舒張性心力衰竭的發(fā)病機制及中醫(yī)中藥治療研究進展

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(本文編輯郭懷印)

舒張性心力衰竭的發(fā)病機制及中醫(yī)中藥治療研究進展

王友娟1,李 虹2,薛一濤3

關(guān)鍵詞:舒張性心力衰竭;發(fā)病機制;中醫(yī)中藥治療

收稿日期:(2015 01 19)

中圖分類號:R541.6 R256.2

文獻標(biāo)識碼:A

doi:10.3969/j.issn.1672-1349.2015.12.012

文章編號:1672-1349(2015)12-1392-04

通訊作者:李虹,E mail:aijuan198808@163.com

作者單位:1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院(濟南250014);2.山東省千佛山醫(yī)院;3.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

舒張性心力衰竭(DHF)是指在心室收縮正常或輕度減低的情況下心室肌松弛性和順應(yīng)性減低使心室充盈減少和充盈壓升高從而導(dǎo)致肺循環(huán)和體循環(huán)淤血的一組臨床綜合征。舒張性心力衰竭與收縮性心力衰竭臨床癥狀相似,但是兩者在病因、病理生理變化、治療方面存在較大差異[1]。近20年的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),舒張性心力衰竭占所有心力衰竭的50%以上,預(yù)后兇險程度與收縮性心力衰竭相同。

臨床上DHF常見于高血壓心臟病、冠心病(包括心絞痛、心肌梗死、負荷實驗和球囊堵塞導(dǎo)致的急性心肌缺血)、肥厚型心肌病、限制性心肌病、主動脈瓣狹窄、糖尿病、心臟移植術(shù)后排異等心臟疾病。呂憲玉等[2]研究發(fā)現(xiàn),原發(fā)性高血壓和冠心病是老年DHF的主要病因。近20余年來,隨著對心力衰竭病理生理機制認識的深入,DHF的發(fā)病機制日益受到關(guān)注。中醫(yī)中藥在舒張性心力衰竭的治療中也取得了顯著臨床療效。本文針對DHF的發(fā)病機制及中醫(yī)中藥治療情況進行綜述。

1　DHF發(fā)病機制

心室舒張期分為主動充盈期和被動充盈期兩大部分,現(xiàn)已證實,心肌主動充盈過程需要消耗能量,當(dāng)心肌缺氧、缺血、能量不足、代謝障礙或心肌肥厚、纖維化、硬化、順應(yīng)性降低,以及心室腔幾何圖形改變時,使心肌主動充盈過程發(fā)生障礙[3]。正常情況下,主動充盈期充盈量約占心室總充盈量的70%~80%,一旦主動充盈量減少,機體為了保證正常心輸出量,必須代償?shù)丶訌娦姆渴湛s力,以增加心房收縮期充盈量。當(dāng)心房失代償時,心室所必需的充盈量只能依靠增高心房壓力來實現(xiàn),心房壓力增高有一定限度,當(dāng)左心房壓力> 20 mmHg可引起肺淤血,>30 mmHg可發(fā)生肺水腫。右房壓過高可導(dǎo)致體循環(huán)淤血,臨床上就會發(fā)生充血性心力衰竭(CHF)[4]。DHF的發(fā)病機制可分為心肌因素和心肌外因素兩部分,均可引起心室松弛能力受損、心肌順應(yīng)性降低(即僵硬度增高),導(dǎo)致上述病理生理變化,從而發(fā)生DHF。

1.1心肌因素

1.1.1 心室舒張期鈣離子濃度升高 Ca2+是影響和決定許多細胞反應(yīng)的獨立的第二信使,Ca2+超負荷或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)失?？蓪?dǎo)致一系列病理過程。心肌細胞內(nèi)鈣超載,舒張期Ca2+濃度持續(xù)升高使Ca2+與肌鈣蛋白不能解離,造成整個舒張期心肌持久性收縮即心肌攣縮[5];心肌主動舒張過程需要能量供應(yīng),胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高可激活細胞內(nèi)的一系列依賴Ca2+的三磷酸腺苷(ATP)酶,使ATP降解增加[6],導(dǎo)致能量供應(yīng)不

