腺病毒及其研究進(jìn)展

付揚(yáng)喜，劉恩梅

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 400014

腺病毒（Adenovirus）是從手術(shù)切除的扁桃體組織分離培養(yǎng)得到的一種DNA病毒,自從1953年Rown等人首次發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)有60余年的歷史了。腺病毒常引起人呼吸道、胃腸道和眼睛、膀胱等部位感染［2］，并可造成全世界范圍暴發(fā)流行，在大規(guī)模流行過(guò)程中，其所致的病死率較高［3-5］。各個(gè)年齡段人群均能被腺病毒感染，在免疫功能低下的病人常可引起嚴(yán)重甚至致死性感染［6］。因此重視和加強(qiáng)對(duì)腺病毒感染的防治具有十分重要的意義?，F(xiàn)就其相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 腺病毒的一般特征

1.1 腺病毒的分類

根據(jù)宿主范圍不同，腺病毒分為哺乳動(dòng)物腺病毒屬和禽類腺病毒屬、腺胸腺病毒屬、唾液酸酶腺病毒屬［7］。人腺病毒（Human adenoviruses,HAdV）屬于腺病毒科的哺乳動(dòng)物腺病毒屬，其57個(gè)型可分為A-G7個(gè)種［8］，其中與呼吸道感染有關(guān)的是B、C和E種，與胃腸道感染有關(guān)的是A、F和G種，與眼部、腎臟及尿道感染有關(guān)的是D和E種［9］。目前文獻(xiàn)報(bào)道和GenbBank數(shù)據(jù)庫(kù)資料顯示HAdV已有67個(gè)型別，這些新型腺病毒大部分是由同亞屬的某兩個(gè)或幾個(gè)血清型同源重組而成［10］。

1.2 腺病毒的結(jié)構(gòu)

根據(jù)電子顯微鏡和X線衍射分析技術(shù)，腺病毒是一種無(wú)外殼的雙鏈DNA病毒，直徑約95 nm，基因組全長(zhǎng)約36 kb，編碼超過(guò)40種不同的蛋白質(zhì)［11］。病毒基因組包含早期表達(dá)的與病毒復(fù)制相關(guān)的E1A、E1B、E2A、E2B、E3和E4基因和晚期表達(dá)的與腺病毒顆粒組裝相關(guān)的 L1（pIIIa）；L2（Penton、pV、pVII、pX）；L3（pVI、Hexon、EP）；L4（pVIII）；L5（Fiber）基因［12］。

腺病毒呈無(wú)囊膜的球形結(jié)構(gòu)，線狀雙股DNA與核心蛋白形成核心，被包裹于衣殼內(nèi)。衣殼呈二十面體對(duì)稱結(jié)構(gòu)，由252個(gè)殼粒組成，殼粒排列在三角形的面上，其中240個(gè)為六鄰體（hexon，非頂點(diǎn)殼粒），每個(gè)六鄰體是六鄰體蛋白的同源三聚體，三聚體的六鄰體分子有一個(gè)三角形的塔尖和五面體的基底，塔區(qū)由4個(gè)環(huán)（loop1、loop2、loop3、loop4）構(gòu)成，基底包含P1、P2區(qū)。另外12個(gè)為五鄰體（penton，頂點(diǎn)殼粒），位于病毒粒的12個(gè)頂端。纖維突起是從每個(gè)五鄰體基底上由衣殼面伸出的線狀突起，長(zhǎng)約9～77.5 nm，包含一個(gè)頭節(jié)區(qū)和莖部結(jié)構(gòu)［13-14］。

腺病毒有13個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白，包括3個(gè)主要衣殼蛋白（六鄰體、五鄰體基底、纖維蛋白突起），4個(gè)次要衣殼蛋白（IIIa、VIII、VI、Ⅸ），6個(gè)核心蛋白（V、VII、Mu、TP、Ⅳa2、半胱氨酸蛋白酶）。主要衣殼蛋白介導(dǎo)病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，次要衣殼蛋白幫助穩(wěn)固病毒體、干預(yù)胞內(nèi)體破壞和核心輸入六鄰體的過(guò)程。核心蛋白的目標(biāo)是病毒基因轉(zhuǎn)入細(xì)胞核心、原始DNA復(fù)制和幫助DNA包裝［11］。

