肺動脈高壓的生物性治療研究進(jìn)展

肖夢媛 陳建英

（廣東醫(yī)學(xué)院 廣東 湛江 524001）

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一類以肺血管阻力進(jìn)行性升高，隨后右心功能進(jìn)行性衰竭的心肺功能疾病，其病理過程主要為肺細(xì)小動脈收縮伴隨血管壁增生、重構(gòu)，是臨床眾多疾病的常見并發(fā)癥，也可為原因不明的特發(fā)性肺動脈高壓。傳統(tǒng)的治療方法主要包括抗凝、鈣通道阻滯劑、強(qiáng)心利尿及吸氧，隨著對肺動脈高壓病理機(jī)制研究的深入，逐漸出現(xiàn)了針對發(fā)病機(jī)制各個環(huán)節(jié)的靶向性治療，并在臨床上也取得了一定的成功，如前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑（endothelin receptor antagonist，ERA）、磷酸二脂酶抑制劑（phosphodiesterase type－5，PDE－5）等。雖然患者的臨床癥狀和預(yù)后都有所改善，但迄今為止，仍是困擾患者與醫(yī)生的一大難題之一；正在一籌莫展之際，生物治療手段以其多效性逐漸走近了醫(yī)療界的視野。本文就肺動脈高壓的生物治療作一綜述。

1 干細(xì)胞與干細(xì)胞成分治療

干細(xì)胞治療可以說是醫(yī)學(xué)史上的一個里程碑，目前已運(yùn)用于多種臨床疾病并取得良好的治療效果。干細(xì)胞具有多項分化能力，可促進(jìn)增殖、營養(yǎng)，進(jìn)行免疫調(diào)控，現(xiàn)應(yīng)用較為廣泛的種子細(xì)胞有全能干細(xì)胞如胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cell，ESC），多能干細(xì)胞如間充質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞（Endothelial progenitor cell，EPC）等。其中骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cell，MSC）以其取材易、免疫原性低［1］等優(yōu)點(diǎn)得以廣泛應(yīng)用。眾多臨床前實驗以及本課題組前期研究均表明：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈注射后，可明顯增加有效循環(huán)血管床的數(shù)量，改善或者逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)、對抗內(nèi)皮細(xì)胞炎性損傷以及保持血管穩(wěn)定性，有效降低肺動脈壓與右心室壓以及右心室肥大指數(shù)［2］，從而顯著提高肺動脈高壓大鼠的生存率。然而，實驗證實，在不同環(huán)境的微環(huán)境下，間充質(zhì)干細(xì)胞具有向骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等分化能力。且肺毛細(xì)胞血管管徑一般為6～9μm，紅細(xì)胞作為機(jī)體內(nèi)直徑最小的細(xì)胞，尚需發(fā)生變形才能通過，而間充質(zhì)干細(xì)胞的直徑＞7μm，故而不易通過毛細(xì)血管網(wǎng)。干細(xì)胞臨床治療因其不可控性，尚存在著諸多問題。

研究發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在激活和凋亡的過程中可以釋放出膜微囊（microvesicles），不僅有著細(xì)胞膜表面的一些共同特征，而且攜帶許多源細(xì)胞的特異性信息。與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞一樣，也有促進(jìn)血管新生與免疫調(diào)控的功能，可能是干細(xì)胞發(fā)揮作用的機(jī)制之一［3］；且直徑很小，易于通過毛細(xì)血管網(wǎng)而不發(fā)生堵塞，同時不具備分化潛能，亦規(guī)避了干細(xì)胞應(yīng)用的不可控性，可能作為治療肺動脈高壓的新策略，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

2 基因治療

近幾年前，越來越多的學(xué)者將濾過性毒菌和非濾過性毒菌作為載體，攜帶細(xì)胞因子、酶等基因應(yīng)用于肺動脈高壓的臨床前研究。肝細(xì)胞因子（HGF）是一種多功能的細(xì)胞因子，具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，促進(jìn)新生血管生成和抑制細(xì)胞凋亡與組織重構(gòu)的作用，而且具有抑制炎癥反應(yīng)的效應(yīng)。通過氣道內(nèi)滴注腺病毒轉(zhuǎn)染肝細(xì)胞生長因子（adenovirus hepatocyte growth factor，Ad－HGF）干預(yù)野百合堿（monocrotaline，MCT）誘導(dǎo)的肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PAH）模型大鼠，右心室肥厚指數(shù)、肺動脈管壁指數(shù)和面積指數(shù)明顯降低，管腔面積增大，血管周圍炎癥細(xì)胞浸潤減輕，從而延緩PAH 進(jìn)程［4］。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）是腎素血管緊張素系統(tǒng)的新成員，起著拮抗經(jīng)典腎素血管緊張素軸的作用，在呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)中均發(fā)揮著廣泛的作。應(yīng)用ACE2激活劑作用于肺動脈高壓大鼠，可在一定程度上有效逆轉(zhuǎn)重度肺動脈高壓大鼠血流動力學(xué)和病理改變；可修復(fù)內(nèi)皮依賴的血管舒張反應(yīng)，改善內(nèi)皮功能；可減少新生內(nèi)膜中平滑肌細(xì)胞PCNA 的表達(dá)，抑制平滑肌細(xì)胞增生；可降低肺組織促炎因子IL－6，MCP－1，TNF－α，升高抗炎因子IL－10，從而減輕炎癥反應(yīng)［5］；將ACE2基因?qū)胂俨《局袑Ψ蝿用}高壓大鼠進(jìn)行干預(yù)的研究也正在進(jìn)行之中，預(yù)期可取得有效的治療作用。然而，這些研究仍存在著許多問題，如載體的免疫原性、基因的轉(zhuǎn)導(dǎo)率低不能長時間表達(dá)、靶向位點(diǎn)非特異性，下游信號能否恢復(fù)等。

肺動脈高壓作為一種心肺功能惡性疾病，發(fā)病率雖并不高，然而發(fā)病年齡輕，進(jìn)展快，預(yù)后極差，迄今為止缺乏根治性治療。隨著對PAH 研究探討的不斷深入，新藥物新方法也不斷涌現(xiàn)，然其治療的局限性及效價比仍離我們的理想狀況相距甚遠(yuǎn)，攻克肺動脈高壓對于醫(yī)療界而言依然任重而道遠(yuǎn)。

［1］ 李紅，郭子寬，毛寧.間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)控功能研究新進(jìn)展.Jonrnal of Experimental Hematology，2007；15（5）：1117－1120

［2］ Chen JY，An R，Liu ZJ，Wang JJ，Chen SZ，Hong MM，Liu JH，Xiao MY，Chen YF.Therapeutic effects of mesenchymal stem cell－derived microvesicles on pulmonary arterial hypertension in rats.Acta pharmacologica Sinica，2014；35（9）：1121－1128

［3］ 李志勇，郭子寬，郭志坤.釋放膜微粒：間充質(zhì)干細(xì)胞治療的新機(jī)制.Journal of Tissue Enginering and Reconstructive Surgery，2012；8（3）：164－166

［4］ 劉珍君，王俊賢，張如俊，何忠開，陳建英＊，氣道內(nèi)滴注肝細(xì)胞生長因子對野百合堿誘導(dǎo)肺動脈高壓大鼠的干預(yù)研究。嶺南心血管病雜志，2014（5）：657－661

［5］ Han SX，He CM，Wang T.et al.Losartan attenuates chronic cigarette smoke exposure－induced pulmonary arterial hypertension in rats：possible involvemetnt of angiolensin－converting enzyme－2.Toxicology and Applied Pharmacology，2010（15）：100－107