血液透析病人對(duì)乙肝疫苗的免疫應(yīng)答

李俊潔

（華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司，河北 石家莊 050000）

血液透析病人對(duì)乙肝疫苗的免疫應(yīng)答

李俊潔

（華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司，河北 石家莊 050000）

感染乙肝病毒在世界范圍內(nèi)構(gòu)成健康威脅，長(zhǎng)期攜帶者達(dá)到1.5億。與普通人相比，乙型肝炎病毒（HBV）在血液透析病人中更為普遍，由于其面臨血液及血液產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，伴隨著由污染的血液透析工具、設(shè)備帶來的危害。末期腎臟病人對(duì)乙肝疫苗有較低的或消極的應(yīng)答。也有一些方法被用來提高應(yīng)答，有一些成功的案例，但是沒有一種是被普遍接受的。遺傳檢測(cè)是突破關(guān)于乙肝疫苗接種的希望。

血液透析；慢性腎臟疾??；免疫應(yīng)答；疫苗；佐劑

0 簡(jiǎn)介

感染乙肝病毒對(duì)世界范圍內(nèi)人類健康構(gòu)成威脅，長(zhǎng)期攜帶者達(dá)到1.5億。與普通人相比，HBV在血液透析病人中更為普遍，這可能是由于他們需要血液及血液制品，因此易受到危害，并伴隨有污染的血液工具、設(shè)備帶來的危險(xiǎn)。強(qiáng)烈建議慢性腎臟?。–KD）病人進(jìn)行乙肝疫苗的接種，無論是提前預(yù)防或透析依賴，他們都是腎臟移植及透析的潛在人群。盡管如此，即使是在發(fā)達(dá)國(guó)家，仍舊會(huì)遭遇上述提到的血液透析病人感染的風(fēng)暴。

有研究在這個(gè)群體病人中用腎衰竭的程度來決定對(duì)乙肝疫苗的免疫應(yīng)答，據(jù)報(bào)道，效果未達(dá)到最佳。慢性腎臟病病人與普通人群相比有較低的血清轉(zhuǎn)陽率、血清滴度及較短的血清保護(hù)持續(xù)時(shí)間。透析依賴性病人對(duì)HBV免疫的無效性可能由于一些因素，主要的無效免疫可能是由于：氮血癥、年齡、性別、體重、病人的食物、感染HCV（丙型肝炎病毒）或HIV（艾滋病病毒）、輸血及血制品史、主要的組織相容性復(fù)合物也與應(yīng)答相關(guān)、不能完成HBV接種的整個(gè)過程。

為了加強(qiáng)晚期腎性病人對(duì)乙肝免疫應(yīng)答的程度，一系列的策略被接受，包括：增加接種劑量，補(bǔ)充疫苗注射采用真皮內(nèi)注射而不是肌肉注射。與透析病人相比，慢性腎病病人在透析前接種乙肝疫苗會(huì)產(chǎn)生更高的血清轉(zhuǎn)陽率。佐劑可用來提高免疫，一個(gè)很好的例子是左旋咪唑，一種驅(qū)蟲劑同時(shí)可刺激受抑制的T細(xì)胞活化并增強(qiáng)B淋巴細(xì)胞的作用。

1 血液透析中的HBV流行病學(xué)

過去的二十年中，乙肝病毒在人工腎臟的感染呈下降趨勢(shì)，這種情形反映出提供有效預(yù)防措施所做的努力有了回報(bào)。來自于不同大洲的透析病人的HBV感染率范圍從（6%）到（1.2%）不等。在一項(xiàng)大規(guī)模的研究中，包括有8651名成年透析病人來自于不同的透析條件，乙肝的患病率從0%到6.6%。在人工腎中阻止感染傳播的主要決定性因素是普通感染控制措施的保留。美國(guó)疾病防控中心（CDC）指南建議隔離陽性病人，進(jìn)行獨(dú)立看護(hù)，阻止在人工腎中公用藥物。在HB（S）Ag攜帶者腎臟中乙型肝炎感染的百分率沒有下降。針對(duì)終末期腎臟疾病患者的抗乙肝免疫利用來自于血漿的減活病毒，雖然開始其被報(bào)道可引起足夠的免疫，但是之后發(fā)現(xiàn)其不能誘導(dǎo)充分的免疫。現(xiàn)有的疫苗具有顯著地安全性、免疫原性，可為免疫群體提供將近100%的保護(hù)率。但是，一些亞群體包括正常健康人群及免疫缺陷個(gè)體。群體當(dāng)中的一部分是慢性腎病患者，包括前期及透析病人，他們較易感染HBV由于在血液透析過程中環(huán)境表面，必需品及設(shè)備帶來的傳染。盡管HBV的發(fā)生率是較低的，但是大部分較易感染的腎臟疾病患者必須接種疫苗?？刂苽鞑ジ腥镜臈l例顯示出要保護(hù)工作人員，但是，慢性腎病患者接種疫苗仍舊被認(rèn)為是一個(gè)輔助及昂貴的過程，因此會(huì)導(dǎo)致在一些國(guó)家大量非免疫腎臟疾病患者的存在。乙型肝炎對(duì)慢性腎臟疾病患者是一種威脅。易受影響的慢性腎臟疾病患者作為可能的HBV感染目標(biāo)，并且也作為疾病可能的躲藏處。應(yīng)該注意的是HBV也能通過其他方法（如性途徑）傳染給慢性腎臟病透析患者。乙肝病毒被發(fā)現(xiàn)之前，被傳染的人群在家庭中也會(huì)傳播疾病，除非實(shí)施依據(jù)富有成效的免疫計(jì)劃的有效措施來保護(hù)病人防止感染。大部分血液透析腎臟病患者獲得HBV感染就有發(fā)展為慢性肝臟疾病的趨勢(shì)（不能消除病毒）。[1]

