超敏C－反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素18與青年缺血性腦卒中后焦慮的相關(guān)性

鮑俊杰 耿德勤

缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）是神經(jīng)系統(tǒng)常見的疾病，具有較高的發(fā)病率、致殘率和復(fù)發(fā)率。以往觀點(diǎn)認(rèn)為只有老年人才會(huì)有較高的IS發(fā)病率，目前流行病學(xué)研究顯示青年IS（發(fā)病年齡在18～45歲）并非罕見［1－2］，且其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)［3］。腦卒中后焦慮屬腦卒中后長期并發(fā)癥，影響患者神經(jīng)功能恢復(fù)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及神經(jīng)功能恢復(fù)。迄今為止，IS后焦慮的確切發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，有研究顯示炎性細(xì)胞因子與焦慮的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系，然而有關(guān)炎性細(xì)胞因子與青年IS后焦慮的相關(guān)報(bào)道卻較少?；诖?，本研究旨在探討超敏C－蛋白（hypersensitive C－reactive protein，hs－CRP）、白細(xì)胞介素18（IL－18）水平與青年IS后焦慮的關(guān)系，為青年IS后焦慮的臨床治療研究提供相關(guān)理論依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 觀察對(duì)象 選擇2011－09－2014－11江蘇省沭陽縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收住的青年IS患者（腦卒中組）49例，男26例、女23例，平均年齡（32.68±4.78）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合IS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；（2）頭顱CT或 MRI證實(shí)為首次IS；（3）患者年齡在18～45歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦卒中前有抑郁或焦慮等心理障礙或服用抗抑郁藥等精神藥品；（2）認(rèn)知功能損害；（3）精神障礙；（4）感覺性失語和混合性失語；（5）出血性腦卒中；（6）格拉斯哥昏迷計(jì)分（GCS＜15）；（7）合并其他重大疾病，如心臟／呼吸衰竭、肝／腎功能衰竭、嚴(yán)重致殘的肌骨失常、癌癥、神經(jīng)變性疾病〔如帕金森和阿爾茨海默?。ˋD）〕；（8）神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重，NIHSS評(píng)分＞23分；（9）已接受其他渠道心理干預(yù)等；（10）由于其他疾病并發(fā)的腦卒中（如顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、血管畸形、顱內(nèi)腫瘤、心肌梗死、主動(dòng)脈剝離、及血管重建術(shù)后等）。

健康對(duì)照組（對(duì)照組）為作者醫(yī)院體檢中心健康者53名，男27名、女26名，平均年齡（33.45±4.56）歲。入選標(biāo)準(zhǔn) ：（1）年齡18～45歲的健康體檢者。（2）無焦慮、抑郁及其他精神病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有感染性疾病、自身免疫性疾病及嚴(yán)重的心、肝、腎功能損害；（2）抽血前3d內(nèi)有飲酒、疲勞及情緒波動(dòng)史。

1.2 方法 對(duì)納入患者，分別于入院后1d、7d、14d和21d，抽取清晨空腹靜脈血，通過使用微粒子增強(qiáng)透射免疫分析法（超敏法）測(cè)定血清hs－CRP水平，采用雙抗體夾心ELISA法檢測(cè)血清IL－18水平。對(duì)照組均在上述時(shí)間點(diǎn)來院抽取清晨空腹靜脈血。

漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）由經(jīng)過嚴(yán)格精神心理知識(shí)培訓(xùn)的2名主治醫(yī)生做評(píng)定員進(jìn)行聯(lián)合檢查，一般采用交談和觀察的方法，待檢查結(jié)束后2名評(píng)定員獨(dú)立評(píng)分。21 d進(jìn)行評(píng)定，HAMA總分超過14分患者，納入腦卒中后焦慮組?？偡中∮?分患者，納入卒中后非焦慮組。兩組在病情程度、病灶部位、基礎(chǔ)和繼發(fā)疾病等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS16.0軟件進(jìn)行分析。所有計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示。焦慮組與非焦慮組、對(duì)照組與腦卒中組兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢。組內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)比較采用F檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組和腦卒中組血清hs－CRP、IL－18水平比較 結(jié)果見表1。對(duì)照組血清hs－CRP、IL－18水平始終處于正常水平，腦卒中組患者在1d、7d、14d和21d時(shí)血清hs－CRP均高于對(duì)照組（P＜0.01）。腦卒中組7d、14d和21d時(shí)血清IL－18水平均高于對(duì)照組（P＜0.01）。

