低氧醫(yī)學(xué)與老年病防治

李廣文，羅玉敏

（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京 100053）

隨著我國人口老齡化程度的逐漸加劇，老年病的發(fā)病率也隨之上升，尤其是心腦血管疾病、糖尿病、認(rèn)知功能障礙等疾病越來越常見，這給社會及家庭造成沉重負(fù)擔(dān)。對于大血管的狹窄病變，支架、內(nèi)膜剝脫及搭橋手術(shù)是首選治療手段；而對于容易引起小卒中、認(rèn)知功能障礙和腦白質(zhì)變性等疾病的小血管病變，目前尚缺乏有效的治療手段。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，心腦血管病80%與組織缺氧缺血相關(guān)，而低氧干預(yù)能夠產(chǎn)生新的組織保護物質(zhì)，增強低灌注區(qū)域抵抗缺氧、缺血的能力。

“低氧醫(yī)學(xué)”的概念最初為“低氧預(yù)適應(yīng)”，由呂國蔚教授于1963年提出，指的是通過預(yù)先反復(fù)低強度的低氧處理，調(diào)動機體內(nèi)源性的保護機制，顯著提升機體對后續(xù)的高強度缺氧損傷的抵抗能力，為一些老年病的防治提出一種有別于傳統(tǒng)高濃度氧治療疾病的新思路[1]。本文主要綜述了低氧對部分常見老年病的影響。

1 低氧研究與缺血性腦血管病

隨著年齡的增長，缺血性腦血管病的發(fā)病率呈上升趨勢，目前已經(jīng)成為威脅老年人生命和健康的最主要疾病之一[2]。因此低氧對缺血性腦血管病的影響是目前醫(yī)學(xué)界研究的熱點之一。一項對阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）患者的研究顯示，OSAHS引起的低氧血癥可誘發(fā)和加重缺血性腦血管病的發(fā)展，長期、反復(fù)的低氧刺激可引起促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin, EPO）增多，紅細(xì)胞生成增多，引起血液粘稠度增加，且低氧引起血管收縮，導(dǎo)致血流減少，進一步發(fā)展可引起缺血性腦血管病的發(fā)生[3,4]。

然而，也有研究發(fā)現(xiàn)在腦梗死發(fā)生之前反復(fù)給予短時間的低氧干預(yù)可以減少腦梗死的體積，Poinsatte K對低氧干預(yù)（氧濃度為8%或11%）處理的小鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過低氧干預(yù)處理后2周給予一側(cè)大腦中動脈栓塞60min，其腦梗死體積明顯小于未進行低氧干預(yù)的小鼠[5]。另有研究發(fā)現(xiàn)對局部組織采用低氧干預(yù)同樣可以起到對缺血腦組織的保護作用，我們之前的基礎(chǔ)實驗發(fā)現(xiàn)，對SD大鼠的一側(cè)大腦中動脈栓塞人為制造腦缺血模型后，分別于缺血即刻和缺血30分鐘后給予雙側(cè)股動脈3個循環(huán)的10min/10min的閉塞/再通干預(yù)，在腦缺血2小時后給予22小時的血流再通，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種低氧干預(yù)方法均可以明顯減少腦梗死體積，且在腦缺血30分鐘后給予低氧干預(yù)效果更佳，可以使梗死體積減少25%以上[6]。對腦梗死發(fā)生前存在短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemia attack, TIA)的患者來說，每一次TIA發(fā)作相當(dāng)于進行了一次原位的低氧干預(yù)，Moncayo對此類首發(fā)腦梗死患者進行臨床分析發(fā)現(xiàn)，缺血癥狀發(fā)作2次且缺血時間持續(xù)10～20min的TIA發(fā)作可以減輕后續(xù)腦梗死的體積，有效降低缺血癥狀的嚴(yán)重程度，臨床恢復(fù)時間縮短，預(yù)后較既往無TIA發(fā)作患者好[7]。最近一項有關(guān)低氧腦保護的臨床隨機對照研究顯示，對顱內(nèi)動脈狹窄患者行雙上肢5個循環(huán)的5min/5min的缺血/再灌注低氧干預(yù)訓(xùn)練，每天進行2次，連續(xù)訓(xùn)練300天后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低氧訓(xùn)練可將此類患者的腦卒中復(fù)發(fā)率降低18.7%，縮短卒中后的恢復(fù)時間，采用SPECT、經(jīng)顱多普勒檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)血流灌注明顯優(yōu)于未進行低氧訓(xùn)練的患者，可取得滿意的臨床效果[8]。另一項關(guān)于低氧腦保護的大樣本量的前瞻性臨床隨機對照研究目前正在進行中（Clinical Trials.gov, Identi fi er: NCT01672515）。對于低氧腦保護可能的機制主要從基礎(chǔ)實驗方面給予研究，可能存在于以下幾方面：①低氧干預(yù)可有效降低血腦屏障(blood brain barrier, BBB)的通透性。腦梗死發(fā)生后，BBB最先遭到破壞，可加重腦水腫，有害物質(zhì)容易進入腦組織，進一步增加腦梗死面積，形成惡性循環(huán)。低氧干預(yù)可通過降低基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）的水平、抑制血管內(nèi)皮層粘連蛋白和纖連蛋白的缺失等途徑有效保護BBB的完整性，減輕腦水腫，減小梗死體積，保護缺血腦組織[9,10]；②低氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia inducible factor-1,HIF-1）可以在缺氧的情況下誘導(dǎo)活化低氧細(xì)胞因子，如EPO、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等。這些活性物質(zhì)在組織缺氧條件下釋放增多，可有效促進血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、新生血管形成及側(cè)枝循環(huán)建立，有效降低細(xì)胞耗氧量，增加缺氧器官的供氧能力，使機體迅速耐受低氧環(huán)境[11]；③增加缺血組織的腦血流量。低氧干預(yù)可以激活蛋白激酶C（protein kinase C,PKC）的表達，同時抑制性神經(jīng)受體腺苷轉(zhuǎn)運蛋白ENT1（equilibrative nucleoside transporter 1）表達增多，引起神經(jīng)元細(xì)胞膜超極化或激活PKC，在腦缺血發(fā)生后維持腦血流量及腦保護重建方面起重要作用[12,13]；④抑制細(xì)胞凋亡和壞死。低氧干預(yù)可通過下調(diào)caspase-3， caspase-6，caspase-9和Bax的表達，上調(diào)Bcl-2的表達，阻止細(xì)胞凋亡起到腦保護作用[6,14,15]； ⑤減輕局部炎癥反應(yīng)。過強的炎癥反應(yīng)可以加重神經(jīng)功能的惡化，而低氧干預(yù)可以抑制髓過氧化物酶、炎癥基因及中性粒細(xì)胞的活性，增加白介素-1β的表達，減輕炎癥反應(yīng)，起到腦保護的作用[16,17]；⑥其他可能具有保護作用的因素，如腫瘤壞死因子、熱休克蛋白、抗自由基損傷等也有相關(guān)文獻報道[16,18,19]。

