原發(fā)性膽囊癌的早期診斷進(jìn)展

彭臘么，彭所明，朱 洪云南省隴川縣人民醫(yī)院外科，云南 隴川 678700；昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽一病區(qū)，云南 昆明6500

膽囊癌為最常見膽道惡性腫瘤之一，約占膽道腫瘤的2/3，消化道腫瘤的第6位，膽道手術(shù)的1.53%。膽囊癌早期無特征性癥狀和表現(xiàn)，早期診斷率和術(shù)后5年生存率都很低［1-4］。因此，提高早期診斷率、術(shù)后生存率和延長(zhǎng)術(shù)后生存已成為國內(nèi)外學(xué)者們研究的重要課題。近年各國學(xué)者試圖從膽囊癌的危險(xiǎn)因素，腫瘤標(biāo)記物和影像學(xué)診斷等中尋求早期診斷的方法，并取得了一定進(jìn)步。本文就膽囊癌近年的早期診斷研究進(jìn)展作一綜述。

1 膽囊癌的危險(xiǎn)因素

膽囊癌的危險(xiǎn)因素主要有膽囊炎和膽囊結(jié)石，膽道良性腫瘤，特殊的生活習(xí)慣和工作環(huán)境，性別年齡因素，胰膽管連接異常，Mirizzi綜合征等。

1.1 膽囊炎和膽囊結(jié)石

慢性膽囊炎由傷寒沙門菌、大腸桿菌等所致者，細(xì)菌長(zhǎng)期慢性反復(fù)感染，膽管結(jié)石致膽汁淤積，去氧膽酸和膽石酸，兩者在結(jié)構(gòu)上是致癌多芳香族化合物的同族物，可導(dǎo)致DNA突變致癌［5-7］。盡管膽石成分和致突變性仍然沒有定論，但膽囊結(jié)石直徑大于3 cm者患膽囊癌的風(fēng)險(xiǎn)是結(jié)石直徑小于1 cm患者的10倍，膽囊癌和膽結(jié)石存在的時(shí)間明顯相關(guān)［8］。我國70%～90%的膽囊癌合并有膽囊結(jié)石［9］，國外報(bào)道60%～80%的膽囊癌患者有膽囊結(jié)石［10］。

1.2 膽道良性病變

節(jié)段性膽囊腺肌病6.4%的患者可癌變，是公認(rèn)的癌前病變，可能與腫瘤可形成羅-阿竇，竇內(nèi)有膽汁淤積、膽固醇沉積、形成結(jié)石、繼發(fā)感染并可引起黏膜壞死，導(dǎo)致RAS內(nèi)上皮化生、異常增生有關(guān)；膽囊腺瘤由于有腺瘤與腺癌同時(shí)存在于一膽囊內(nèi)，因此是另一種膽囊癌的癌前病變，據(jù)報(bào)道有10%的膽囊腺瘤可能發(fā)展為膽囊癌；胰膽管結(jié)合部異常，膽囊息肉樣病變等均可能與膽囊癌有關(guān)［11］。對(duì)1759例行膽囊切除術(shù)的患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)：18例Mirizzi綜合征，其中有5例（27.8%）伴發(fā)膽囊癌，而所有標(biāo)本中有36例（2%）發(fā)現(xiàn)膽囊癌,二者間差異顯著［13］。據(jù)報(bào)道4800例膽囊切除標(biāo)本中，133例有Mirizzi綜合征，其中7例（5.3%）患者有膽囊癌［14］。

有學(xué)者認(rèn)為膽道良性病變的共同途徑為上皮組織不典型性增生。HER2為癌基因之一，與膽囊原位癌類似，癌前病變組織的HER2高表達(dá)從分子水平揭示了膽囊癌癌前病變和膽囊癌的關(guān)系［15］。

1.3 特殊的工作環(huán)境和生活習(xí)慣

吸煙者膽囊息肉樣病變的發(fā)病率較不吸煙者顯著增高，可能與尼古丁和尼古丁受體結(jié)合后致膽汁排空延緩有關(guān)[16]。從事造紙、煉油、化工、紡織等工作會(huì)增加長(zhǎng)期接觸接觸偶氮甲苯類和亞硝胺類的機(jī)會(huì)，患膽囊癌的風(fēng)險(xiǎn)增加［17］。過多攝入總熱量及碳水化合物和乳腐，也可能會(huì)增加膽囊癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［18］。

1.4 性別和年齡因素

90%的病人發(fā)病年齡超過50歲，平均約59歲，女性患者為男性患者的2～6倍［19］，有人認(rèn)為女性及年齡>50歲是膽囊癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［20］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明有雌激素存在時(shí)腫瘤增殖相關(guān)基因表達(dá)增加，去除雌激素則其表達(dá)降低，雌激素應(yīng)作為一個(gè)獨(dú)立的膽囊癌危險(xiǎn)因素看待［21］。妊娠增加膽汁淤積和形成膽結(jié)石的機(jī)會(huì)，雌激素替代治療等可增加膽囊癌的機(jī)會(huì)［22］。

