探討口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤對身高、體質(zhì)量的影響

胡 麗， 黃惠真， 仇雅璟， 馬 剛， 陳 輝， 金云波， 胡曉潔， 林曉曦， 李 偉

論 著

探討口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤對身高、體質(zhì)量的影響

胡 麗， 黃惠真， 仇雅璟， 馬 剛， 陳 輝， 金云波， 胡曉潔， 林曉曦， 李 偉

目的 探討口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤對患兒身高、體質(zhì)量增長的影響。方法 收集我院血管瘤?？?009-2012年口服普萘洛爾治療IH患兒的身高、體質(zhì)量的生長資料，分別繪制身高和體質(zhì)量生長曲線，生長速度下降定義為療程中生長曲線出現(xiàn)2次及以上百分位數(shù)較用藥前下降10%；同時計算停藥時年齡別體質(zhì)量Z值(WAZ)、年齡別身高Z值(HAZ)和身高別體質(zhì)量Z值(WHZ)，觀察有無營養(yǎng)不良。結(jié)果 47例生長資料完整的患兒納入本研究，共有11例患兒出現(xiàn)生長速度下降，其中9例患兒出現(xiàn)身高增長速度下降，并在停藥后平均8.8個月回歸正常；6例患兒出現(xiàn)體質(zhì)量增長速度下降，83.3%(5/6)患兒在停藥后平均8.7個月回歸正常；Z評分結(jié)果顯示，無患兒出現(xiàn)營養(yǎng)不良。結(jié)論 口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤安全有效，對患兒身高體質(zhì)量增長的影響微小且是暫時性的。

嬰幼兒血管瘤； 普萘洛爾； 身高體質(zhì)量

嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma, IH)是嬰幼兒最常見的良性腫瘤之一，通常在出生后數(shù)天到1個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過數(shù)月至1年的快速增生后進入緩慢的消退期[1-2]。多數(shù)病灶經(jīng)過自然病程或局部用藥后可獲得較好的消退，但對于一些大面積、快速增生及特殊部位的病灶，則會引起局部潰瘍、瘢痕、視力和語言功能障礙，甚至危及生命[3-5]。因此，這些嚴重的血管瘤在瘤體增生早期即需要進行積極的干預(yù)治療。激素一直是治療嚴重IH的金標準[6]，直到2008年，法國醫(yī)師C Leaute-Labreze等首次報道普萘洛爾成功用于IH的治療[7]。隨后國內(nèi)外多篇文獻陸續(xù)報道了口服普萘洛爾促進嚴重IH消退的病例，且沒有出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)[8-10]。普萘洛爾逐漸取代激素成為嚴重IH的一線治療藥物[9,11-13]。筆者通過收集用藥患兒身高、體質(zhì)量的生長資料，分析療程中生長曲線的變化和Z評分結(jié)果，探討普萘洛爾對于患兒身高、體質(zhì)量增長的影響，進一步證明其安全性。

1 對象與方法

1.1 臨床資料 收集2009-2012年在上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院血管瘤?？崎T診就診的嚴重IH病例，統(tǒng)計人口學特征，告知該治療為超處方用藥，簽署知情同意書。排除標準包括早產(chǎn)兒及低體質(zhì)量兒，既往接受過其他治療方法，以及患有支氣管哮喘、過敏性鼻炎、其他呼吸道疾病、先天性心臟病、感染性疾病者。

1.2 一般資料 2009-2012年共有100例患兒進行口服普萘洛爾治療，剔除失隨訪及數(shù)據(jù)不全者，最終將47例患兒納入本研究，其中女性30例，男性17例；頭面部病灶33例(70.2%)，軀干9例(19.2%)，四肢5例(10.6%)；年齡23.0～68.5個月(平均33.2個月，該處年齡為最后一次隨訪時月齡)，開始服藥月齡2.0～10.5個月(平均4.3個月)，療程持續(xù)3.5～15.0個月(平均8.0個月)，隨訪時間12.0～48.0個月(平均27.8個月)。

