中醫(yī)藥對(duì)心肌纖維化的研究進(jìn)展

胃宇 張三印

摘要：目的 綜述近年來(lái)中醫(yī)藥在治療心肌纖維化的研究及進(jìn)展。方法 應(yīng)用計(jì)算機(jī)在中國(guó)知網(wǎng)CNKI系列數(shù)據(jù)庫(kù)和P“bMed數(shù)據(jù)庫(kù)檢索相關(guān)文章，檢索詞“心肌纖維化、中醫(yī)藥”。對(duì)檢索到文章進(jìn)行初審，納入有關(guān)治療心肌纖維化的單味藥、中藥提取物、中醫(yī)復(fù)方的治療研究。結(jié)果最終引用25篇相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)中醫(yī)藥治療心肌纖維化的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。結(jié)論 中醫(yī)藥在治療心肌纖維化有明顯的療效，今后應(yīng)進(jìn)行大量符合中醫(yī)辨證論治的實(shí)驗(yàn)研究，為中醫(yī)治療心肌纖維化提供理論依據(jù)，擴(kuò)大中藥在臨床上的應(yīng)用范圍。

關(guān)鍵詞：心肌纖維化；綜述：實(shí)驗(yàn)研究

中圖分類號(hào)：R542.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1007 - 2349（ 2015） 01 - 0068 - 03心肌纖維化會(huì)發(fā)生于多種基礎(chǔ)性心臟病中，也可發(fā)生于其他病的并發(fā)癥。心肌纖維化屬于中醫(yī)學(xué)的“心悸…痰飲”“胸痹…怔忡”等范疇。在發(fā)達(dá)國(guó)家中，心衰是成人死亡的主要原因[1-2]。而心衰的關(guān)鍵在于過(guò)多的細(xì)胞外基質(zhì)沉積導(dǎo)致心肌細(xì)胞的纖維化和病理性重塑[3]，影響到心臟的舒張功能和收縮功能，導(dǎo)致不可逆的損害。因此對(duì)心肌纖維化的研究和治療非常重要。1 單昧藥

TanⅡA是丹參中最豐富、結(jié)構(gòu)最具代表性的丹參酮。TanⅡA能有效地抑制大鼠心臟成纖維細(xì)胞增殖和表型轉(zhuǎn)化，減少細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生，延緩心肌纖維化[4-5]，但其具體作用機(jī)制仍未明。周代星等[6]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丹參酮AⅡ預(yù)處理可以顯著抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子βl誘導(dǎo)的Smad3磷酸化，降低結(jié)締組織生長(zhǎng)因子與I型膠原表達(dá)，上調(diào)Smad7蛋白的表達(dá)，且其作用具有濃度依賴性，提示丹參酮Ⅱ在一定程度上可阻止轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1誘導(dǎo)的Smad3磷酸化，干擾心肌成纖維細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子p1 - Smads信號(hào)通路，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的合成與分泌。在壓力誘導(dǎo)的心肌纖維化模型形成過(guò)程中，RhoA/ROCK信號(hào)通路起到關(guān)鍵作用[7]。蔡輝等[8]發(fā)現(xiàn)丹參酮AⅡ可以抑制RhoA/ROCK信號(hào)通路，從而降低下游促纖維化細(xì)胞因子的分泌，減少壓力負(fù)荷增加大鼠心肌纖維化反應(yīng)。葛根素為異黃酮類藥物，系豆科植物野葛干燥根中的提取物，臨床用于治療多種心血管疾病。唐婕等[9]研究葛根素對(duì)ISO誘導(dǎo)的心肌纖維化小鼠模型的I型膠原蛋白表達(dá)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，葛根素給藥組與模型組比較均能降低CWI和Hydro含量；RT - PCR法顯示，與模型組比較，葛根素給藥組能降低左心室Collagen I mRNA表達(dá)；說(shuō)明葛根素對(duì)ISO誘導(dǎo)的小鼠MF有一定的預(yù)防作用，該作用可能與葛根素抑制左心室中Collagen I的表達(dá)有關(guān)。黃幀檜等[10]在研究葛根素對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠的治療作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)葛根素具有治療自發(fā)性高血壓大鼠心肌纖維化的作用，其機(jī)制可能與降低心肌局部AngⅡ的水平含量、下調(diào)MCP一1和PAR -2 mRNA表達(dá)及減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)。熊果酸是一種存在在植物中的A-香樹(shù)脂醇型五環(huán)三萜類化合物，是許多中藥復(fù)方的主要有效成分之一；其具有抗腫瘤、降血糖、抗氧化、抗肝纖維化等作用[1]-[2]。