1.5 其他危險(xiǎn)因素

在我國，原發(fā)性膽囊癌發(fā)病率比長(zhǎng)江以南地區(qū)高，西北和東北地區(qū)發(fā)病率比長(zhǎng)江以南地區(qū)高，農(nóng)村比城市發(fā)病率高［23］。在南美洲國家，尤其是智利，膽囊癌的發(fā)病率居世界最高，其他地方如日本和韓國也較高［24］。

2 膽囊癌的影像學(xué)早期診斷進(jìn)展

膽囊癌的影像學(xué)診斷方法主要有B超，CT和MRI等，經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道造影（PTC）早期診斷價(jià)值見文獻(xiàn)［25］。血管造影對(duì)原發(fā)性膽囊癌早期微小病變?cè)\斷技術(shù)要求高，并存在一定的并發(fā)癥，目前臨床推廣較難。

2.1 超聲診斷

B超仍然是公認(rèn)的診斷膽囊癌的主要手段，普通的B超對(duì)膽囊壁包塊，膽囊壁變厚尤其有用，提供凝診信息，同時(shí)可診斷結(jié)石，瓷化膽囊，膽囊壁增厚等病變，提起放射診斷醫(yī)師的注意。任何大于3 mm的膽囊壁增厚均應(yīng)進(jìn)一步檢查。高分辨率超聲診斷膽囊癌的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為80.0%、85.7%和82.2%，可用于鑒別膽囊腺肌病和早期壁增厚型膽囊癌［26］。彩超，高頻探頭，超聲造影均可在不同程度的提高膽囊癌的早期診斷率［27,28］。

彩色多普勒超聲因可準(zhǔn)確探及膽囊癌病灶的動(dòng)脈血流，可顯膽囊癌的較豐富的血供，故可根據(jù)其血流速度鑒別良、惡性。通過高速的血流信號(hào)，結(jié)合病灶的部位、大小、形狀、基底、內(nèi)部回聲、囊壁的連續(xù)性等鑒別出膽囊的微小病灶，提高檢出率及定性能力［29］。具膽囊癌典型聲象圖者診斷并不十分困難，但部分病例病變部位不利于探測(cè)或圖象改變不典型或合并其他病變時(shí)，診斷就比較困難，因此，有學(xué)者將超聲造影和內(nèi)鏡下的超聲診斷用于膽囊癌的診斷。

超聲造影可實(shí)時(shí)顯示病灶內(nèi)的血流灌注，通過對(duì)病灶的增強(qiáng)模式及血管形態(tài)分析可對(duì)病灶性質(zhì)做出判斷，提高膽囊癌的診斷精度，鑒別腫瘤的良惡性［30-31］。研究表明超聲造影對(duì)于膽囊癌診斷敏感性為80%、特異性為90.5%、準(zhǔn)確率為89.4%［32］。楊偉等［33］對(duì)384例膽囊癌灰階超聲造影對(duì)膽囊癌診斷的敏感度、特異度及準(zhǔn)確率分別為 96.6%（28/29）、99.4%（353/355）、99.2%（381/384）?？梢?，對(duì)有高危因素者，高發(fā)區(qū)，普通超聲難以明確診斷的患者作超聲造影檢查有望提高膽囊癌的早期診斷率。另外，超聲造影下細(xì)針針吸活檢是一種安全的，能夠準(zhǔn)確鑒別膽囊癌早期病變的方法［34］。

內(nèi)鏡下超聲診斷不僅能夠診斷膽囊癌及其分期，鑒別膽囊內(nèi)的良性腫瘤和惡性腫瘤，還能查出胰膽管連接部異常等。內(nèi)鏡下超聲結(jié)合超聲造影，可提高敏感性，特異性等［35］。據(jù)報(bào)道一組病例其診斷正確率和敏感性分別為92%和98%。對(duì)TNM分期的正確率為T1期84%,T2期73%和T3/T4期71%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的正確率為69%［36］。

2.2 CT診斷

CT對(duì)膽囊癌的總體確診率高于超聲，結(jié)合增強(qiáng)掃描或動(dòng)態(tài)掃描更適于定性診斷以及了解病變與周圍臟器的關(guān)系，有利于手術(shù)方案的制訂。CT早期診斷要點(diǎn)見文獻(xiàn)［37］。