足,從而發(fā)生心肌主動舒張功能障礙。張運[6]闡述在DHF動物模型和臨床患者中均證明心肌細胞內(nèi)存在Ca2+超負荷,并認為導(dǎo)致鈣超載和DHF發(fā)生的主要分子生物學(xué)機制主要為SR鈣泵(Ca2+ATPase)活性減低、心肌主要表達的SR鈣泵亞型SR SERCA2a mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)表達減低以及細胞膜L型Ca2+通道m(xù)RNA轉(zhuǎn)錄減低[6]。近年來鈣滲漏學(xué)說與心力衰竭的關(guān)系越來越受到關(guān)注,肌漿網(wǎng)Ca2+滲漏即舒張期肌漿網(wǎng)Ca2+異常釋放,鈣滲漏可以導(dǎo)致舒張期胞漿內(nèi)鈣濃度升高,胞漿內(nèi)鈣濃度下降更為緩慢引起粗細肌絲的相互作用時間延長,因此導(dǎo)致了整個心室腔的僵硬度增加[7]。研究結(jié)果顯示鈣滲漏可能與鈣釋放通道的功能異常有關(guān)。

1.1.2 細胞骨架亞型的變化 心肌細胞內(nèi)骨架成分包括微管、中間絲、微絲和胞質(zhì)內(nèi)肌小節(jié)的其他一些蛋白質(zhì),如:肌聯(lián)蛋白、α輔肌動蛋白、肌節(jié)蛋白和M蛋白等。動物試驗可以觀測到擴張型心肌病的晚期,肌聯(lián)蛋白的結(jié)構(gòu)和分布發(fā)生改變,使得僵硬度增加。心臟壓力負荷增加,引起心肌細胞內(nèi)微管密度增加,可使黏度增大,心肌細胞的僵硬度增加,彈性降低[8]。肌纖維膠原骨架亞型的改變導(dǎo)致心室僵硬,DHF的心臟組織呈現(xiàn)大量肌聯(lián)蛋白的改變,在肌原纖維節(jié)中錨定粗肌絲到Z圓盤,維持舒張期肌纖維束的張力[9]。細胞內(nèi)某些支架蛋白的改變也能影響舒張功能,如微管蛋白越來越被認為是心肌僵硬度和彈性回縮力升高的主要因素。微管蛋白在數(shù)量上和質(zhì)量上的變化都可以影響心肌舒張松弛的早期階段,其主要受Ca2+和磷酸化作用的翻譯后調(diào)節(jié),從而影響心肌的順應(yīng)性與儲備能力[10]。另外微管蛋白主要包括兩種基本亞型:一個是分子量較大的N2BA,表現(xiàn)型使心肌順應(yīng)性增大;一個是分子量較小的N2B,表現(xiàn)型使心肌僵硬。這兩種亞型在不同的物種、心肌細胞生長發(fā)育的不同時間點和在人心力衰竭時均有不同程度的表達[11]。然而微管蛋白亞型之間的轉(zhuǎn)變、翻譯后調(diào)節(jié)機制以及其在人心衰中的作用尚不完全清楚。

1.1.3 心肌細胞外基質(zhì)改變 心肌細胞外基質(zhì)的改變影響舒張功能,心肌細胞外基質(zhì)由3部分組成:原纖維肌絲蛋白(如:Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白和彈性蛋白)、糖蛋白、基膜蛋白(如:Ⅳ型膠原、薄片蛋白和纖維連接蛋白)。目前研究顯示,原纖維肌絲蛋白是影響心臟舒張功能的最重要的成分,舒張功能不良時,它的數(shù)量、空間分布、相互連接程度和Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白的比值發(fā)生改變。而膠原蛋白交聯(lián)性質(zhì)上的改變比其數(shù)量上的變化更可能導(dǎo)致心肌僵硬度增加。葡萄糖膠原的糖化交聯(lián)是一種修飾后膠原的一種形式,有研究顯示抑制其糖化交聯(lián)可以降低狗心室肌的僵硬度,而且在人類心肌中也有相似的作用[12]。膠原的合成和降解維系心肌細胞內(nèi)的膠原水平,任何原因?qū)е履z原合成和降解及調(diào)節(jié)過程的改變,都可導(dǎo)致舒張功能不全,最終引起舒張功能衰竭的發(fā)生。諸多研究表明細胞外基質(zhì)的改變與DHF的嚴重程度相關(guān)。膠原改變的血清學(xué)標(biāo)志物水平與舒張功能不全的嚴重程度相關(guān),基質(zhì)重構(gòu)纖維化與DHF之間的關(guān)系尤為顯著[13]?；啄さ鞍?、糖蛋白等變化在舒張功能不全和DHF的進展中也可能起重要作用,但具體作用尚不明確。