楊鈞杰等[3]研究熊果酸對(duì)四氧嘧啶誘導(dǎo)糖尿病小鼠心肌纖維化的作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)熊果酸可以提高糖尿病大鼠心肌組織的SOD活力，降低MDA、HYP的含量，抑制TCF -Bl蛋白的表達(dá)。范紅艷等[4]在研究苦參總黃酮對(duì)異丙腎上腺素所致大鼠心肌纖維化的研究中發(fā)現(xiàn)苦參總黃酮可降低心肌中AngⅡ的含量，減少心肌組織中Hyp的含量、增加血清中N。的含量、降低血清中MDA的含量，其機(jī)制與苦參總黃酮減低心肌局部AngⅡ的水平、抗氧化作用及提高NO水平而抑制膠原蛋白有關(guān)。張召才等[15]采用中草藥黃芪的活性成分黃芪甲甙研究病毒誘導(dǎo)大鼠制作慢性心肌纖維化模型，發(fā)現(xiàn)黃芪甲甙可以降低慢性心肌炎小鼠死亡率、減輕心肌纖維化，其抗心肌纖維化是通過(guò)抑制TCF -β1、促進(jìn)MMP - 13和MMP -14在心臟中的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。趙艷峰等[16]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞在非梗死區(qū)的侵潤(rùn)、下調(diào)TGF -βl的表達(dá)，阻斷促纖維化發(fā)生的環(huán)節(jié)，減輕心肌梗死后非梗死區(qū)反應(yīng)性膠原的過(guò)度沉積，防治心肌梗死后纖維化，改善心功能.2經(jīng)典復(fù)方四逆湯是由甘草、干姜、附子等制成的湯劑，主要成份是甘草酸，具有升壓、強(qiáng)心、抗休克的功效；臨床上用于治療高血壓、心肌梗塞、休克，胃下垂等癥狀。廖火城等通過(guò)研究四逆湯對(duì)異丙腎上腺素引起的大鼠心肌纖維化的干預(yù)，發(fā)現(xiàn)四逆湯¨r以有效的抑制異丙腎上腺素引起的大鼠心肌纖維化，減少AngⅡ的生成及抑制大鼠心肌TGF -β1的表達(dá)[17]；之后其在進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)四逆湯可以抑制異丙腎上腺素所致的大鼠心肌纖維化，其機(jī)制可能與下調(diào)了Smad2表達(dá)和上調(diào)Sinad7表達(dá)有關(guān)[18]。大黃麈蟲(chóng)丸主要由熟大黃、土鱉蟲(chóng)（炒）、水蛭（制）、虻蟲(chóng)（去翅足，炒）、蠐螬（炒）、干漆（煅）、桃仁、苦杏仁（炒）、黃芩、地黃、白芍、甘草組成。該方具有活血破瘀、通經(jīng)消癥的功效，主要用于瘀血內(nèi)停所致的癥瘕、閉經(jīng)等疾病、宋金燕等[19]發(fā)現(xiàn)與模型對(duì)照組相比，大黃蜇蟲(chóng)丸高、低劑量組心肌纖維化病變減輕，心肌組織Hyp含量下降，CVF、PVCA降低，可見(jiàn)大黃■磨蟲(chóng)丸有抑制心肌纖維化、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的作用。天麻鉤藤飲主要由天麻、鉤藤、石決明、梔子、黃芩、牛膝、杜仲（鹽制）、益母草、桑寄生、首烏藤、茯苓組成；有平肝熄風(fēng)、清熱安神的療效。孫敬和等[20]用天麻鉤藤飲干預(yù)自發(fā)性高m壓大鼠，結(jié)果證明天麻鉤藤飲對(duì)自發(fā)高血壓大鼠具有明顯的降壓及抑制心肌纖維化作用，而提升MMP -l水平并降低TIMP—l的水平促進(jìn)心肌膠原的降解，可能是其逆轉(zhuǎn)高血壓心肌纖維化的作用機(jī)制之一。3 自擬方

康達(dá)心口服液由附子、黃芪、葶藶子、豬苓、當(dāng)歸組成。郭進(jìn)建等[21]臨產(chǎn)研究發(fā)現(xiàn)在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用康達(dá)心口服液，可以顯著提高療效心功能分級(jí)和血清NT - proBNP、PCⅢ.HA和LN水平顯著下降，表明其能顯著減輕MF，提高心室順應(yīng)性和改善心室舒張功能，可見(jiàn)緩解甚至逆轉(zhuǎn)MF可能是康達(dá)心口服液治療ICM心力衰竭的藥理基礎(chǔ)；芪藶強(qiáng)心膠囊是由黃芪、附子、人參、丹參、葶藶子、澤瀉、紅花、玉竹、陳皮、桂枝、香加皮組成，具有益氣溫陽(yáng)、活血通絡(luò)、利水消腫的功效；其在臨床上已廣泛用于心衰患者，并有良好療效[22]。張麗等[23]對(duì)大鼠施以腹主動(dòng)脈部分縮窄術(shù)復(fù)制心衰模型，給予芪藶強(qiáng)心膠囊治療，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示芪藶強(qiáng)心膠囊能減輕心衰模型大鼠的心室肥厚，抑制心肌纖維化和改善心功能，該作用可能是通過(guò)抑制左室心肌組織中結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的過(guò)度表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的；王振濤等[24]用抗纖益心方（黨參、黃芪、云苓等）干預(yù)主飲用呋喃唑酮水溶液建立的動(dòng)物模型，結(jié)果顯示：與模型組比較，中西藥聯(lián)用組、抗纖益心方高劑量組和卡托醬利組均明顯下調(diào)MMP -l表達(dá)，上調(diào)TIMP -1表達(dá)，抗纖益心力‘低劑量組能下調(diào)MMP -1表達(dá)，但TIMP -1表達(dá)與模型組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明抗纖益心方能夠下調(diào)MMP -l、上調(diào)TIMP -1的表達(dá)，從而減輕擴(kuò)張型心肌病心力衰竭大鼠的心肌纖維化。