一組49例患者作FDG-PET/CT檢查，診斷準(zhǔn)確率為95%，且能夠很好的診斷出轉(zhuǎn)移腫瘤［38］。另外，有學(xué)者報(bào)道PET/CT、增強(qiáng)CT、B超及MRI檢查的真陽性率分別為100.0%、74.3%、60.0%、71.4%；假陰性率分別為0、25.7%、40.0%、28.6%；增強(qiáng)CT、B超及MRI檢查真陰性率分別為66.7%、33.3%、66.7%；假陽性率分別為33.3%、66.7%、33.3%。診斷正確率分別為92.1%、71.1%、60.5%、68.4%［39］。據(jù)報(bào)道膽囊息肉作18F-FDG PET/CT檢查有助于鑒別息肉樣變和單純息肉，從而可以把息肉樣變的患者作為密切隨訪者或及早手術(shù)治療［40］。一組1219例9種腫瘤（包括膽囊癌）用PET/CT進(jìn)一步篩查，作者認(rèn)為膽囊癌腹部超聲檢查后疑為腫瘤患者的，可選擇PET/CT檢查有利于早期診斷［41］。

2.3 MRI診斷

MRI對(duì)膽囊癌的診斷能力與CT相仿，不需要暴露于射線之下，也不需要注入造影劑，因此，它不會(huì)使患者產(chǎn)生不適感。然而，由于膽道內(nèi)有膽汁和胰液作為天然的對(duì)比劑，使MR造影在膽管、胰管檢查中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。膽囊癌表現(xiàn)為膽囊壁的不規(guī)則缺損、僵硬或膽囊腔內(nèi)軟組織腫塊。MRDWI是利用膽汁的表觀彌散系數(shù)（ADC）值的分布成像，根據(jù)膽囊癌病灶中ADC數(shù)值表現(xiàn)為縮減的特點(diǎn)用于早期診斷。Sugita等［42］的研究表明，DWI通過測(cè)量ADC值及直接肉眼評(píng)估對(duì)于診斷膽囊癌非常有用，但對(duì)于早期膽囊癌ADC值變化不大時(shí)，其對(duì)良性病變的鑒別價(jià)值會(huì)降低。Eaton等［43］報(bào)道MRI對(duì)0.8 cm膽囊新生物的診斷敏感性和特異性分別為100%和70%。

3 膽囊癌的其他診斷手段

單純使用膽道鏡早期診斷價(jià)值有限，若要在早期膽囊癌診斷上發(fā)揮舉足輕重的作用還需靠后續(xù)的改進(jìn)與研究［44］。如前所述結(jié)合其他技術(shù)如內(nèi)鏡B超，對(duì)可疑病變?nèi)』顧z，脫落細(xì)胞分析等有望提高了膽膽囊癌早期診斷正確率。

內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）膽管微小病變顯示率較低，故早期診斷價(jià)值不高［45］。血管造影可顯示細(xì)微的腫瘤血管變化，Kimura等［46］報(bào)道在EUS及血管造影雙重篩選48例T2期膽囊癌病例后可使靈敏性、特異性及總準(zhǔn)確率分別達(dá)到81.8%、90.6%和88.4%。但血管造影技術(shù)要求高，有一定并發(fā)癥，故對(duì)于原發(fā)性膽囊癌早期微小病變?cè)\斷上性價(jià)比不高，尚難廣泛推廣應(yīng)用。

膽囊炎性與癌組織細(xì)胞膜上大分子紅外光譜存在不同,通過紅外光譜技術(shù)能對(duì)細(xì)胞癌變?cè)缙谏锎蠓肿痈淖冏龀隹陀^反映［47］，對(duì)膽囊癌早期診斷價(jià)值待進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 膽囊癌的早期診斷標(biāo)記物

盡管膽囊相關(guān)基因的研究眾多，但目前尚無有臨床意義的膽囊癌早期診斷的標(biāo)記物研究報(bào)道。腫瘤標(biāo)記物CEA、CA19-9、CA50、CA242和CA125在膽囊癌早期診斷、預(yù)后監(jiān)測(cè)等方面有重要意義，可作為膽囊腺瘤惡變和膽囊癌早期診斷的一項(xiàng)輔助指標(biāo)［48］。近來Rana等研究表明，CA242的診斷靈敏性達(dá)84%，有望成為比CEA和CA19-9更為敏感的腫瘤標(biāo)志物。檢測(cè)膽汁中的上述腫瘤標(biāo)記物比檢測(cè)血液中的標(biāo)記物敏感性更高，檢測(cè)血清中抗survivin抗體及膽汁脫落細(xì)胞的survivin表達(dá)，將有助于膽囊癌的早期診斷。實(shí)際工作中聯(lián)合上述腫瘤標(biāo)記物和其他檢查有望提高早期診斷率。當(dāng)然，更好的腫瘤早期診斷標(biāo)記物有待進(jìn)一步研究。

要提高原發(fā)性膽囊癌的早期診斷，臨床醫(yī)師首先要認(rèn)識(shí)膽囊癌的危險(xiǎn)因素和癌前病變，對(duì)高危人群和要采用合理手段，密切隨訪，對(duì)可疑患者要選擇合理的手段檢查，必要時(shí)聯(lián)合多種有效手段作檢查，以便早日確定診斷。探索新的腫瘤標(biāo)記物和基因診斷方法有望進(jìn)一步提高膽囊癌早期診斷率。

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