沉默信息調(diào)節(jié)因子1去乙酰化對核因子κB功能的影響

王依慰++++++李偉彥

[摘要] RelA/P65是核因子κB（NF-κB）的一個亞單位，其翻譯后修飾能夠精細地調(diào)控NF-κB的轉(zhuǎn)錄活動。沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）是一種重要的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依賴性去乙?；?，可以去乙?；疪elA/P65。SIRT1直接降低NF-κB亞單位P65/RelA乙酰化水平，抑制NF-κB信號激活，參與調(diào)節(jié)炎癥、腫瘤、代謝以及免疫應答等重要的生命活動。同時，NF-κB也可以抑制SIRT1的表達，二者互相拮抗，協(xié)同維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。

[關鍵詞] NF-κB；RelA/P65；SIRT1；去乙?；?；炎癥

[中圖分類號] R26 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）06（a）-0056-06

Effect of SIRT1 deacetylase for NF-κB function

WANG Yiwei LI Weiyan▲

Department of Anesthesiology， Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command， Jiangsu Province， Nanjing 210000， China

[Abstract] RelA/p65 is subunit of NF-κB. It has been shown post-translational modifications of RelA/p65， such as acetylation can tightly control its transcriptional activity. SIRT1， a nicotinamide adenosine dinucleotide-dependent histone deacetylase， inhibits the expression of specific NF-κB dependent genes by deacetylating RelA/p65. A growing amount of evidence indicates SIRT1 influences inflammation， cancer， metabolic health and immune response by directly deacetylating targets like NF-κB p65. There is mounting evidence showing that the NF-κB signaling can also inhibit the function of SIRT1-dependent pathways. Through the antagonistic regulation between SIRT1 and NF-κB signaling， the internal environment maintains homeostasis.

[Key words] NF-κB； RelA/P65； SIRT1； Deacetylation； Inflammation

經(jīng)典的核因子κB（NF-κB）是由P50和RelA/P65形成的P50-P50和P60-P60同源二聚體或P50-P65異源二聚體。在體內(nèi)，發(fā)揮主要生理作用的是P50-P65異源二聚體。在多數(shù)情況下，NF-κB在胞漿內(nèi)與其抑制蛋白結合形成無活性的復合物。當細胞受到刺激時，NF-κB抑制蛋白與復合物脫離結合，NF-κB活化并轉(zhuǎn)位進入細胞核，從而調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄激活。研究者發(fā)現(xiàn)NF-κB異二聚體必須經(jīng)過一些翻譯后修飾（post-translational modification，PTM）才可以達到調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄的作用[1]?？赡嫘缘囊阴；?去乙?；褪荖F-κB一種重要的翻譯后修飾，可以調(diào)控多種生理活動，包括染色質(zhì)聚集以及基因轉(zhuǎn)錄[2]。NF-κB/P65可以通過組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferases，HAT）以及組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）來精確調(diào)控NF-κB轉(zhuǎn)錄激活[3]。

在芽殖酵母體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的沉默信息調(diào)節(jié)因子2（silent informationregulator 2，Sir2）的同源基因統(tǒng)稱為Sir2相關酶類（Sirtuins）。Sirtuins是一種含有高度保守的去乙?；Y構域并且高度依賴NAD+的酶類[4]。人類Sirtuin家族中公認的成員有7個，即SIRT1～SIRT7。研究發(fā)現(xiàn)SIRT1可以與許多轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，例如P53、NF-κB、叉頭框（forhead box，F(xiàn)OX）蛋白家族O等結合，參與細胞應激，細胞分化以及細胞凋亡的過程[5]。研究表明SIRT1可以通過直接去乙酰化P65/RelA亞基上第310位賴氨酸來抑制NF-κB的基因轉(zhuǎn)錄。

1 NF-κB信號通路的乙酰化-去乙?；揎?/p>

大部分RelA/P65的乙?；l(fā)生在細胞核中。在乙酰化過程中，發(fā)揮主要作用的HATs是p300/CBP[6]。目前發(fā)現(xiàn)RelA/P65有七個賴氨酸乙?；稽c，不同位點的賴氨酸（lysine，Lys）的乙?；瘜F-κB有不同的影響[7]。乙?；疞ys221可以增強NF-κB與DNA上κB增強子的親和力。而乙?；疞ys122和Lys123反而會抑制NF-κB與DNA上κB增強子結合，促進NF-κB與NF-κB抑制物α同分異構體（inhibitor of NF-κB，α isoform，IκBα）結合，抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄激活[8]。乙?；疞ys218則抑制NF-κB與IκBa結合，從而延長NF-κB活性時間。相反，HDAC3的去乙?；饔么龠MNF-κB與IκBa結合，使NF-κB從細胞核中移位回到細胞質(zhì)中[9]。研究表明乙酰化Lys310抑制Lys314和Lys315甲基化，使P65/RelA不能被泛素化和降解，從而加強P65/RelA轉(zhuǎn)錄活性[10]。相反用去乙?；窼IRT1去乙酰化Lys310將會終止NF-κB依賴性基因表達[11]。這些研究結果說明對P65/RelA特定位點的乙?；揎椏梢哉{(diào)節(jié)NF-κB依賴性基因表達，不同位點對NF-κB轉(zhuǎn)錄活性及基因表達有不同的影響。endprint