芪丹通脈片是由黃芪（炙）、丹參、當(dāng)歸（炙）、紅化、桂枝組成該方有益氣活血，通脈止痛作用，主治氣虛血瘀證。農(nóng)慧等[25]在研究心肌梗死后大鼠心肌纖維化是發(fā)現(xiàn)芪丹通脈片可以下調(diào)MI交接區(qū)TCF -B1、（β1，coll、Col3、mRAN的表達(dá)及HYP產(chǎn)生，抑制MI后非梗死區(qū)反應(yīng)性膠原的過(guò)度沉積。4問(wèn)題與展望現(xiàn)代研究表明，心肌纖維化受多種因素凋控，主要有腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)、細(xì)胞因子及其通路傳導(dǎo)因子、兒茶酚胺細(xì)胞內(nèi)Ca2+與鈣通道、細(xì)胞凋亡、緩激肽、基質(zhì)金屬蛋白酶與金屬蛋白酶組織抑制物等。目前兩醫(yī)治療藥物主要有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、m管緊張素受體阻滯劑、利尿劑、鈣通道阻滯劑、羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、內(nèi)皮素受體阻斷劑、脯氨酰羥化酶抑制劑，療效尚難肯定，且存在一些副怍用。因此中醫(yī)治療心肌纖維化逐漸成為研究熱點(diǎn)。目前實(shí)驗(yàn)研究中制作心肌纖維化模型主要有：壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)、免疫損傷誘導(dǎo)、缺血誘導(dǎo)、高糖誘導(dǎo)；但這些模型都不符合中醫(yī)學(xué)證型，不能從“辨證論治”來(lái)分析。從近年來(lái)中醫(yī)藥對(duì)心肌纖維化的大量研究，取得了不少成果，但大多數(shù)中藥及其提取物還在動(dòng)物試驗(yàn)階段，因此應(yīng)用于臨床還需要進(jìn)一步研究；但在許多文獻(xiàn)中中醫(yī)的金典方劑的療效已得到肯定。今后應(yīng)進(jìn)行大量符合中醫(yī)辨證論治的實(shí)驗(yàn)研究，為中醫(yī)治療心肌纖維化提供理論依據(jù)，擴(kuò)大中藥在臨床上的應(yīng)用范圍。參考文獻(xiàn)：[1] Lloyd - Jones D，et al.Heart disease and stroke statistics - 2010 up-date：a report from the American Heart Assoeiation[J].Circulacion，2010 ，121（7）：e46 -e215.[2] Heidenreich PA，et al.Forecasting the future： of cardinvascular disease in the United States：a policy statement from the American Heart Asso-ciation[J].Circulation. 201 l； 123（8）：933-944.[3]Banerjee I，Yekkala K，Borg TK， Baudino TA. Dynamic interactions be.tween myocytes，fibrob - lasts， and extracellular matrix[J].Ann N YAcad Scl，2006 ，1080：76 - 84.[4]張冬梅，秦英，牛福玲，等，丹參酮ⅡA對(duì)Ang II誘導(dǎo)的心肌成纖 維細(xì)胞增殖及I型膠原合成的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志，2008，35 （ 12）：1934 - 1936.[5]蔡輝，趙智明，修春英，等，丹參酮ⅡA對(duì)溶血磷脂酸致新生大鼠心臟成纖維細(xì)胞增殖及分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的影響[J].醫(yī)學(xué)研 究生學(xué)報(bào)，2008，21（2）：126 -128.[6]周代星，李智慧，占成業(yè)，等.丹參酮ⅡA抑制心肌細(xì)胞的纖維化[J].中國(guó)組織工程研究，2013，17（ 20）：3715 - 3722.[7] Torsoni AS ，F(xiàn)onseca PM， Crosara - Alberto DP，et al.Early activaticon of p160ROCK by pressure overload in rat heart[J] Am J Physiol Cell Physi01，2003 ，284（6）：C1411 - C1419.