1.3 治療方法 用藥前進行血常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖、血鉀、血壓、心動超聲及心電圖檢查，檢查結(jié)果無異常后給予口服普萘洛爾。首日劑量為1.0 mg/kg，第2天劑量為1.5 mg/kg，第3天劑量為2.0 mg/kg，之后劑量維持在2.0 mg/(kg·d)，均分3次口服。用藥過程中密切觀察患兒有無出現(xiàn)精神萎靡、面色蒼白、肢端發(fā)冷、呼吸困難及食欲變化或持續(xù)腹瀉等異常癥狀。療程一般為6～10個月，停藥時緩慢減量，持續(xù)2周。

1.4 生長資料及評價 收集患兒身高和體質(zhì)量的生長資料。用藥前發(fā)放資料記錄表：0～1歲每個月監(jiān)測，1～2歲每3個月監(jiān)測，2歲后每6個月監(jiān)測。身高及體質(zhì)量數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的百分位數(shù)，分別繪制成身高和體質(zhì)量曲線。生長速度下降定義為療程中，生長曲線中出現(xiàn)2次及以上百分位數(shù)較用藥前下降10%[14]；同時，應(yīng)用WHO-Anthro軟件計算停藥時年齡別體質(zhì)量Z值(WAZ)、年齡別身高Z值(HAZ)和身高別體質(zhì)量Z值(WHZ)，觀察有無營養(yǎng)不良：低體質(zhì)量-WAZ<-2；超重-WAZ>2；生長遲緩-HAZ<-2；消瘦-WHZ<-2；肥胖-WHZ>2。

1.5 統(tǒng)計學處理 對患兒一般資料進行描述性統(tǒng)計，對出現(xiàn)生長速度下降患兒的臨床資料(包括開始服藥月齡與療程持續(xù)時間)單獨統(tǒng)計，根據(jù)相應(yīng)的平均值分別分成兩組，應(yīng)用χ2檢驗分析組間差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

11例患兒在用藥過程中出現(xiàn)生長速度下降，分別表現(xiàn)為身高或體質(zhì)量增長速度下降或兩者同時下降，其中10例(90.9%)患兒在停藥后隨訪期內(nèi)均回歸到用藥前水平。47例患兒中(圖1，2)，3例患兒在用藥1個月內(nèi)出現(xiàn)輕度腹瀉，1例患兒出現(xiàn)一過性食欲下降，而出現(xiàn)生長速度下降的11例患兒，在用藥過程中并未出現(xiàn)相應(yīng)并發(fā)癥。

2.1 身高增長速度下降 9例患者出現(xiàn)身高增長速度下降，6例女性和3例男性。大部分出現(xiàn)在用藥后3～4個月，所有患兒在停藥后0～26個月(平均8.7個月)，回歸到用藥前百分位數(shù)水平(圖3,4)。

2.2 體質(zhì)量增長速度下降 6例患兒(男女各3例)出現(xiàn)體質(zhì)量增長速度下降，多數(shù)在6～9月齡時出現(xiàn)，83.3%(5/6)的患兒在停藥后0～26個月(平均8.7個月)，回歸到用藥前曲線增長趨勢，僅1例女性患兒在3周歲隨訪時仍未恢復(fù)正常，該患兒4個月齡開始用藥，療程持續(xù)14個月。見圖5,6。

2.3 Z評分結(jié)果 Z評分法是評價兒童生長發(fā)育的常用指標，Z值=(實測值-參考值中位數(shù))/參考值標準差，包括3個評價指標：年齡別體質(zhì)量Z值(WAZ)：WAZ<-2為低體質(zhì)量, WAZ≥ 2為超重，是判斷兒童近期及長期營養(yǎng)狀況的指標；年齡別身高Z值(HAZ)：HAZ<-2為生長遲緩，反映兒童慢性營養(yǎng)不良；身高別體質(zhì)量Z值(WHZ)：WHZ<-2為消瘦 , WHZ≥ 2為肥胖，是反映近期營養(yǎng)狀況的敏感指標。統(tǒng)計結(jié)果顯示，停藥時47例患兒均未出現(xiàn)低體質(zhì)量、生長遲緩和消瘦，2例(4.3%)患兒超重，3例(6.4%)患兒肥胖(表1)。