越來越多的證據(jù)證明，P65/RelA的乙?；且环N重要的調(diào)節(jié)機制，許多不同的輔助因子可以通過乙酰化或者去乙?；疨65/RelA來調(diào)控NF-κB轉(zhuǎn)錄激活。例如轉(zhuǎn)錄抑制因子死亡域相關蛋白（death domain-associated protein，Daxx）可以與P65/RelA結合，干擾P65/RelA乙?；?，阻滯NF-κB轉(zhuǎn)錄激活[12]。相反，轉(zhuǎn)錄激活物（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）促進P300/CBP乙?；疨65/RelA亞基[13]，保持NF-κB的活性。

2 SIRT1去乙?；疦F-κB機制

SIRT1結構保守，其去乙?；附Y構域由250個氨基酸殘基構成。SIRT1脫去組蛋白（主要是組蛋白H3、H4）賴氨酸尾部的乙?；鵞14]。脫去了乙酰基的目標蛋白與DNA的靜電吸引力大大增加，促使染色質(zhì)結構趨于緊密，阻止DNA序列與轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)錄復合物的結合，從而抑制基因的轉(zhuǎn)錄[15]。

2004年，Yeung等[16]率先提出，在炎性反應中，SIRT1直接去乙?；疦F-κB的P65/RelA亞單位，降低其乙?；?，從而抑制下游因子的轉(zhuǎn)錄功能。之后的大多數(shù)研究均表明SIRT1是直接作用于P65/RelA并降低Lys310的乙酰化水平，抑制其轉(zhuǎn)錄活性，下調(diào)下游基因的表達[17]。利用Luciferase報告基因系統(tǒng)檢測出細胞內(nèi)SIRT1的過度表達會抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，這一實驗結果驗證了Yeung等[18]的觀點。同時也有實驗證明敲除SIRT1可導致NF-κB過度乙?；痆19]。這都提示SIRT1是催化NF-κB去乙?；年P鍵酶。

P65/RelA不同位點的賴氨酸乙?；螅瑫Π谢虍a(chǎn)生不同的作用。研究者統(tǒng)一的觀點是乙酰化Lys221、Lys218、Lys310后可促進NF-κB的轉(zhuǎn)錄激活。大部分研究者認為SIRT1只能去乙?；疞ys310一個位點，而不會作用于其他賴氨酸位點。但是最近有研究者對此觀點提出了疑問。研究者在軟骨細胞中加入SIRT1激活劑白藜蘆醇，接著采用凝膠遷移滯后實驗來檢測NF-κB與DNA結合活性，結果發(fā)現(xiàn)其DNA結合活性明顯降低，同時發(fā)現(xiàn)P65/RelA在核內(nèi)的聚集也受到抑制[20]。這說明，SIRT1很可能不僅去乙?；疞ys310位點，還可能使Lys221、Lys218位點去乙酰化。

有研究指出，SIRT1去乙?；疨65/RelA亞基的機制是直接抑制了乙酰轉(zhuǎn)移酶P300/CBP的活性[21]。具體機制是SIRT1誘導P300蛋白中Lys1020和Lys1024被SUMO化修飾[22]。小泛素相關修飾物（small ubiquitin-related modifier，SUMO）化修飾是指SUMO共價結合于靶蛋白的賴氨酸殘基上。這個過程類似但又不同于泛素化，而且與泛素介導蛋白質(zhì)的降解不同。SUMO可與多種蛋白質(zhì)結合發(fā)揮相應的功能[23]。當P300上的這2個賴氨酸殘基SUMO化修飾后[24]，P300的乙酰轉(zhuǎn)移酶活性被抑制。有趣的是，我們還發(fā)現(xiàn)SIRT1也是SUMO化的底物[25]。SIRT1的Lys734可以發(fā)生SUMO化修飾，導致SIRT1的去乙?；富钚栽黾?倍[26]。這說明SITR1與SUMO化之間有依賴性的相互促進作用，其中具體的機制還有待研究。

