沉默信息調(diào)節(jié)因子1去乙?；瘜艘蜃应蔅功能的影響

王依慰 李偉彥

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院麻醉科，江蘇南京 210000

經(jīng)典的核因子κB（NF-κB）是由P50 和RelA/P65形成的P50-P50 和P60-P60 同源二聚體或P50-P65異源二聚體。 在體內(nèi)， 發(fā)揮主要生理作用的是P50-P65 異源二聚體。 在多數(shù)情況下，NF-κB 在胞漿內(nèi)與其抑制蛋白結(jié)合形成無活性的復(fù)合物。當細胞受到刺激時，NF-κB 抑制蛋白與復(fù)合物脫離結(jié)合，NF-κB 活化并轉(zhuǎn)位進入細胞核， 從而調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄激活。研究者發(fā)現(xiàn)NF-κB 異二聚體必須經(jīng)過一些翻譯后修飾（post-translational modification，PTM）才可以達到調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄的作用[1]。可逆性的乙?；?去乙?；褪荖F-κB 一種重要的翻譯后修飾， 可以調(diào)控多種生理活動，包括染色質(zhì)聚集以及基因轉(zhuǎn)錄[2]。 NF-κB/P65可以通過組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferases，HAT）以及組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）來精確調(diào)控NF-κB 轉(zhuǎn)錄激活[3]。

在芽殖酵母體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的沉默信息調(diào)節(jié)因子2（silent informationregulator 2，Sir2）的同源基因統(tǒng)稱為Sir2 相關(guān)酶類（Sirtuins）。 Sirtuins 是一種含有高度保守的去乙?；Y(jié)構(gòu)域并且高度依賴NAD+的酶類[4]。人類Sirtuin 家族中公認的成員有7 個， 即SIRT1 ～SIRT7。研究發(fā)現(xiàn)SIRT1 可以與許多轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，例如P53、NF-κB、叉頭框（forhead box，F(xiàn)OX）蛋白家族O等結(jié)合，參與細胞應(yīng)激，細胞分化以及細胞凋亡的過程[5]。 研究表明SIRT1 可以通過直接去乙?；疨65/RelA 亞基上第310 位賴氨酸來抑制NF-κB 的基因轉(zhuǎn)錄。

1 NF-κB 信號通路的乙?；?去乙?；揎?/h2>

大部分RelA/P65 的乙?；l(fā)生在細胞核中。 在乙?；^程中，發(fā)揮主要作用的HATs 是p300/CBP[6]。目前發(fā)現(xiàn)RelA/P65 有七個賴氨酸乙?；稽c， 不同位點的賴氨酸（lysine，Lys）的乙?；瘜F-κB 有不同的影響[7]。 乙?；疞ys221 可以增強NF-κB 與DNA 上κB 增強子的親和力。 而乙酰化Lys122 和Lys123 反而會抑制NF-κB 與DNA 上κB 增強子結(jié)合，促進NFκB 與NF-κB 抑制物α 同分異構(gòu)體 （inhibitor of NFκB，α isoform，IκBα）結(jié)合，抑制NF-κB 的轉(zhuǎn)錄激活[8]。乙酰化Lys218 則抑制NF-κB 與IκBa 結(jié)合， 從而延長NF-κB 活性時間。 相反，HDAC3 的去乙?；饔么龠MNF-κB 與IκBa 結(jié)合， 使NF-κB 從細胞核中移位回到細胞質(zhì)中[9]。 研究表明乙酰化Lys310 抑制Lys314和Lys315 甲基化， 使P65/RelA 不能被泛素化和降解，從而加強P65/RelA 轉(zhuǎn)錄活性[10]。 相反用去乙?；窼IRT1 去乙酰化Lys310 將會終止NF-κB 依賴性基因表達[11]。這些研究結(jié)果說明對P65/RelA 特定位點的乙?；揎椏梢哉{(diào)節(jié)NF-κB 依賴性基因表達， 不同位點對NF-κB 轉(zhuǎn)錄活性及基因表達有不同的影響。

越來越多的證據(jù)證明，P65/RelA 的乙?；且环N重要的調(diào)節(jié)機制，許多不同的輔助因子可以通過乙?；蛘呷ヒ阴；疨65/RelA 來調(diào)控NF-κB 轉(zhuǎn)錄激活。例如轉(zhuǎn)錄抑制因子死亡域相關(guān)蛋白 （death domainassociated protein，Daxx）可以與P65/RelA 結(jié)合，干擾P65/RelA 乙酰化，阻滯NF-κB 轉(zhuǎn)錄激活[12]。相反，轉(zhuǎn)錄激活物（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）促進P300/CBP 乙?；疨65/RelA 亞基[13]，保持NF-κB 的活性。