2 腺病毒的感染與致病性

2.1 腺病毒的感染

腺病毒感染患者和隱性感染者是最主要的傳染源。腺病毒主要通過(guò)空氣飛沫傳播，多數(shù)型別的腺病毒也可通過(guò)消化道途徑傳播，密切接觸也是很重要的傳播方式。各年齡段人群均可感染腺病毒，但嬰幼兒、老年人以及免疫功能低下者較易感染［3-6］。發(fā)病主要集中在冬春季節(jié)，呈現(xiàn)全球性分布。環(huán)境改變、對(duì)疫情地自然條件不適應(yīng)等因素可促進(jìn)群體性疫情的發(fā)生和發(fā)展［3-5］。

2.2 腺病毒的致病性

腺病毒進(jìn)入細(xì)胞涉及以下幾個(gè)階段［15］：（1）細(xì)胞表面的初級(jí)受體薩奇-腺病毒受體與纖維突起粘附在細(xì)胞表面；（2）五鄰體基底和次級(jí)受體αν整合素相互作用，導(dǎo)致了網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的病毒胞內(nèi)化；（3）病毒在胞內(nèi)體的酸性環(huán)境中開(kāi)始移位和釋放包括蛋白Ⅵ的頂體蛋白，蛋白Ⅵ能夠破壞胞內(nèi)體膜，允許部分分解的病毒顆粒從胞內(nèi)體中逃逸；（4）去包裝的病毒通過(guò)動(dòng)力蛋白沿著微管被運(yùn)送到復(fù)雜的核心孔；（5）病毒DNA通過(guò)復(fù)雜的核心孔被輸送入核心。腺病毒主要的粘附受體如下：柯薩奇-腺病毒受體，腺病毒除B和D種外，其它種的受體都是柯薩奇-腺病毒受體（coxsackie-adenovirus receptor,CAR）［16］。研究已經(jīng)證實(shí)CAR和腺病毒的纖維突起結(jié)合并在上皮細(xì)胞之間的緊密結(jié)構(gòu)和附著點(diǎn)發(fā)揮作用。和腺病毒纖維突起相互結(jié)合的柯薩奇-腺病毒受體的細(xì)胞外相同結(jié)構(gòu)域也參與了同種柯薩奇-腺病毒受體之間在鄰近細(xì)胞的聯(lián)系，提高了其親和性，觸發(fā)了細(xì)胞外信號(hào)通路，導(dǎo)致了在人類呼吸道上皮細(xì)胞的細(xì)胞因子的表達(dá)和炎癥反應(yīng)。在上皮細(xì)胞過(guò)度表達(dá)的CAR的研究已經(jīng)表明CAR可以直接或間接激活ERK（extracellular receptor kinases）P42、P44活性和能增加整合素β1、β3的表達(dá)。

CD46，所有腺病毒B種、少數(shù)D種（HAdV-D26、49）可與胞膜表面免疫調(diào)節(jié)分子CD46相結(jié)合［17-18］。CD46分子是補(bǔ)體系統(tǒng)的一種調(diào)節(jié)蛋白，對(duì)于I因子介導(dǎo)的C3b和C4b裂解有輔助作用，可以保護(hù)細(xì)胞免受補(bǔ)體攻擊［19］。研究提示CD46的胞外部分有4個(gè)結(jié)構(gòu)域SCR1-SCR4，其中SCR1和SCR2參與結(jié)合B亞種腺病毒的纖維突起，SCR2-SCR4參與結(jié)合C3b和C4b［20］。SCR2是腺病毒與補(bǔ)體結(jié)合CD46的重疊部分，腺病毒結(jié)合CD46后可能影響SCR2的表達(dá)或構(gòu)象，當(dāng)SCR2上調(diào)或易與補(bǔ)體結(jié)合，就會(huì)加強(qiáng)CD46對(duì)補(bǔ)體的裂解而降低其的攻膜作用，從而維持腺病毒的有效繁殖。