3 NF-κB和SIRT1之間的相互拮抗關系

SIRT1可以通過去乙?；饔靡种芅F-κB信號激活，那么NF-κB是否也可以抑制SIRT1的功能呢？

有很多證據(jù)證明，NF-κB信號可以抑制SIRT1通路的作用[27]。微小RNA-34a（miR-34a）可以與SIRT1的3端不翻譯區(qū)結合，抑制SIRT1的表達[28]。最近證明NF-κB復合物可以與miR-34a啟動子區(qū)域結合，促進miR-34a的表達[29]。其他研究也證實了NF-κB信號可以促進miR-34a的表達[30]。那么NF-κB很有可能通過誘導miR-34a來抑制SIRT1通路。

胞內(nèi)活性氧簇（ROS）可以激活NF-κB信號[31]。特別在病理情況下，ROS可以與氧化應激協(xié)同，激活NF-κB[32]。而NF-κB信號反過來也可以促進氧化應激和炎性反應進程[33]。研究發(fā)現(xiàn)ROS可以氧化SIRT1的半胱氨酸殘基[34]，使其降解，從而抑制SIRT1激活[35]。所以NF-κB信號系統(tǒng)誘導的氧化應激和炎性反應能夠協(xié)同下調(diào)SIRT1的表達和活性[36]。又有研究發(fā)現(xiàn)NF-κB信號系統(tǒng)誘導的氧化應激同時還可降低細胞內(nèi)NAD+的水平[37]。而NAD+正是SIRT1作用的關鍵底物，由此NF-κB就可以抑制SIRT1介導的信號傳導[38]。考慮到NF-κB和SIRT1信號系統(tǒng)有互相拮抗的特點，所以推測它們可以協(xié)同控制生理代謝以及炎癥反應，從而維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。

4 SIRT1去乙酰化NF-κB的生理意義

SIRT1直接去乙?；疨65/RelA，抑制NF-κB信號激活，調(diào)節(jié)炎性反應、能量代謝、神經(jīng)損傷、腫瘤發(fā)生等生理病理過程。

4.1 SIRT1去乙?；疦F-κB與炎性反應

SIRT1在體內(nèi)體外都有抗炎作用[39]。過度表達SIRT1或者用激活劑激活SIRT1可以抑制炎性反應，而SIRT1的缺失可以加強炎性反應[40]。在炎癥過程中，炎癥刺激可通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路磷酸化P300，并激活其組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，催化NF-κB乙?；?，增加NF-κB與κB序列的結合能力，啟動NF-κB介導的促炎基因的轉(zhuǎn)錄[41]。而SIRT1則參與催化NF-κB的去乙酰化，限制NF-κB的過度激活，從而減輕炎性反應。轉(zhuǎn)基因動物實驗與細胞培養(yǎng)實驗的結果相一致。在剔除SIRT1的小鼠RAW264.7巨噬細胞中，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導 NF-κB激活及多種促炎細胞因子的表達均顯著增高[42]。骨髓敲除SIRT1的大鼠對局部或者系統(tǒng)性的內(nèi)毒素均高度敏感[43]。減少SIRT1的表達會導致脂肪組織中炎癥的產(chǎn)生和巨噬細胞的堆積。研究還發(fā)現(xiàn)脂肪組織中敲除SIRT1后，會刺激NF-κB活化以及高度乙?；M蛋白中的H3K9，進而促進炎癥基因的活化[44]。在患有COPD的患者的肺臟細胞內(nèi)SIRT1蛋白含量明顯降低，同時伴有NF-κB蛋白乙?；皆龈?，而依賴NF-κB的促炎細胞因子也相應增加[45]。用SIRT1抑制劑Sirtinol處理后，增強了促炎因子釋放。用SIRT1激活劑白藜蘆醇處理后，促炎因子釋放減少[46]。SIRT1的小分子激活劑STACs可以促進細胞內(nèi)P65/RelA的去乙?；种颇[瘤壞死因子-α（TNF-α）介導的NF-κB轉(zhuǎn)錄激活并且減少內(nèi)毒素刺激下TNF-α的分泌。在內(nèi)毒素誘導的急性炎癥模型中，STAC SRTCX1003減少炎癥前因子TNF-α和白介素-12（IL-12）的產(chǎn)生[47]。因此，我們得出結論：SIRT1對NF-κB的去乙?；揎椏梢詼p少下游炎性因子基因的表達，從而減輕炎性反應。endprint