2 SIRT1 去乙?；疦F-κB 機制

SIRT1 結(jié)構(gòu)保守，其去乙?；附Y(jié)構(gòu)域由250 個氨基酸殘基構(gòu)成。 SIRT1 脫去組蛋白（主要是組蛋白H3、H4）賴氨酸尾部的乙酰基[14]。 脫去了乙酰基的目標蛋白與DNA 的靜電吸引力大大增加， 促使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)趨于緊密， 阻止DNA 序列與轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的結(jié)合，從而抑制基因的轉(zhuǎn)錄[15]。

2004 年，Yeung 等[16]率先提出，在炎性反應(yīng)中，SIRT1 直接去乙酰化NF-κB 的P65/RelA 亞單位，降低其乙酰化水平，從而抑制下游因子的轉(zhuǎn)錄功能。 之后的大多數(shù)研究均表明SIRT1 是直接作用于P65/RelA 并降低Lys310 的乙?；?， 抑制其轉(zhuǎn)錄活性，下調(diào)下游基因的表達[17]。 利用Luciferase 報告基因系統(tǒng)檢測出細胞內(nèi)SIRT1 的過度表達會抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，這一實驗結(jié)果驗證了Yeung 等[18]的觀點。 同時也有實驗證明敲除SIRT1 可導(dǎo)致NF-κB 過度乙?；痆19]。 這都提示SIRT1 是催化NF-κB 去乙?；年P(guān)鍵酶。

P65/RelA 不同位點的賴氨酸乙?；?，會對靶基因產(chǎn)生不同的作用。 研究者統(tǒng)一的觀點是乙?；疞ys221、Lys218、Lys310 后 可 促 進NF-κB 的 轉(zhuǎn) 錄 激活。 大部分研究者認為SIRT1 只能去乙?；疞ys310一個位點，而不會作用于其他賴氨酸位點。 但是最近有研究者對此觀點提出了疑問。研究者在軟骨細胞中加入SIRT1 激活劑白藜蘆醇，接著采用凝膠遷移滯后實驗來檢測NF-κB 與DNA 結(jié)合活性， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)其DNA 結(jié)合活性明顯降低， 同時發(fā)現(xiàn)P65/RelA 在核內(nèi)的聚集也受到抑制[20]。這說明，SIRT1 很可能不僅去乙?；疞ys310 位點，還可能使Lys221、Lys218 位點去乙?；?/p>

有研究指出，SIRT1 去乙酰化P65/RelA 亞基的機制是直接抑制了乙酰轉(zhuǎn)移酶P300/CBP 的活性[21]。具體機制是SIRT1 誘導(dǎo)P300 蛋白中Lys1020 和Lys1024 被SUMO 化修飾[22]。小泛素相關(guān)修飾物（small ubiquitin-related modifier，SUMO） 化修飾是指SUMO共價結(jié)合于靶蛋白的賴氨酸殘基上。這個過程類似但又不同于泛素化， 而且與泛素介導(dǎo)蛋白質(zhì)的降解不同。 SUMO 可與多種蛋白質(zhì)結(jié)合發(fā)揮相應(yīng)的功能[23]。當P300 上的這2 個賴氨酸殘基SUMO 化修飾后[24]，P300 的乙酰轉(zhuǎn)移酶活性被抑制。 有趣的是，我們還發(fā)現(xiàn)SIRT1 也是SUMO 化的底物[25]。SIRT1 的Lys734 可以發(fā)生SUMO 化修飾， 導(dǎo)致SIRT1 的去乙酰化酶活性增加2 倍[26]。這說明SITR1 與SUMO 化之間有依賴性的相互促進作用，其中具體的機制還有待研究。

3 NF-κB 和SIRT1 之間的相互拮抗關(guān)系

SIRT1 可以通過去乙?；饔靡种芅F-κB 信號激活，那么NF-κB 是否也可以抑制SIRT1 的功能呢？

有很多證據(jù)證明，NF-κB 信號可以抑制SIRT1通路的作用[27]。 微小RNA-34a （miR-34a） 可以與SIRT1 的3 端不翻譯區(qū)結(jié)合，抑制SIRT1 的表達[28]。最近證明NF-κB 復(fù)合物可以與miR-34a 啟動子區(qū)域結(jié)合，促進miR-34a 的表達[29]。 其他研究也證實了NFκB信號可以促進miR-34a 的表達[30]。 那么NF-κB 很有可能通過誘導(dǎo)miR-34a 來抑制SIRT1 通路。