2 低氧研究與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

從世界范圍看心肌梗死引起的死亡率位居首位，其對老年人危害更大[20]。臨床資料顯示，持續(xù)低氧狀態(tài)可影響脂蛋白受體活性，導(dǎo)致低密度脂蛋白含量增高，其被吞噬細(xì)胞吞噬后，形成泡沫細(xì)胞，加速冠狀血管動脈硬化的過程；低氧環(huán)境同樣引起血管收縮，血小板聚集增多，增加循環(huán)阻力，減少心肌供血，導(dǎo)致冠心病發(fā)作[21]。同樣，提前的低氧干預(yù)對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病起到保護作用，心臟低氧保護的概念由Murry于1986年首次提出，他對缺血心肌的保護作用主要體現(xiàn)在可以減小心肌梗死的面積，減少心肌梗死后惡性心率失常的發(fā)生，減慢心臟的能量代謝和減輕心臟超微結(jié)構(gòu)的損傷，他對豬心臟的冠狀動脈進行40分鐘的長時間栓塞之前對冠狀動脈進行了4個循環(huán)的5min/5min的栓塞/再灌的原位低氧干預(yù)措施，發(fā)現(xiàn)心臟梗死體積較未干預(yù)組明顯減小[22]。另外一項對狗的基礎(chǔ)實驗顯示無論是在栓塞冠狀動脈之前還是在栓塞冠狀動脈再通之前給予低氧干預(yù)，都能夠有效減輕心肌缺血區(qū)域的水腫，具有心肌保護的作用[23]。Astrid D Sloth等人對333例首發(fā)的ST段抬高型急性心肌梗死患者的臨床隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，在患者發(fā)生心肌梗死后盡快給予進行雙上肢4個5min/5min缺血/再灌注循環(huán)的低氧干預(yù)措施，然后對患者進行長期隨訪（最長4.9年，平均3.8年），發(fā)現(xiàn)低氧干預(yù)可以明顯改善患者的預(yù)后[24]。低氧干預(yù)對心肌的保護作用雖得到大家的認(rèn)同，但其確切機制尚不明確，主要的保護機制可能為：①腺苷及其受體在心肌缺血中起重要作用。腺苷可以激活磷脂酶C，進而激活PKC，并使K+通道開放，使K+外流增加，同時抑制Ca+內(nèi)流，減少心肌能量消耗[25]；②一氧化氮（NO）和一氧化氮合酶（iNOS）的作用。在梗死發(fā)生后，NO和NOS濃度升高，抑制血小板激活及白細(xì)胞粘附，同時下調(diào)谷氨酸受體調(diào)控的離子通道，減輕心肌細(xì)胞損傷；NO還能競爭性的結(jié)合線粒體電子傳遞鏈上的細(xì)胞色素氧化酶的結(jié)合位點，減少線粒體的耗氧量，從而保護心肌[26,27]。③PKC在心肌缺血中起重要作用。它可激活mito KATP通道，減輕Ca+超載，促進線粒體呼吸和增加能量合成，保證缺血心肌供氧量[28]。④環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2,COX-2）在組織缺血時表達量升高，COX-2的表達上調(diào)可進一步引起前列腺素水平升高，從而抑制氧自由基、血小板聚集，保護缺血器官，COX-2在保護缺血器官的作用方面與NO具有協(xié)同作用[29,30]。