2.2 焦慮組和非焦慮組血清hs－CRP、IL－18水平比較 結(jié)果見表2。1d時(shí)焦慮組與非焦慮組比較血清hs－CRP、IL－18水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與非焦慮組比較，焦慮組7d、14d和21 d時(shí)hs－CRP、IL－18水平均明顯升高（P＜0.01）。

表1 入院后不同時(shí)間對(duì)照組與腦卒中組患者血清hs－CRP、IL－18水平比較 （，mg／L）

表1 入院后不同時(shí)間對(duì)照組與腦卒中組患者血清hs－CRP、IL－18水平比較 （，mg／L）

7 d組別 n 1 d hs－CRP IL－18hs－CRP IL－18 14 d hs－CRP IL－18 21 d hs－CRP IL－6 1.34±0.13 16.68±2.48 0.85±0.34 15.74±3.12腦卒中組 49 9.55±2.53 17.13±2.35 17.31±4.83 19.68±3.23 15.56±3.67 22.68±2.65 13.28±2.96 27.74±4.96 t 18對(duì)照組 53 1.25±0.18 16.55±2.71 0.78±0.23 17.34±1.8 22.89 1.09 23.92 4.32 27.10 11.53 21.90 14.03 P 0.008 0.67 0.005 0.006 0.007 0.002 0.003 0.001

表2 入院后不同時(shí)間對(duì)照組、焦慮組與非焦慮組患者血清hs－CRP、IL－18水平比較 （，mg／L）

表2 入院后不同時(shí)間對(duì)照組、焦慮組與非焦慮組患者血清hs－CRP、IL－18水平比較 （，mg／L）

注：t1、P1為焦慮組與非焦慮組比較的數(shù)據(jù)，t2、P2為非焦慮組與對(duì)照組比較的數(shù)據(jù)

7 d 組別 n 1 d hs－CRP IL－18hs－CRP IL－18 14 d hs－CRP IL－18 21 d hs－CRP IL－4.14非焦慮組 31 9.03±3.26 17.55±2.56 14.56±1.83 18.85±3.44 13.21±2.94 22.13±2.71 9.78±2.67 26.79±4.98對(duì)照組 53 1.25±0.18 16.55±2.71 0.78±0.23 17.34±1.86 1.34±0.13 16.68±2.48 0.85±0.34 15.74±3.12 t 18焦慮組 18 10.32±1.83 17.08±2.11 19.43±2.17 21.77±3.56 17.85±2.75 25.57±2.54 14.08±1.86 29.35±1 1.77 0.65 8.38 2.82 5.45 4.15 6.02 4.15 P1 0.38 0.82 0.004 0.007 0.001 0.002 0.003 0.002 t2 21.81 1.19 22.91 4.38 27.19 12.43 28.15 32.05 P2 0.008 0.67 0.005 0.006 0.007 0.002 0.003 0.001

2.3 對(duì)照組和腦卒中后非焦慮組血清hs－CRP、IL－18的水平比較 具體見表2。與對(duì)照組相比，非焦慮組hs－CRP水平在1d、7d、14d和21d時(shí)均明顯升高（均P＜0.01），IL－18水平在7d、14d和21d時(shí)間點(diǎn)明顯升高P＜0.01）。