胞內(nèi)活性氧簇（ROS）可以激活NF-κB 信號[31]。特別在病理情況下，ROS 可以與氧化應(yīng)激協(xié)同， 激活NF-κB[32]。而NF-κB 信號反過來也可以促進氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)進程[33]。 研究發(fā)現(xiàn)ROS 可以氧化SIRT1的半胱氨酸殘基[34]，使其降解，從而抑制SIRT1 激活[35]。所以NF-κB 信號系統(tǒng)誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)能夠協(xié)同下調(diào)SIRT1 的表達和活性[36]。又有研究發(fā)現(xiàn)NFκB 信號系統(tǒng)誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激同時還可降低細胞內(nèi)NAD+的水平[37]。而NAD+正是SIRT1 作用的關(guān)鍵底物，由此NF-κB 就可以抑制SIRT1 介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)[38]?？紤]到NF-κB 和SIRT1 信號系統(tǒng)有互相拮抗的特點，所以推測它們可以協(xié)同控制生理代謝以及炎癥反應(yīng)，從而維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。

4 SIRT1 去乙?；疦F-κB 的生理意義

SIRT1 直接去乙?；疨65/RelA， 抑制NF-κB 信號激活，調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、能量代謝、神經(jīng)損傷、腫瘤發(fā)生等生理病理過程。

4.1 SIRT1 去乙?；疦F-κB 與炎性反應(yīng)

SIRT1 在體內(nèi)體外都有抗炎作用[39]。 過度表達SIRT1 或者用激活劑激活SIRT1 可以抑制炎性反應(yīng)，而SIRT1 的缺失可以加強炎性反應(yīng)[40]。在炎癥過程中，炎癥刺激可通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路磷酸化P300，并激活其組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，催化NF-κB 乙?；?， 增加NF-κB 與κB 序列的結(jié)合能力，啟動NF-κB 介導(dǎo)的促炎基因的轉(zhuǎn)錄[41]。 而SIRT1則參與催化NF-κB 的去乙酰化，限制NF-κB 的過度激活，從而減輕炎性反應(yīng)。 轉(zhuǎn)基因動物實驗與細胞培養(yǎng)實驗的結(jié)果相一致。 在剔除SIRT1 的小鼠RAW264.7 巨噬細胞中， 脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)NF-κB 激活及多種促炎細胞因子的表達均顯著增高[42]。 骨髓敲除SIRT1 的大鼠對局部或者系統(tǒng)性的內(nèi)毒素均高度敏感[43]。 減少SIRT1 的表達會導(dǎo)致脂肪組織中炎癥的產(chǎn)生和巨噬細胞的堆積。研究還發(fā)現(xiàn)脂肪組織中敲除SIRT1 后， 會刺激NF-κB 活化以及高度乙酰化組蛋白中的H3K9， 進而促進炎癥基因的活化[44]。 在患有COPD 的患者的肺臟細胞內(nèi)SIRT1蛋白含量明顯降低， 同時伴有NF-κB 蛋白乙?；皆龈?，而依賴NF-κB 的促炎細胞因子也相應(yīng)增加[45]。用SIRT1 抑制劑Sirtinol 處理后， 增強了促炎因子釋放。 用SIRT1 激活劑白藜蘆醇處理后，促炎因子釋放減少[46]。 SIRT1 的小分子激活劑STACs 可以促進細胞內(nèi)P65/RelA 的去乙?；?， 抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）介導(dǎo)的NF-κB 轉(zhuǎn)錄激活并且減少內(nèi)毒素刺激下TNF-α 的分泌。 在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的急性炎癥模型中，STAC SRTCX1003 減少炎癥前因子TNF-α 和白介素-12（IL-12）的產(chǎn)生[47]。 因 此，我們得出 結(jié)論：SIRT1 對NF-κB 的去乙?；揎椏梢詼p少下游炎性因子基因的表達，從而減輕炎性反應(yīng)。