3 低氧研究與認(rèn)知功能障礙

認(rèn)知功能障礙性疾病對老年人日常生活質(zhì)量的影響很大。由大腦中動脈栓塞引起的癥狀除了運動、感覺障礙外，還會有很多老年患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，對于此病的研究越來越得到人們的重視[31]。國內(nèi)外多項基礎(chǔ)實驗發(fā)現(xiàn)，長期慢性間歇低氧可引起小鼠空間學(xué)習(xí)和記憶能力的降低，且學(xué)習(xí)記憶損害程度與低氧暴露時間呈正相關(guān)，這可能與低氧環(huán)境下海馬神經(jīng)元N-甲基-D-天冬氨酸受體亞單位1（NR1） 蛋白表達的下調(diào)及Caspase-3介導(dǎo)的海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的發(fā)生相關(guān)[32,33,34]。國內(nèi)另一項基礎(chǔ)實驗發(fā)現(xiàn)，對雄性Balb/C交系小鼠進行4個周期的低氧訓(xùn)練后，發(fā)現(xiàn)反復(fù)短時間的低氧干預(yù)對小鼠短期空間學(xué)習(xí)和記憶能力有一定促進作用，可加快小鼠的反應(yīng)時間[35]。另外一項基礎(chǔ)實驗中對大鼠進行一側(cè)的大腦中動脈栓塞1小時后給予3天的血流恢復(fù)，在恢復(fù)血流之前對大鼠進行單側(cè)肢體3個5min/5min栓塞/再灌的低氧干預(yù)，然后采用水迷宮的方法檢測大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力，與未進行低氧干預(yù)組大鼠比較，發(fā)現(xiàn)局部低氧干預(yù)同樣可以提高大鼠的空間記憶和學(xué)習(xí)能力[36]。Tao Xu等人對雙側(cè)頸總動脈閉塞后的大鼠進行單側(cè)肢體3個10min/10min栓塞/再灌循環(huán)低氧干預(yù)，得到了低氧干預(yù)對大鼠的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的恢復(fù)有促進作用的結(jié)論[37]。這對低氧干預(yù)防治認(rèn)知功能障礙的臨床研究提供了理論依據(jù)。其保護機制可能為：①低氧干預(yù)保護了腦內(nèi)海馬CA1區(qū)的膽堿能神經(jīng)元，而此部位的神經(jīng)元主要與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)[38]。②抑制細(xì)胞凋亡。低氧干預(yù)可上調(diào)Bcl-2的表達，阻止相關(guān)區(qū)域的細(xì)胞凋亡起到認(rèn)知功能保護的作用[36]。

4 低氧研究與糖尿病

糖尿病是一種以血糖代謝紊亂為特征的代謝性疾病，長期存在可對身體重要器官，如心、腎、眼造成嚴(yán)重功能損害，低氧與糖尿病的相關(guān)性研究較少且存在爭議。國內(nèi)一項對750例2型糖尿病合并OSAHS的患者的研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者空腹血糖水平與夜間是否存在低氧相關(guān)，夜間低氧患者血糖水平高于夜間無低氧患者，而采用無創(chuàng)通氣治療后可以降低此類患者的晝夜血糖水平[39]。田彥明等人通過低壓低氧（模擬5000m高空）方法對2型糖尿病大鼠進行連續(xù)28天的干預(yù)處理，然后對其進行葡萄糖耐量試驗發(fā)現(xiàn)低壓低氧干預(yù)組大鼠的血糖水平較未干預(yù)組低，低氧干預(yù)可以改善糖耐量異常，此保護可能與低壓低氧改善胰島素抵抗有關(guān)[40]。Paulo Cury Rezende等人的一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病不影響低氧干預(yù)治療癥狀性冠狀動脈狹窄心臟病的治療效果，且低氧干預(yù)能夠改善此類患者的臨床癥狀[41]。楊永剛對急性腦梗死合并2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死發(fā)病之前的低氧適應(yīng)對合并糖尿病的患者的VEGF、MMP-9水平影響不明顯，說明低氧干預(yù)對腦梗死合并2型糖尿病患者的保護作用不明顯[42]。同時國外多項研究發(fā)現(xiàn)高血糖可以降低甚至抵消低氧干預(yù)對缺血梗死的保護[43,44]。