1.1.4 神經(jīng)體液和心臟內(nèi)皮功能的活性 急、慢性神經(jīng)體液和心臟內(nèi)皮功能激活或抑制,都可影響舒張功能。腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的慢性激活可引起細胞外基質(zhì)增加、心肌肥厚,是導(dǎo)致心室僵硬度增加和心室舒張功能障礙的最重要因素,它還可通過引起血壓增高增加心臟后負荷,而加重心室舒張功能損害[14]。抑制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS),可預(yù)防或逆轉(zhuǎn)原纖維肌絲蛋白膠原的增加。多個臨床研究表明,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及β受體阻斷劑可以改善心臟舒張功能。血管內(nèi)皮細胞具有強大的神經(jīng)內(nèi)分泌功能,其可因缺血、脂質(zhì)沉著、血流動力學(xué)的機械損傷等而導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損。研究發(fā)現(xiàn),心力衰竭時內(nèi)皮功能受損,內(nèi)皮素1增加并激活鈣通道和磷酸肌酸激酶蛋白激酶C系統(tǒng),造成Ca2+與肌鈣蛋白解離障礙,引起心室舒張不良,導(dǎo)致舒張功能受損[15]。

1.2 心肌外因素 心肌外因素包括血流動力學(xué)負荷,早期前、后負荷,包括結(jié)構(gòu)改變等因素限制心臟的舒張、心室的充盈及血液的排出,導(dǎo)致舒張終末期左心室內(nèi)壓升高,引起DHF[16]。

2　DHF的中醫(yī)中藥治療

心力衰竭在中醫(yī)學(xué)中歸屬于“心脹”“心悸”“怔忡”“水腫”“喘證”等諸多病證范疇。心力衰竭病機,薛一濤等[17]認為心氣虛是心力衰竭的病理基礎(chǔ),血瘀是心力衰竭的中心病理環(huán)節(jié),痰飲、水濕是心力衰竭的最終病理產(chǎn)物。而對于舒張性心力衰竭的病機中醫(yī)學(xué)上也分為虛、實兩方面。虛主要包括氣虛、陰虛、陽虛,實則主要包括血瘀、痰濕、氣滯、水飲。對于舒張性心力衰竭尚無明確臨床證型,常見證型主要為氣陰兩虛、氣虛血瘀、脾腎陽虛、痰濁壅阻等。中醫(yī)治療DHF在臨床上積累了不少經(jīng)驗,運用中醫(yī)藥治療DHF的有效率較高,且不良反應(yīng)小,安全系數(shù)大,顯示出中醫(yī)治療本病的優(yōu)勢。

2.1 中藥復(fù)方 祝興超等[18]將證屬氣陰兩虛型舒張性心力衰竭患者46例隨機分為兩組,治療組給予參蘭湯(黨參、澤蘭、五味子、水蛭、黃芪等)聯(lián)合常規(guī)西藥治療,對照組給予西藥治療,療程2周,比較兩組治療前后腦鈉肽(BNP)及超聲心動圖左房內(nèi)徑、左室舒張末期容積等變化,結(jié)果顯示參蘭湯結(jié)合西藥治療舒張性心力衰竭具有確切療效。王強[19]應(yīng)用具有益氣滋陰、活血利水作用的心衰Ⅰ號顆粒劑(黃芪、麥冬、山茱萸、海藻、蒲黃等)聯(lián)合常規(guī)西藥治療氣陰兩虛,痰瘀互阻型DHF患者,觀察到治療組能進一步減輕患者癥狀體征,改善心功能,提高活動耐量及生活質(zhì)量,提示西藥基礎(chǔ)上加用心衰Ⅰ號治療DHF患者的療效優(yōu)于單純西藥治療。

江宏革[20]將164例氣虛陽微型舒張性心力衰竭患者隨機分為兩組,常規(guī)治療組采用西藥常規(guī)治療;綜合治療組在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用自擬溫陽化水湯(附子、茯苓、白術(shù)、生姜、芍藥)治療。結(jié)果顯示:綜合治療組總有效率100%,優(yōu)于常規(guī)治療組(P<0 .01)。

王鵬程等[21]將70例證屬氣虛血瘀型DHF的患者隨機分為兩組,治療組給予生脈丹參飲(人參、丹參、五味子、麥冬、川芎)聯(lián)合西藥常規(guī)治療,對照組單純給予西藥常規(guī)治療,治療6個月后,發(fā)現(xiàn)治療組較對照組心功能有顯著改善(P <0.05),心臟彩超E峰減速時間(DT)、E/A、收縮至舒張期肺靜脈血流比率(S/D)、彩色M多普勒超聲心動圖血流擴散速度(VP)均顯著改善(P<0.01)。