4.2 SIRT1 去乙?；疦F-κB 與能量代謝

在胰腺、脂肪組織和肝臟中，SIRT1 是一種重要的炎癥調(diào)節(jié)因子[48]。 SIRT1 可以促進胰島素分泌和胰腺β 細胞生存，降低脂肪儲存，促進脂肪動員，誘導(dǎo)肝組織中的糖異生[49]。 適度過量表達SIRT1 可以保護大鼠免受高脂肪飲食所導(dǎo)致的肝臟脂肪變性，這種保護的機制是下調(diào)NF-κB 活性和減輕炎性反應(yīng)[50]。 研究發(fā)現(xiàn)給予大鼠白藜蘆醇，上調(diào)SIRT1 表達水平，可避免大鼠由于過量飲食而患上肥胖癥和葡萄糖不耐受，并能夠動態(tài)調(diào)節(jié)能量和代謝的平衡[51]。 許多代謝性疾病， 例如肥胖癥、2 型糖尿病以及心血管疾病都包含NF-κB 的活化以及慢性炎癥過程[52]。 既然SIRT1 是NFκB 信號系統(tǒng)有效的抑制劑， 那么SIRT1 調(diào)節(jié)代謝的主要機制是否包括NF-κB 的去乙?；揎?？ 這一點值得我們進一步研究。

4.3 SIRT1 去乙酰化NF-κB 與神經(jīng)損傷恢復(fù)

小膠質(zhì)細胞中NF-κB 信號系統(tǒng)參與了淀粉β 樣蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡[53]，這種神經(jīng)元死亡正是阿爾茨海默病的主要發(fā)病機制。用淀粉β 樣蛋白刺激小膠質(zhì)細胞可以增強P65/RelA 亞基的310 位賴氨酸乙酰化。而過度表達SIRT1 或者用白藜蘆素活化SIRT1 都可以顯著拮抗了這種乙?；饔肹54]，發(fā)揮了明顯的神經(jīng)保護作用[55]。 這些結(jié)果說明SIRT1 在阿爾茨海默病治療中有強大的潛能。研究還發(fā)現(xiàn)這種神經(jīng)保護作用還體現(xiàn)在脊髓損傷后，SIRT1 可以通過去乙?；饔糜赗elA/P65，介導(dǎo)抗炎，抗凋亡，減少創(chuàng)傷后神經(jīng)系統(tǒng)的炎性反應(yīng)[56]。

4.4 SIRT1 去乙?；疦F-κB 與腫瘤發(fā)生

長久以來，學(xué)者們認為SIRT1 是一種腫瘤促進因子[57-58]。 但是隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)在很多情況下，SIRT1 并非都是促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展， 有時候甚至?xí)鸬揭种菩宰饔肹59]。

研究表明，炎癥和癌癥的發(fā)生共享某些相同的促炎反應(yīng)因子，例如NF-κB[60]。 NF-κB 在這些炎癥誘導(dǎo)的癌癥發(fā)展過程中起到重要的誘導(dǎo)作用。在慢性肝炎模型中，TNF-α 刺激體內(nèi)分泌并活化NF-κB/P65，誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生肝細胞性肝癌。 利用基因特異性shRNA敲除乳腺癌細胞內(nèi)的IKKε，抑制NF-κB 活性，則可以抑制癌細胞的增殖[61]。 由于SIRT1 通過去乙?；疨65/RelA 亞 基 抑 制NF-κB 激 活， 我 們 可 以 推 測SIRT1 對癌癥是否也有一定的抑制作用。 實驗表明腫瘤抑制物menin 蛋白就是通過招募SIRT1，進而抑制NF-κB 轉(zhuǎn)錄激活來治療肝細胞性肝癌[62]。

SIRT1 在腫瘤發(fā)生中究竟起到的是促進作用還是抑制作用？ SIRT1 去乙?；疦F-κB 的作用與腫瘤到底是什么關(guān)系？ 具體的機制還需要深入研究。

5 總結(jié)

越來越多的證據(jù)表明，SIRT1 去乙酰化是NF-κB的一種重要的翻譯后修飾方式，使機體更加精確調(diào)節(jié)NF-κB 的轉(zhuǎn)錄激活，有助于加強NF-κB 對靶基因的特異性調(diào)控。 SIRT1 與NF-κB 之間也不是孤立的單向關(guān)系，SIRT1 對NF-κB 的修飾作用可能會導(dǎo)致自身翻譯后修飾。SIRT1 去乙?；疦F-κB 的生理功能比較復(fù)雜，參與炎癥、氧化應(yīng)激、神經(jīng)保護、能量代謝等過程。目前對其功能雖有一定的了解，但仍然有很多問題尚未得到解決。 例如SIRT1 到底去乙?；疪elA/P65那些位點并受何種因素調(diào)節(jié)？當機體受到不同的刺激時，SIRT1 對NF-κB 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)究竟是怎樣達到平衡的。 因此我們需要更加深入的研究，了解這種修飾方式對于機體的保護意義， 為開發(fā)以此為靶點的抗炎、抗癌等藥物提供更準確的理論基礎(chǔ)和新的線索。

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