3 討論

IS后可出現(xiàn)較多并發(fā)癥，腦卒中后情感障礙是腦卒中常見的并發(fā)癥，目前已成為各國學(xué)者研究的熱點(diǎn)之一。腦卒中后情感障礙主要包括卒中后抑郁、卒中后焦慮及卒中后焦慮和抑郁共病。研究發(fā)現(xiàn)青年IS呈增加趨勢(shì)，青年IS后焦慮發(fā)病率也隨之增加，給患者帶來精神上創(chuàng)傷，可使神經(jīng)功能缺損恢復(fù)時(shí)間延長，增高致殘率和病死率。

目前，IS后焦慮發(fā)病機(jī)制仍不清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能與遺傳、生物學(xué)因素和內(nèi)分泌等有關(guān)，是多種因素相互作用的結(jié)果。有研究表明，機(jī)體炎性狀態(tài)與焦慮障礙的發(fā)生有著密切的關(guān)系，焦慮的發(fā)病過程中可能伴隨免疫炎性反應(yīng)系統(tǒng)的激活。CRP、IL－18是參與機(jī)體炎性反應(yīng)的重要炎性因子，在焦慮障礙患者機(jī)體中高表達(dá)，同時(shí)也有研究顯示IL家族成分在體內(nèi)表達(dá)升高可能也是導(dǎo)致焦慮障礙的重要原因［5］。hs－CRP是根據(jù)CRP測(cè)定的方法更為敏感而命名的，其升高時(shí)常見于炎性反應(yīng)、細(xì)菌感染及創(chuàng)傷時(shí)，檢測(cè)最低值為0.10mg／L，在低水平CRP（如0.15～10mg／L范圍內(nèi)）時(shí)有很高的準(zhǔn)確度。IL－18是近年發(fā)現(xiàn)的一個(gè)重要免疫調(diào)節(jié)因子，主要來源于激活的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和B細(xì)胞等。

Liukkonen等［6］研究調(diào)查焦慮癥狀與低水平炎性反應(yīng)有關(guān)，推測(cè)焦慮可能促發(fā)炎性因子升高。而Lespérance等［7］研究發(fā)現(xiàn)，在抑郁、焦慮等心理障礙患者的血清中，CRP明顯升高。Sharon等［8］研究發(fā)現(xiàn)，焦慮并抑郁患者血清hs－CRP值明顯高于正?；颊?。有些學(xué)者研究認(rèn)為由于CRP是機(jī)體炎性反應(yīng)早期反應(yīng)蛋白，其水平可能代表機(jī)體的炎性狀態(tài)，炎性反應(yīng)可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境失衡及代謝紊亂，從而直接或間接影響患者的腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)分泌平衡狀態(tài)，最終導(dǎo)致患者焦慮障礙的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中組、腦卒中后非焦慮組hs－CRP水平均高于對(duì)照組，表明卒中本身可以引起hs－CRP水平升高；而且焦慮組hs－CRP水平明顯高于非焦慮組（P＜0.05），表明IS后焦慮患者可能與更高的hs－CRP水平有關(guān)。因此，推測(cè)hs－CRP可能參與且促進(jìn)的發(fā)生。

有研究顯示血清中的細(xì)胞因子與焦慮有關(guān)，同時(shí)焦慮患者可能存在著免疫的活化現(xiàn)象。腫瘤壞死因子（TNF）、CRP等因子能被IL－18激活，激活后的細(xì)胞因子對(duì)神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)系統(tǒng)的功能起重要調(diào)節(jié)作用，主要參與焦慮相關(guān)特征性的神經(jīng)生化、神經(jīng)內(nèi)分泌的活動(dòng)等。本研究顯示，腦卒中后焦慮組的患者血清IL－18水平升高，提示其可能與青年IS后發(fā)生的焦慮障礙有關(guān)，結(jié)合國內(nèi)外研究結(jié)果，推測(cè)IS后焦慮等情感障礙可能存在炎性免疫反應(yīng)。