喻斌等[22]將60例心腎陽虛型DHF患者隨機分成兩組,對照組給予常規(guī)西藥治療,治療組在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上給予溫心湯(炮附子、黃芪、桂枝、茯苓、三七、川芎、全蝎)治療4周后觀察發(fā)現(xiàn),治療組較對照組心功能及超聲心動圖E/A、等容舒張期(IVRT)明顯改善(P<0.01)。

2.2 中成藥 張穎莉等[1]以益心舒膠囊(人參、麥冬、五味子、丹參等)結(jié)合常規(guī)西藥治療舒張性心力衰竭3個月,結(jié)果顯示:與單純西藥治療組比較,綜合治療組在超聲心動圖指標(biāo)、中醫(yī)癥狀積分、6 min步行試驗等方面明顯優(yōu)于對照組。邱敬國[23]以通心絡(luò)膠囊(人參、全蝎、蜈蚣、水蛭、土鱉蟲等)治療舒張性心力衰竭80例,總有效率為90%,且與單純西藥組相比心率明顯下降(P<0.05)。苑松巖[24]給予92例DHF患者西藥對癥處理,另196例DHF患者加服百合口服液(主要藥物:百合、沙參、麥門冬、何首烏、三七),治療4周后,發(fā)現(xiàn)兩組治療后等容舒張時間、舒張早期充盈速度、舒張晚期充盈速度及舒張早期充盈減速時間均有顯著改善(P<0.05),中藥組心悸、氣短緩解率明顯優(yōu)于西藥組(P<0.05)。

2.3 中藥注射劑 麻莉[25]將52例舒張性心力衰竭患者隨機分為西藥組和治療組,西藥組采用西醫(yī)常規(guī)治療,治療組在此基礎(chǔ)上加用參脈注射液。結(jié)果顯示:參脈注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療優(yōu)于常規(guī)西藥治療。吳林生[26]將舒張性心力衰竭患者90例隨機分為治療組和對照組,兩組均給予常規(guī)西藥治療,治療組加用參麥注射液聯(lián)合丹參多酚酸鹽針,治療8周。結(jié)果顯示:參麥注射液聯(lián)合丹參多酚酸鹽針治療舒張性心力衰竭患者有確切療效,可降低BNP水平,改善左心室舒張功能。

3　小 結(jié)

目前應(yīng)用中醫(yī)中藥治療舒張性心衰療效確切,但目前中藥治療DHF的藥理機制尚不十分明確,藥理表明中藥具有改善心功能的作用,如心衰Ⅰ號組方中藥物,現(xiàn)代研究表明,黃芪主要成分黃芪甲苷可同時調(diào)整心力衰竭大鼠的心臟收縮及舒張功能,目前認為其機制是通過抑制心肌細胞內(nèi)磷酸二酯酶(PDE)的活化劑鈣調(diào)蛋白來發(fā)揮作用的?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),麥冬所含甾體皂苷、多糖、氨基酸等成分,具有改善心肌供血,降低心肌耗氧量,提高心肌耐缺氧能力,改善微循環(huán)等功能。山茱萸有強心樣作用,可改善心臟收縮功能及外周循環(huán)的灌注,從而使心力衰竭得以糾正。蒲黃主要有效成分為黃酮類,具有減輕心臟負荷、增加冠脈血流、改善微循環(huán)、提高機體耐缺氧能力及抗凝等功效。路路通藥理作用主要是通過增加血流量、抑制Ca2+超載、降低血漿纖維蛋白原等機制起作用?？鄥⑺飰A具有減慢心率、減弱心肌收縮力、抗心律失常及利尿等作用。此方用桂枝取其溫經(jīng)通脈、助陽化氣之功,筋脈通暢則血運通達,氣化正常則毒邪化生,在該病的治療過程中起到扶正祛邪的目的?，F(xiàn)代藥理研究證實其主要有效成分為桂皮醛,其具有擴血管、抗凝、抑制血小板聚集等作用,同時桂枝蒸餾液具有提高心室最大收縮速率等作用[19]。因此中醫(yī)中藥治療DHF是有藥理學(xué)證據(jù)的,但仍需要進一步研究其機制。

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