5 低氧研究與肺動脈高壓

肺動脈高壓是指機體長期處于低氧狀態(tài)下，引起肺血管各層膜發(fā)生改變，釋放多重血管收縮因子，導(dǎo)致血管異常收縮、肺血管阻力及肺動脈壓力升高，最終導(dǎo)致右心衰竭[45]。其使肺動脈壓力升高的機制有：①當(dāng)機體處于低氧狀態(tài)時，肺動脈內(nèi)5-HT的表達量增加，刺激平滑肌細(xì)胞的遷移和細(xì)胞骨架重組，促使血管壁增厚重建[46]；②低氧環(huán)境導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞肥大、增生，造成血小板激活和凝集、纖溶系統(tǒng)異常、肺血管通透性增加，最終導(dǎo)致肺動脈平滑肌增生[47]；③內(nèi)皮細(xì)胞在低氧環(huán)境下，擴血管因子釋放減少或失去活性，縮血管因子釋放增多；④低氧促進血管外膜成纖維細(xì)胞的增殖，并且成纖維細(xì)胞進一步促進巨噬細(xì)胞的遷移和粘附，導(dǎo)致肺動脈血管重塑[48]。

6 低氧研究與骨關(guān)節(jié)炎

骨關(guān)節(jié)炎是由于維持關(guān)節(jié)軟骨合成和分解的代謝失衡所致，而代謝的失衡與氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡關(guān)系密切，軟骨細(xì)胞功能是在低氧的環(huán)境中發(fā)揮作用。多項臨床研究發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)炎內(nèi)患者關(guān)節(jié)軟骨中的氧濃度降低，HIF-1α和HIF-2α表達升高，促使軟骨細(xì)胞分泌VEGF，最終誘導(dǎo)血管生長侵入軟骨引起軟骨細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎發(fā)生[49,50]。另有一項基礎(chǔ)實驗發(fā)現(xiàn)對膠原蛋白誘導(dǎo)大鼠關(guān)節(jié)炎之前給予連續(xù)28天，5小時/天的低壓低氧(相當(dāng)于3000米高的環(huán)境，PO2=108.8 mmHg)處理可以明顯降低大鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率，其機制主要與低壓低氧的干預(yù)可通過下調(diào)HIF-1α和NF-κB 的表達，降低TNF-α和IL-17的表達而減少炎癥反應(yīng)來保護關(guān)節(jié)[51]。

7 低氧研究與高血壓

高血壓是危害老年人的主要疾病之一，其所引起的并發(fā)癥，如腦出血、心衰、腎臟損害等給社會和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。一項大鼠的基礎(chǔ)實驗中發(fā)現(xiàn)由睡眠呼吸暫停引起的低氧血癥可導(dǎo)致血壓升高，并且由此引起的血壓升高可持續(xù)存在[52]。臨床研究同樣發(fā)現(xiàn)由睡眠呼吸暫停引起的低氧血癥可以引起血壓持續(xù)升高，且呼吸暫停引起的低氧血癥越嚴(yán)重，其血壓升高越明顯，通過無創(chuàng)氣道正壓通氣改善血氧飽和度后，其血壓可以相應(yīng)減低[53,54]。其引起血壓升高的機制主要為機體處于間歇性低氧狀態(tài)時，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙，交感神經(jīng)激活，脂質(zhì)代謝紊亂和氧化應(yīng)激增加，進而增加動脈血管硬度，導(dǎo)致血壓升高[55]。

結(jié)語

多項研究發(fā)現(xiàn)，長期低氧環(huán)境對機體產(chǎn)生不利影響，而提前的低氧干預(yù)措施對機體可能產(chǎn)生有利影響，能夠大大降低后續(xù)長時間低氧帶來的損害。低氧醫(yī)學(xué)是基于通過對機體的短時程、非致死性的低氧干預(yù)，激發(fā)機體內(nèi)源性的保護機制對身體多個器官起到保護作用，具有簡單、無創(chuàng)、成本低、可操作性的優(yōu)點，多個基礎(chǔ)實驗證實低氧對器官的保護作用，且其對老年人易患的缺血性血管病、糖尿病、認(rèn)知功能障礙等的防治研究也正在向臨床方面轉(zhuǎn)化，但是其確切的保護機制尚缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識，對低氧干預(yù)的方式（本綜述一部分研究是由于缺血實現(xiàn)的低氧干預(yù)）、干預(yù)的時間點及持續(xù)時間等方面沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，需要從基礎(chǔ)實驗及臨床方面進行進一步研究。

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