唾液酸受體，唾液酸是細(xì)胞膜和可溶性蛋白的重要組成成分。D種腺病毒的一些血清型(HAdV-D37、8、l9)以唾液酸為受體。Nilsson等［21］發(fā)現(xiàn)攜帶唾液酸殘基的糖蛋白或糖脂（GD1a glycan）是HAdV-D37引起流行性角結(jié)膜炎的一種細(xì)胞受體。促進(jìn)腺病毒穿人細(xì)胞的整合素包括：ανβ3、ανβ5、ανβ1、α3β1和α5β1，其中最具特色的是ανβ3、ανβ5。除HAdV-F40、41以外，其它腺病毒血清型的五鄰體基座上都有整合素的識(shí)別位點(diǎn)—RGD肽（由精氨酰、甘氨酰、天冬氨酸構(gòu)成）。整合素與在五鄰體基座最上面部分里的包含有RGD肽的外環(huán)相互作用有助于腺病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞［22］。硫肝糖蛋白（heparan sulfate-containing proteoglycans,HSPG）包括跨膜的多配體聚糖和磷脂酰肌醇聚糖。HSPG和HAdV-C的纖維突起莖部粘附是通過(guò)KKTK基序的激活，腺病毒纖維突起基本的氨基酸錨固序列可以被HSPG識(shí)別；纖維突起基底部KKTK基序的突變可以明顯改變HAdV-C5的體內(nèi)細(xì)胞親嗜性，可能來(lái)源于與HSPG相互作用的改變［23］。橋粒核心糖蛋白2（DSG-2）被認(rèn)為是與HAdVB3、7、11、14結(jié)合的粘附受體。纖維突起和DSG-2的連接是不牢固的，其親和機(jī)制和HAdV-B3與CD46一樣。通過(guò)p42、p44-ERK或磷脂酰肌醇-3激酶磷酸化這些證據(jù)表明腺病毒和DSG-2的連接和上皮細(xì)胞與細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)移類似。病毒誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞間的轉(zhuǎn)移開(kāi)放了細(xì)胞內(nèi)的結(jié)合部位，上皮細(xì)胞間的上下部位導(dǎo)致了朝向內(nèi)腔的受體底外側(cè)的暴露，因此使得上皮和纖維突起更加靠近，增加了感染機(jī)會(huì)［24］。維生素K依賴的血凝因子 X和IX（coagulation factor X和IX,CFX和IX），Annasara Lenman等研究發(fā)現(xiàn)［25］CFIX 能有效增強(qiáng)HAdV-A18、31和與來(lái)自于氣道和腸道上皮細(xì)胞的粘附和感染。表面等離激元分析顯示某些腺病毒型（HAdVC2、HAdV-E4、HAdV-B16、HAdV-B50）和CFX有很高的親和力，而其它一些HAdV-B3、35有較弱的親和力，甚至HAdV-D26、48根本無(wú)相互作用［26］。目前研究已經(jīng)證實(shí)所有腺病毒B種的血清型都能與CD80和CD86發(fā)生相互作用［27］。CD80（B7-1）和 CD86（B7-2）是協(xié)同刺激分子，提供了額外信號(hào)刺激給T細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞)）但是直至目前為止這些細(xì)胞仍不是腺病毒B種的靶細(xì)胞。

3 腺病毒致病機(jī)制

目前對(duì)腺病毒感染宿主細(xì)胞后引起疾病的致病機(jī)制尚不十分清楚，可能有以下免疫反應(yīng)的參與:天然免疫：炎癥介質(zhì)和IFN之間的復(fù)雜相互作用有助于清除腺病毒感染：腺病毒通過(guò)toll樣受體和非toll樣受體依賴通路直接激活巨噬、樹(shù)突狀細(xì)胞，導(dǎo)致了IL-1β的成熟和Ⅰ型IFN的表達(dá)，緊跟其后是白細(xì)胞浸潤(rùn)等導(dǎo)致組織破壞、壞死以及干擾素阻止了腺病毒在其感染的細(xì)胞里的轉(zhuǎn)錄；在巨噬細(xì)胞里激活的炎癥介質(zhì)NALP3也和吞噬體和吞噬溶酶體的成熟有關(guān)［28-29］；NK細(xì)胞激活需要直接依靠其細(xì)胞上的Ⅰ型IFN信號(hào)去介導(dǎo)先天性免疫清除腺病毒感染［28］；腺病毒也可間接激活補(bǔ)體［30］；中和抗體通過(guò)吞噬溶酶體參與和擴(kuò)大了先天性免疫應(yīng)答效應(yīng)[31]。適應(yīng)性免疫：巨噬細(xì)胞捕獲病毒粒子并運(yùn)送到淋巴結(jié)，淋巴結(jié)中的B細(xì)胞產(chǎn)生對(duì)腺病毒衣殼蛋白的中和抗體，記憶性CD8+T細(xì)胞識(shí)別了表達(dá)抗原的組織細(xì)胞，因此有助于誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫［32］；CD4+、CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)了腺病毒感染的免疫應(yīng)答，其中主要是CD4+T細(xì)胞，而CD4+T細(xì)胞對(duì)腺病毒免疫反應(yīng)集中在六鄰體蛋白的保守殘基上［33-34］；細(xì)胞毒性T細(xì)胞通過(guò)依靠穿孔素機(jī)制溶解感染腺病毒的靶細(xì)胞［35］；巨噬細(xì)胞和DC細(xì)胞作為抗原提呈細(xì)胞誘導(dǎo)了適應(yīng)性免疫。免疫逃逸:腺病毒通過(guò)感染樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells,DC)產(chǎn)生早期和晚期抗原來(lái)改變細(xì)胞表面標(biāo)志，腺病毒還可通過(guò)感染單核細(xì)胞來(lái)抑制其分化為DC，從而逃避T細(xì)胞的識(shí)別［36］。細(xì)胞蛋白PML和Daxx通過(guò)中和腺病毒E4開(kāi)放閱讀框3蛋白調(diào)節(jié)了先天性抗病毒防御［37］。