[8]蔡輝，常文靜，趙凌杰，等，丹參酮IIA通過(guò)RhoA/R0CK信號(hào)通路 對(duì)壓力負(fù)荷增加大鼠心肌纖維化的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014， 30（3）：367 -370.[9]唐婕，陳蓉，謝梅林，葛根素對(duì)心肌纖維化模型小鼠左心室中I型 膠原白表達(dá)的影響[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2012，16（ 24）： 15 - 19.[10]黃幀檜，柏松，張年寶，等，葛根素對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠心肌纖維化的影響及其機(jī)制[J].中國(guó)病理生理雜志，2014，30（3）：518 – 523[11] Jang SM，Yee ST，Choi J，et al.Ursolic acid enhances the cellular im-mune system and pancreatic beta - cell function in streptozotocin-in-duced diabetic mice fed a high - fat diet[J].Int Immunopharmacol，2009，9（1）：113-119.[12] Asbun J，Villarreal FJ. The pathogenesis of myocardial fibrosis in the setting of diabetic cardiomyopathy[J].J Am Coll Cardiol，2006，47（4）：693 -700.[13]暢鈞杰，宮燕，史杰，等.熊果酸對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿病小鼠心肌纖維化作用的研究[J].中國(guó)應(yīng)用生理學(xué)雜志，2013，29（4）.[14]范紅艷，王艷春，任曠，等，苦參總黃酮對(duì)異丙腎上腺素所致大鼠心肌纖維化的影響[J].中藥藥理與臨床，2013，29（4）：76 -78.[l5]張召才，李雙杰，楊英珍，等.黃芪甲甙對(duì)慢性心肌炎心肌纖維化的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007（8）：728 - 730.[16]趙艷峰，徐江，湯劍青，等，當(dāng)歸對(duì)大鼠心肌梗死后心肌纖維化的影響及機(jī)制[J].中國(guó)病理生理雜志，2005，22（ 10）：1965 - 1969.[17]廖火城，劉勇，周彬，等.四逆湯對(duì)異丙腎上腺索引起的大鼠心肌纖維化和TCF -Bl表達(dá)的影響[J]中國(guó)病理生理雜志，2010，26（7）：1316 - 1320.[18]廖火城，劉勇，周彬，等，四逆湯對(duì)異丙腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠心肌纖維化Smad2和Smad7的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，32（7）：934 -938.[19]宋金燕，劉俊田，龐曉明，等.大黃蟄蟲(chóng)丸對(duì)異丙腎上腺素誘導(dǎo)大鼠心肌纖維化的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012 ，18（ 13）：179 - 172.[20]孫敬和，冼紹祥，楊忠奇，等，天麻鉤藤飲對(duì)SHR大鼠心肌膠原降解的影響[J].中藥新藥與臨床藥理，2010，21（6）：595 -598.[21]郭進(jìn)建，喬建峰，林超，等.溫陽(yáng)活血利水法對(duì)缺血性心肌病心肌纖維化及心功能的影響[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2013，22（8）：1309 - 1311.[22]劉春香，毛靜遠(yuǎn)，王賢良，等.芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中成藥，2010，32（4）：539.[23]張麗，張睿，周建中，等，芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)慢性心衰模型大鼠心肌纖維化及結(jié)締組織生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響[J].中國(guó)藥房，2013，24（ 11）：975 - 978.[24]王振濤，韓麗華，柴松波，等.抗纖益心方對(duì)擴(kuò)張型心肌病心力衰竭大鼠心肌基質(zhì)金屬蛋白酶-l及其抑制劑表達(dá)的影響[J]中醫(yī)雜志，2011，52（ 16）：1406 - 1408.[25]衣慧，歷志，王文，等.芪丹通脈片對(duì)心肌梗死后大鼠心肌纖維化重構(gòu)的影響[J].心臟雜志.2012，24（6）：681 -685.（收稿日期：2014 - 11 - 16）