目前普遍認(rèn)為腦卒中后焦慮是神經(jīng)生物學(xué)因素與心理社會(huì)因素共同作用的結(jié)果，其具體機(jī)制未明，相關(guān)報(bào)道也較少，推測(cè)可能與以下學(xué)說有關(guān)：（1）缺血性病灶可能干擾了生物胺的合成，降低5－羥色胺（5－HT）和去甲腎上腺素在額葉、顳葉邊緣結(jié)構(gòu)和基底核的生成。腦卒中后這些區(qū)域生物胺的缺乏或5－HT受體的上調(diào)失敗都可能引發(fā)腦卒中后焦慮、抑郁［9］。同時(shí) Moller等［10］通過正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描后發(fā)現(xiàn)，5－HT神經(jīng)遞質(zhì)的變化可能發(fā)生在IS的早期階段，且用5－HT再攝取抑制劑可調(diào)節(jié)這種改變。（2）有學(xué)者認(rèn)為，細(xì)胞因子如IL－1、IL－6、IL－18和hs－CRP的平衡失調(diào)可能參與了焦慮的形成，啟動(dòng)并放大炎性反應(yīng)對(duì)腦缺血的作用［2－3］。本研究發(fā)現(xiàn)青年IS后焦慮患者血清hs－CRP、IL－18水平有明顯升高，推測(cè)以上炎性因子異?？赡芗哟罅四X缺血損害，降低5－HT和去甲腎上腺素的生成促發(fā)IS后焦慮。其具體機(jī)制如何，有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，青年IS后焦慮患者血清hs－CRP、IL－18水平明顯升高，推測(cè) hs－CRP、IL－18可能參與了青年IS后焦慮的發(fā)生發(fā)展，但其具體作用及機(jī)制尚待進(jìn)一步研究明確。目前已有針對(duì)以上炎性因子的藥物，如上述作用及機(jī)制被證實(shí)，將有助于青年IS后焦慮的防治，促進(jìn)神經(jīng)功能的康復(fù)，對(duì)患者家庭及社會(huì)都有著積極的意義。

［1］Roger VL，Go AS，Lloyd－Jones DM，et al.Executive summary：heart disease and stroke statistics—2012update：a report from the American Heart Association［J］.Circulation，2012，125（1）：188－197.

［2］Spengos K，Vemmos K.Risk factors，etiology，and outcome of first－ever ischemic stroke in young adults aged 15to 45－the Athens young stroke registry［J］.Eur J Neurol，2010，17（11）：1358－1364.

［3］Salisbury M，Pfeffer G，Yip S.Stroke in young women［J］.Can J Neurol Sci，2011，38（3）：404－410.

［4］吳江，賈建平，崔麗英.神經(jīng)病學(xué)［M］.人民衛(wèi)生出版社，2005：158.

［5］燕輝，段繼香.腦梗死患者與抑郁焦慮情緒相關(guān)性分析［J］.醫(yī)學(xué)研究，2011；14（1）：56－57.

［6］Liukkonen T，Rsnen P，Jokelainen J，et al.The association between anxiety and C－reactive protein（CRP）levels：results from the Northern Finland 1966birth cohort study［J］.Eur Psychiatry，2011，26（6）：363－369.

［7］Lespérance F，F(xiàn)rasure－Smith N，Théroux P，et al.The association between major depression and levels of soluble intercellular adhesion molecule 1，interleukin－6，and C－reactive protein in patients with recent acute coronary syndromes［J］.Am J Psychiatry，2004，161（2）：271－277.

［8］Sharon T，Arie S，Itzhak S，et a1.The association between burnout，depression，anxiety，and inflammation biomarkem：C－reactive protein and fibrinogen in men and women［J］.J Occupational Health Psychol，2005，10（4）：344－362.

［9］Robinson RG，Bloom FE.Pharmacological treatment following experimental cerebral infarction：implications for understanding psychological symptoms of human stroke［J］.Biol－Psychiatry，1977，12（5）：669－680.

［10］Moller M，Andersen G，Gjedde A.Serotonin 5－HT1Areceptor availability and pathological crying after stroke［J］.Acta Neurol Scand，2007，116（2）：83－90.