內(nèi)皮型一氧化氮合酶與腦血管病的研究進(jìn)展

周有婷 侯倩

(青海省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 青海西寧 810007)

1 NO和eNOS的生物學(xué)特征

一氧化氮有很強(qiáng)的血管舒張效應(yīng),具有神經(jīng)保護(hù)作用和細(xì)胞毒性作用,能通過(guò)一些生物分子和細(xì)胞間作用參與調(diào)節(jié)機(jī)體的生理過(guò)程。一氧化氮合成酶(NOS)是NO生物合成的關(guān)鍵酶,其活性變化可間接反映了NO的生成量。NOS可以分為三種類型,Ⅰ型為神經(jīng)元型(nNOS),Ⅱ型為誘導(dǎo)型NOS(iNOS),Ⅲ型為內(nèi)皮型NOS(eNOS)。eNOS產(chǎn)生的NO量小,起細(xì)胞保護(hù)作用,其活性在生理狀態(tài)下便可表現(xiàn),細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度可以對(duì)此加以調(diào)節(jié),因此把它稱為生理狀態(tài)的酶。Ca2+在多個(gè)環(huán)節(jié)、多種代謝途徑上的毒性作用最終導(dǎo)致了細(xì)胞死亡,大量Ca2+積聚與細(xì)胞壞死呈平行關(guān)系[1]。

2 eNOS和腦梗塞、腦出血、高原腦血管病三種疾病的關(guān)系

2.1 eNOS與腦梗塞的關(guān)系

NO作為一種調(diào)節(jié)因子在腦血管的生理病理中起到了關(guān)鍵性的作用,若它的釋放量減少,將會(huì)損害血管內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張功能,從而使人更易形成腦梗死,進(jìn)而導(dǎo)致缺血性腦卒中。NO對(duì)腦缺血過(guò)程的作用十分復(fù)雜,NO在腦缺血過(guò)程中可能有雙重作用[2]。近年來(lái),許多科研工作者通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了10多種eNOS的基因多態(tài)性位點(diǎn),并通過(guò)相關(guān)研究證實(shí)有三種變異與缺血性腦血管病關(guān)系密切:(1)T-786C,啟動(dòng)子第786位點(diǎn)的胸腺嘧啶轉(zhuǎn)換為胞嘧啶,T、C為突變前后的等位基因,T-786C突變產(chǎn)生野生純合子(TT)、雜合子(TC)和突變純合子(CC)3種類型的基因,但多數(shù)研究結(jié)果顯示該基因突變與腦血管病無(wú)關(guān)。(2)eNOS基因第4內(nèi)含子的27bp VNTR有aa、bb、ab 3種基因型,等位基因a為缺血性腦血管病的致病基因之一。(3)G894T,外顯子7處的第894位鳥嘌呤轉(zhuǎn)換為胸腺嘧啶,導(dǎo)致密碼子298處的谷氨酸被置換為天冬氨酸,G、T為突變前后的等位基因,G894T突變產(chǎn)生正常純合子(GG)、雜合子(GT)和突變純合子(TT)3種類型的基因,研究發(fā)現(xiàn)TT與缺血性腦血管病密切相關(guān)[3]。

2.2 eNOS與腦出血的關(guān)系

由eNOS合成的NO是一種高活性的自由基,是最強(qiáng)的內(nèi)源性血管擴(kuò)張劑,具有抑制血小板的粘附性及血管內(nèi)皮增殖的作用。國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過(guò)近年來(lái)的研究,對(duì)腦出血發(fā)病機(jī)制得出這樣一個(gè)結(jié)論:血腫形成后,周圍的腦組織將會(huì)出現(xiàn)大面積的腦缺血,范圍可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)腦血腫的體積,并且大多是不可逆的。故把腦出血看作局部腦缺血損害的一種類型[4]。同時(shí)腦出血的病因方面,最常見的高血壓合并細(xì)小動(dòng)脈硬化,使腦內(nèi)動(dòng)脈壁薄弱,血壓驟然升高,血流不斷沖擊,血管壁破裂出血。eNOS基因多態(tài)性可能導(dǎo)致NO釋放的改變,血壓的升高,最終腦出血的發(fā)生。各類研究結(jié)論的不同可能有多種原因:研究樣本的差異,選擇對(duì)照組的標(biāo)準(zhǔn)差異,eNOS基因G894T、T-786C多態(tài)性在不同人種分布的差異等等。

2.3 eNOS與高原腦血管病的研究進(jìn)展

目前相關(guān)領(lǐng)域?qū)W者研究認(rèn)為,高原地區(qū)高寒低氧的特殊環(huán)境會(huì)導(dǎo)致腦血管壁缺氧性損害,這可能是高原腦血管病的發(fā)病機(jī)制。氧氣對(duì)于內(nèi)源性一氧化氮的生成起著至關(guān)重要的作用,而在高原地區(qū)由于環(huán)境中缺氧,導(dǎo)致人體內(nèi)生成的一氧化氮量減少[2]。有研究顯示:當(dāng)進(jìn)入海拔3440m高的地區(qū)后,一氧化氮在人體各部的生成量均減少,如唾液、血清和尿液,海拔繼續(xù)升高,一氧化氮在唾液和尿液中的生成量會(huì)繼續(xù)下降,但血清中一氧化氮的生成量將會(huì)保持穩(wěn)定沒有變化,而細(xì)胞內(nèi)的一氧化氮量卻會(huì)增加[5],這一現(xiàn)象的產(chǎn)生可能是細(xì)胞應(yīng)激使得一氧化氮的合成量增多而釋放受阻導(dǎo)致。由于缺氧節(jié)段性會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)小動(dòng)脈的破壞,血管內(nèi)皮細(xì)胞的水腫,無(wú)氧酵解又會(huì)導(dǎo)致酸中毒,導(dǎo)致腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)紊亂而產(chǎn)生充血和過(guò)度灌流,最終導(dǎo)致腦出血的發(fā)生。

3 展望

綜上所述,在高原地區(qū)特殊的低氧環(huán)境下,吸入低濃度的NO使患者血管舒縮性、腦細(xì)胞、心功能的調(diào)節(jié)而改善其癥狀,通過(guò)調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)而降低腦血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。鑒于NO和eNOS的生物學(xué)特征,我們可以進(jìn)一步開發(fā)利用特異性強(qiáng)且相對(duì)高效無(wú)毒的NOS抑制劑,選擇聯(lián)合用藥的協(xié)同治療,希望使腦血管病得到更有效的治療。

[1]楊彥玲.大鼠腦缺血/再灌注損傷中一氧化氮和一氧化氮合酶的變化［J］.中國(guó)應(yīng)用生理學(xué)雜志,2008,(3):337～338.

[2]李雙英翟寶進(jìn).缺血性腦血管病相關(guān)基因多態(tài)性研究進(jìn)展［J］.武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),第17卷第9期,2008年9月.

[3]Men C,Tang K,Lin G,Li J,Zhan Y.ENOS-G894T polymorphism is a risk factor for essential hypertension in China［J］.Indian J Biochem Biophys2011 Jun;48(3):154-7.

[4]吳世政.高原腦血管病——一個(gè)值得關(guān)注的神經(jīng)病學(xué)特殊領(lǐng)域［J］.中國(guó)卒中雜志?2007年第2卷第12期.

[5]Janocha AJ,Koch CD,Tiso M,et al．Nitric oxide during altitude acclimatization［J］．N Engl J Med,2011,365(20):1942－1944．