4 抗腺病毒治療

至今只有更昔洛韋、病毒唑、西多福韋等藥物用于治療腺病毒感染，其中西多福韋、病毒唑作為一線抗腺病毒藥物［38］；西多福韋是新型的胞嘧啶核苷膦?；酌蜒苌?在體外能抑制幾種DNA病毒的復(fù)制，在感染的細(xì)胞內(nèi)通過(guò)形成二磷酸核苷類似物，與正常的核苷競(jìng)爭(zhēng)性整合入病毒DNA，最終導(dǎo)致核酸鏈的延伸終止。盡管其有腎毒性、骨髓抑制、嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)等副作用，但在診斷腺病毒感染后早期使用西多福韋治療有效率很高［39］。病毒唑也是一種嘌呤核苷酸類似物，體外研究顯示對(duì)腺病毒感染有活性，其作用機(jī)制可能是直接抑制病毒多聚酶以及免疫調(diào)節(jié)或耗竭三磷酸鳥(niǎo)苷或抑制RNA的加帽活動(dòng)或增加新合成DNA的基因突變以達(dá)到直接或間接抑制腺病毒感染，其副作用主要是引起溫和可逆的貧血。

研究發(fā)現(xiàn)中藥及其活性成分（如白藜蘆醇、苦碟子、抗病毒滴丸等）也具有抗腺病毒活性［40］。其作用機(jī)制主要包括：細(xì)胞外直接殺滅病毒；影響病毒吸附、穿入細(xì)胞；進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)抑制病毒的復(fù)制。傳統(tǒng)中藥的多靶點(diǎn)作用機(jī)制、不良反應(yīng)少、耐藥性低等優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)出誘人的應(yīng)用前景，篩選高效低毒的抗病毒中藥是今后抗病毒研究熱點(diǎn)之一。

5 腺病毒載體

腺病毒載體經(jīng)口、鼻、氣管等粘膜表面接種,可獲得包括粘膜、體液免疫和細(xì)胞免疫在內(nèi)的全面免疫。腺病毒載體具有易構(gòu)建、高效率、滴度高、低致病性及無(wú)插入突變激活癌基因的危險(xiǎn)等優(yōu)點(diǎn)，這使得其成為最具應(yīng)用前景的載體之一和以腺病毒為載體構(gòu)建的重組活疫苗在進(jìn)行癌癥、遺傳病和重要傳染病的基因治療等方面的研究應(yīng)用最為熱門(mén)。

6 展望

迄今為止我們對(duì)腺病毒有了較深入地了解，但是還有許多方面值得進(jìn)一步深入研究，譬如：在病毒脫衣殼中觸發(fā)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)變化的精確位置、病毒DNA雙鏈與核心蛋白V、VII、Mu的結(jié)構(gòu)信息，是否有特異性受體或其它受體，腺病毒進(jìn)入細(xì)胞的信號(hào)通路以及病毒與免疫之間的關(guān)系，這有助于指導(dǎo)我們?cè)谂R床上更好地抗腺病毒治療和研發(fā)新的抗病毒藥物、合理設(shè)計(jì)更安全有效的腺病毒載體和疫苗。

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