2 提高疫苗免疫應(yīng)答

2.1 疫苗的進(jìn)化

與大量其他感染相比，免疫作為一種保護(hù)策略，在限制HBV感染及其影響方面扮演著重要的角色。迄今為止，有三代HBV疫苗的產(chǎn)生。Saul Krugman’s關(guān)于對(duì)乙肝病毒引起的HBsAg的免疫原性及抗HBS抗體的免疫特性的觀察是一項(xiàng)重大的突破，合并從HBV攜帶者血漿中提取的非活性HBsAg產(chǎn)生了早期的疫苗。默克公司及巴斯德研究所利用上述觀察同時(shí)生產(chǎn)出早期疫苗。因此，在1981年獲得美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)[2]。第二代疫苗的產(chǎn)生是用釀酒酵母利用重組DNA技術(shù)獲得的配方；安在時(shí)及重組乙型肝炎疫苗都包含HBsAg。第三代疫苗與HBsAg相比利用pre-S1及pre-S2免疫機(jī)制大大提高了其免疫保護(hù)性；但是其實(shí)用性仍舊受到限制。重組DNA技術(shù)被用來通過哺乳動(dòng)物細(xì)胞生產(chǎn)第三代疫苗。美國(guó)、歐洲、亞洲人都接受了WHO關(guān)于進(jìn)行大規(guī)模HBV免疫的建議在1991-1997年。因此，大范圍的HBV感染及其并發(fā)癥包括肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）、爆發(fā)性的肝炎都有了很大的下降。

2.2 佐劑

一些方法被建議用來加強(qiáng)HBV免疫效果及其在慢性腎臟疾病血液透析患者的應(yīng)答?？墒褂米魟﹣碓黾用庖邞?yīng)答。佐劑如高劑量的胸腺五肽[3]。左旋咪唑是另一種佐劑被用來提高這些病人的疫苗接種效果。Fabrizi等人[4]在其元分析中發(fā)現(xiàn)當(dāng)在疫苗中加入GM-CSF作為佐劑時(shí)會(huì)產(chǎn)生較好的免疫應(yīng)答。聚甲基丙烯酸甲酯是另一種佐劑被建議用來提高疫苗接種免疫[5]。Saade等人[6]最新研究發(fā)現(xiàn)Advax（一種多聚糖佐劑）可誘導(dǎo)有效的體液及細(xì)胞誘導(dǎo)免疫，在臨床階段有最小的反應(yīng)。但是在此環(huán)境中大多數(shù)的研究具有方法限制性如缺乏隨機(jī)性。因此，關(guān)于這些佐劑持續(xù)性的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)仍待證實(shí)。

2.3 改變用藥途徑及加大劑量

當(dāng)前，HBV疫苗接種，尤其是二代疫苗，主要是通過肌肉（三角?。┳⑸淙危?，1，6月）。抗體滴度大于10IU/L被認(rèn)為是有效的?？紤]到再次接種或加大注射劑量是必須的，在如下環(huán)境中：抗體滴度下降到10IU/L以下，或者是存在于高危人群中如免疫抑制患者，吸煙者，肥胖病人，腎衰竭病人及腎臟病病人。

現(xiàn)階段，針對(duì)慢性腎臟病透析患者，進(jìn)行HBV免疫是通過真皮內(nèi)注射或肌肉注射途徑仍在評(píng)估。短期跟蹤，發(fā)現(xiàn)前者與后者相比可增大強(qiáng)有效的免疫應(yīng)答；但是，這種觀點(diǎn)已經(jīng)被長(zhǎng)期的追蹤所反駁。

3 未來展望

遺傳研究可能幫助完善乙肝疫苗，并且其可能會(huì)降低疫苗接種失敗的比例。增加的干擾素-γ的產(chǎn)生與疫苗接種的陽性應(yīng)答是有關(guān)的。白介素-18與干擾素-γ的生產(chǎn)有關(guān)，其被用作抗HBV的DNA疫苗的佐劑。Channarong等人[7]已經(jīng)設(shè)計(jì)了一個(gè)含有編碼HBsAg基因的質(zhì)粒與DNA片段結(jié)合編碼全長(zhǎng)的鼠源白介素-18。所有的免疫老鼠在肌肉注射疫苗兩次后都表現(xiàn)出明顯的血清抗-HBsAg IgG應(yīng)答，與接種缺失編碼白介素-18DNA片段的疫苗的老鼠相比。Recently Hu等人[8]發(fā)現(xiàn)動(dòng)物試驗(yàn)中通過使用IFN-γ,IL-6,TNF-α來提高免疫應(yīng)答，在安在時(shí)中添加磷酸酶B亞組會(huì)引起更高乙肝抗體在量及時(shí)間依附性的表達(dá)。

4 總結(jié)

慢性腎臟疾病血液透析病人表現(xiàn)出沒有或至多有較低的針對(duì)乙肝疫苗接種的應(yīng)答。幾種方法已經(jīng)被用來嘗試提高這種應(yīng)答，一些取得成功，但是沒有一種被完全的采用?；蜓芯靠赡苁峭黄朴嘘P(guān)HBV免疫應(yīng)答的關(guān)鍵。

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李俊潔，華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司，助理工程師。

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