2.4 χ2檢驗結(jié)果 在11例生長速度下降的患兒中，4.3個月以內(nèi)開始用藥與4.3個月后用藥之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；療程短于8個月與超過8個月之間差異也無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

圖1 女性患兒右面部IH治療前后對比 a. 用藥前 b. 停藥時 c. 2周歲隨訪 圖2 女性患兒右胸部IH治療前后對比 a. 用藥前

b. 停藥時 c. 2周歲隨訪 圖3 6例女性患兒身高曲線變化 圖4 3例男性患兒身高曲線變化 圖5 3例女性患兒體質(zhì)量曲線變化，其中1例患兒未恢復(fù)到用藥前水平(紅線) 圖6 3例男性患兒體質(zhì)量曲線變化

Fig 1 Female patient with IH on left face. a. before treatment. b. stopping propranolol. c. follow-up at 2 years old. Fig 2 Female patient with IH on left chest. a. before treatment. b. stopping propranolol. c. follow-up at 2 years old. Fig 3 Height-for-age percentiles for the six girls with slow growth. All curves returned back. Fig 4 Height-for-age percentiles for the three boys with slow growth. All curves returned back. Fig 5 Weight-for-age percentiles for the three girls with slow growth. One patient's curve did not return back (red curve).

Fig 6 Weight-for-age percentiles for the three boys with slow growth. All curves returned back to normal.

表1 Z評分結(jié)果

3 討論

普萘洛爾作為一種非選擇性β受體阻滯劑，在臨床上使用已超過50年，廣泛應(yīng)用于高血壓、心律失常、心絞痛等疾病(SC Srivastava, 1964年)，不良反應(yīng)主要包括低血壓、心動過緩、反應(yīng)遲鈍、支氣管痙攣、粒細胞缺乏、皮疹以及四肢冰冷等。自2008年普萘洛爾用于治療IH，國內(nèi)外相關(guān)文獻報道已超過200篇。文獻綜述表明，98%的患者口服普萘洛爾均可獲得良好的效果，除了療效方面，其他臨床研究方向各不相同，包括劑量、療程和停藥方式、評價療效的方法以及安全性的監(jiān)測[15]。其中文獻報道的不良反應(yīng)發(fā)生率低且較輕，包括血壓降低、心率減慢、呼吸急促、低血糖、高血鉀、睡眠障礙、腹瀉以及粒細胞減少等[8,16-20]， 大部分經(jīng)過對癥處理或自行緩解。1歲以內(nèi)是嬰幼兒生長發(fā)育的高峰期，由于普萘洛爾口服治療IH療程通常超過6個月，除上述不良反應(yīng)外，在與家屬溝通的過程中難以避免對患兒生長發(fā)育，尤其是身高、體質(zhì)量是否會產(chǎn)生影響這一問題。因此，本研究首次從生長發(fā)育(主要從身高、體質(zhì)量)角度，通過分析生長曲線的變化和Z評分結(jié)果來探討長期口服普萘洛爾對IH患兒的影響，進一步評價治療的安全性。

我國評價兒童生長發(fā)育常用的參考值可分為國內(nèi)標準和國際標準，主要包括：⑴中國九市城、郊區(qū)兒童體格發(fā)育調(diào)查資料參考值，簡稱“全國九市標準”；⑵美國國家衛(wèi)生統(tǒng)計中心(NCHS)建議參考值，簡稱“NCHS參考標準”；⑶2006年4月世界衛(wèi)生組織(WHO)公布的新的《兒童生長標準》，簡稱“WHO參考標準”[21]。本研究根據(jù)全國九市標準繪制生長曲線，其中生長速度下降定義為療程中生長曲線出現(xiàn)2次及以上百分位數(shù)較用藥前下降10%[14]；并根據(jù)WHO參考標準計算停藥時年齡別體質(zhì)量Z值(WAZ)、年齡別身高Z值(HAZ)和身高別體質(zhì)量Z值(WHZ)來反映患兒近、遠期的營養(yǎng)狀況。

