有明顯的誘導作用，說明噻酰菌胺可以提高水稻本身的抗病能力。

該藥劑有很好的內(nèi)吸性，可以通過根部吸收，并迅速傳導到其他部位，適于水面使用，持效期長，在水稻生長期內(nèi)施藥不超過兩次，對葉稻瘟病和穗稻瘟病都有較好的防治效果。在稻瘟病發(fā)病初期使用，使用時間越早效果越明顯。在移植當日處理對葉稻瘟病的防除率都在90%以上，移植100天后，防除率仍可維持在原水平。

此外，該藥劑受環(huán)境因素影響較小，如移植深度、水深、氣溫、水溫、土壤、光照、施肥和漏水條件等。

4.在我國的專利情況

4.1.專利名稱：噻二唑羧酰胺衍生物、植物病害防治劑及其使用方法

申請?zhí)枺篊N98810756

申請日：1998.10.30

授權號：CN1098845C

授權日：2003.01.15

申請（專利權）人：日本農(nóng)藥株式會社

優(yōu)先權號：JP316427/1997

優(yōu)先權日：1997.10.31

摘要：N-（3-氯-4-甲基苯基）-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酰胺。特征在于含有上述化合物作為活性成分的植物病害防治劑；和其使用方法。此藥劑對植物病害如稻瘟病具有優(yōu)異的活性。

4.2.噻酰菌胺混配在我國授權的專利情況

5.登記及上市情況

2003年4月11日噻酰菌胺顆粒劑、噻酰菌胺·氟蟲腈顆粒劑和噻酰菌胺·吡蟲啉顆粒劑在日本獲得正式登記。

噻酰菌胺于2003年上市，銷售額不足3000萬美元，2004年至2009年銷售年均增長率為10.2%。

國內(nèi)尚無噻酰菌胺登記。

6.合成路線

根據(jù)國內(nèi)外文獻報道，噻酰菌胺的合成路線主要有兩條。

路線一：以雙乙烯酮與3-氯-4-甲基苯胺反應制取乙酰乙酰替苯胺，再與肼基甲酸乙酯反應制取腙化合物，經(jīng)與氯化亞砜環(huán)化即得噻酰菌胺。缺點：1）起始原料之一雙乙烯酮具有強烈的催淚性，在工業(yè)生產(chǎn)中使用不方便；2）3-氯-4-甲基苯胺價格相對較高，將其作為第一步反應的原料勢必在隨后進行的幾步反應中被副反應消耗一部分，直接提高了生產(chǎn)成本，因而合成路線設計不合理。

路線二：以乙酰乙酸甲酯與肼基甲酸乙酯在乙醇中縮合后，與氯化亞砜環(huán)合得4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸甲酯，經(jīng)水解、氯化亞砜氯化，與3-氯-4-甲基苯胺反應得到噻酰菌胺。該路線采用廉價的乙酰乙酸甲酯作為起始原料，且3-氯-4-甲基苯胺放在最后一步，降低了成本。然而該路線存在工藝長、有大量廢水和廢氣產(chǎn)生等不足之處。

河北科技大學李愛軍等從清潔化生產(chǎn)的角度對路線二進行了工藝優(yōu)化，重點探討了4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸甲酯與3-氯-4-甲基苯胺直接進行酰胺化反應的方法。以乙酰乙酸甲酯為原料經(jīng)縮合、關環(huán)、酰胺化三步反應合成了噻酰菌胺，總收率70.4%，純度98.5%。該工藝原料易得，反應條件溫和，減少了廢水和廢氣的排放，適合工業(yè)化。

7.防治對象及應用

噻酰菌胺主要用于防治稻瘟病，對其他病害如褐斑病、白葉枯病、紋枯病以及芝麻葉枯病等也有較好的防治效果，被稱為下一代水稻殺菌劑。

噻酰菌胺對稻瘟病顯示了特別優(yōu)異的防治效果，在盆栽條件下，以10g a.i./hm2 有效劑量施藥一周后，用稻梨孢的孢子懸浮液噴霧接種，對稻瘟病有90%的防治效果，在100g a.i./hm2劑量下，其防效可達到98 %。對其它病害，如褐條病、白葉枯病以及芝麻葉枯病等也有較好的防治效果，但并未表現(xiàn)出與稻瘟病同樣優(yōu)異的防效。此外，在其專利中還提到對稻紋枯病、各種宿主上的白粉病、銹病、晚疫病或疫病、霜霉病以及假單細胞、黃單細胞和歐文氏菌引起的病害有效。如在20mg/L劑量下，對黃瓜霜霉病的防效為65%，200mg/L劑量下的防效為96%；小區(qū)試驗中，在400mg/L劑量下，對小麥白粉病有100%的防效?？紤]到對稻瘟病以外的病害的防治和環(huán)境條件等影響因素，該藥劑在大田條件下推薦的使用劑量為1800g a.i./hm2。

8.結論

噻酰菌胺屬抗性誘導型新穎殺菌劑，主要用于防治稻瘟病，對其他病害如褐斑病、白葉枯病、紋枯病以及芝麻葉枯病等也有較好的防治效果。具有速效性且持效期長、對作物無藥害、不污染果實表面、對人畜安全等特點，是一個很有應用前景的殺菌劑品種。