4.2 SIRT1去乙?；疦F-κB與能量代謝

在胰腺、脂肪組織和肝臟中，SIRT1是一種重要的炎癥調(diào)節(jié)因子[48]。SIRT1可以促進胰島素分泌和胰腺β細胞生存，降低脂肪儲存，促進脂肪動員，誘導肝組織中的糖異生[49]。適度過量表達SIRT1可以保護大鼠免受高脂肪飲食所導致的肝臟脂肪變性，這種保護的機制是下調(diào)NF-κB活性和減輕炎性反應[50]。研究發(fā)現(xiàn)給予大鼠白藜蘆醇，上調(diào)SIRT1表達水平，可避免大鼠由于過量飲食而患上肥胖癥和葡萄糖不耐受，并能夠動態(tài)調(diào)節(jié)能量和代謝的平衡[51]。許多代謝性疾病，例如肥胖癥、2型糖尿病以及心血管疾病都包含NF-κB的活化以及慢性炎癥過程[52]。既然SIRT1是NF-κB信號系統(tǒng)有效的抑制劑，那么SIRT1調(diào)節(jié)代謝的主要機制是否包括NF-κB的去乙?；揎棧窟@一點值得我們進一步研究。

4.3 SIRT1去乙酰化NF-κB與神經(jīng)損傷恢復

小膠質(zhì)細胞中NF-κB信號系統(tǒng)參與了淀粉β樣蛋白介導的神經(jīng)元死亡[53]，這種神經(jīng)元死亡正是阿爾茨海默病的主要發(fā)病機制。用淀粉β樣蛋白刺激小膠質(zhì)細胞可以增強P65/RelA亞基的310位賴氨酸乙?；６^度表達SIRT1或者用白藜蘆素活化SIRT1都可以顯著拮抗了這種乙?；饔肹54]，發(fā)揮了明顯的神經(jīng)保護作用[55]。這些結果說明SIRT1在阿爾茨海默病治療中有強大的潛能。研究還發(fā)現(xiàn)這種神經(jīng)保護作用還體現(xiàn)在脊髓損傷后，SIRT1可以通過去乙酰化作用于RelA/P65，介導抗炎，抗凋亡，減少創(chuàng)傷后神經(jīng)系統(tǒng)的炎性反應[56]。

4.4 SIRT1去乙酰化NF-κB 與腫瘤發(fā)生

長久以來，學者們認為SIRT1是一種腫瘤促進因子[57-58]。但是隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)在很多情況下，SIRT1并非都是促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展，有時候甚至會起到抑制性作用[59]。

研究表明，炎癥和癌癥的發(fā)生共享某些相同的促炎反應因子，例如NF-κB[60]。NF-κB在這些炎癥誘導的癌癥發(fā)展過程中起到重要的誘導作用。在慢性肝炎模型中，TNF-α刺激體內(nèi)分泌并活化NF-κB/P65，誘導大鼠產(chǎn)生肝細胞性肝癌。利用基因特異性shRNA敲除乳腺癌細胞內(nèi)的IKKε，抑制NF-κB活性，則可以抑制癌細胞的增殖[61]。由于SIRT1通過去乙?；疨65/RelA亞基抑制NF-κB激活，我們可以推測SIRT1對癌癥是否也有一定的抑制作用。實驗表明腫瘤抑制物menin蛋白就是通過招募SIRT1，進而抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄激活來治療肝細胞性肝癌[62]。

SIRT1在腫瘤發(fā)生中究竟起到的是促進作用還是抑制作用？SIRT1去乙?；疦F-κB的作用與腫瘤到底是什么關系？具體的機制還需要深入研究。

5 總結

越來越多的證據(jù)表明，SIRT1去乙?；荖F-κB的一種重要的翻譯后修飾方式，使機體更加精確調(diào)節(jié)NF-κB的轉(zhuǎn)錄激活，有助于加強NF-κB對靶基因的特異性調(diào)控。SIRT1與NF-κB之間也不是孤立的單向關系，SIRT1對NF-κB的修飾作用可能會導致自身翻譯后修飾。SIRT1去乙?；疦F-κB的生理功能比較復雜，參與炎癥、氧化應激、神經(jīng)保護、能量代謝等過程。目前對其功能雖有一定的了解，但仍然有很多問題尚未得到解決。例如SIRT1到底去乙?；疪elA/P65那些位點并受何種因素調(diào)節(jié)？當機體受到不同的刺激時，SIRT1對NF-κB轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)究竟是怎樣達到平衡的。因此我們需要更加深入的研究，了解這種修飾方式對于機體的保護意義，為開發(fā)以此為靶點的抗炎、抗癌等藥物提供更準確的理論基礎和新的線索。

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（收稿日期：2015-01-28 本文編輯：張瑜杰）endprint