共有11例患兒在口服普萘洛爾數(shù)月后出現(xiàn)生長增長速度下降，大部分患兒在用藥3～4個月、6～9個月齡時出現(xiàn)生長增長速度下降，分別表現(xiàn)為身高或體質(zhì)量增長速度下降或同時出現(xiàn)；10例(90.9%)患兒在停藥后平均8.7個月內(nèi)均回歸到正常曲線趨勢，僅1例患兒在3周歲隨訪時體質(zhì)量仍然未恢復(fù)到用藥前百分位水平，該患兒4個月齡時開始用藥，療程持續(xù)14個月。體質(zhì)量曲線顯示，在用藥8個月后即患兒1歲后體質(zhì)量一直保持穩(wěn)定水平，并無繼續(xù)下降。根據(jù)WHO參考標準，47例患兒均未出現(xiàn)低體質(zhì)量、生長發(fā)育遲緩和消瘦，2例(4.3%)患兒超重，3例(6.4%)患兒肥胖。這些結(jié)果提示，11例患兒增長速度下降的程度較輕，而且是暫時性的。

兒童生長發(fā)育是自身先天與后天及各種外界環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，已有多篇文獻報道我國兒童的身高、體質(zhì)量在6個月齡內(nèi)，與發(fā)達國家嬰兒無明顯差異，而6個月齡后逐漸落后，提示可能輔食添加不合理所致。本研究中，11例患兒出現(xiàn)生長的增長速度下降時間正值添加輔食階段，所以，輔食添加不足可能也是造成其增長速度下降的因素之一。另外，考慮到開始用藥年齡和療程長短可能產(chǎn)生的影響，通過卡方檢驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)這11例患兒中，4.3個月以內(nèi)用藥和療程超過8個月與4.3個月之后用藥、療程短于8個月之間并無統(tǒng)計學差異，初步提示生長的增長速度下降與用藥年齡和療程無明顯相關(guān)。

綜上所述，本研究認為口服普萘洛爾治療IH安全有效，對患兒身高、體質(zhì)量增長的影響微小，且可恢復(fù)。但由于本研究病例數(shù)偏小，收集的資料還不夠全面，因此更加科學、合理的結(jié)論需要長時間的隨訪以及多學科之間的共同合作。

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Effect of systemic propranolol for infantile hemangiomas on infants′ height and weight

HULi,HUANGHui-zhen,QIUYa-jing,etal.

(DepartmentofPlasticandReconstructiveSurgery,ShanghaiNinthPeople'sHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,SchoolofMedicine,Shanghai200011,China)

Objective To investigate the effect of systemic propranolol for infantile hemangiomas on infants′height and weight. Methods We collected growth records of patients who

systemic propranolol therapy for hemangiomas from 2009 to 2012. A questionnaire was offered for parents to document growth records including height and weight. The growth records were measured once a month during their first year of life, every three months within the second year and every six months during the next years. A growth curve for height and weight was drawn for each patient. A diminished rate of growth was defined as two or more measured points 10 percent below the pretreatment slope during therapy. Results 47 children with complete data were enrolled into the study. 11 patients suffered from growth retardation, among them, 9 patients dropping off height curves and 6 patients falling below weight curves. However, most of them (90.9%) went back to their pretreatment height and weight curve during several months after propranolol withdrawal. Results of Z-score demonstrated that there was none child suffered from underweight, stunning or wasting when stopping therapy. Conclusion Systemic propranolol was proven to be an effective and safe treatment for problematic IHs with a minor and transient effect on infants′height and weight.

Infantile hemangioma; Propranolol; Height and weight

國家自然科學基金資助項目(81071565) 作者單位：200011 上海，上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院 整復(fù)外科

胡 麗(1989-)，女，安徽桐城人，碩士研究生. 通信作者：李 偉，200011，上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院 整復(fù)外科，電子信箱：liweiboshi@163.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2015.08.008

R732.2

A

1673-7040(2015)08-0472-04

2015-04-06)