視神經(jīng)脊髓炎患者血清超敏C－反應(yīng)蛋白的臨床意義

齊媛 楊麗 孫麗莎 王靜 高春麗 張璘潔

視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一種主要累及視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘性自身免疫性疾?。?］。目前認(rèn)為水通道蛋白4抗體（aquaporin－4antibody，AQP4－Ab）與相應(yīng)受體蛋白結(jié)合，激活補體，誘發(fā)一系列細(xì)胞毒性反應(yīng)，是NMO的主要致病機制。AQP4－Ab并非在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)自主合成，目前認(rèn)為其可能是通過炎性損傷的血－腦脊液屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此探尋NMO疾病早期的炎性機制具有重要意義，尋找一個能在早期監(jiān)測病情的炎性標(biāo)志物也顯得尤為重要。超敏C－反應(yīng)蛋白（high sensitivity C－reactive protein，hs－CRP）是一種急性時相反應(yīng)蛋白之一，可以激活補體，釋放炎性因子，引發(fā)血管內(nèi)膜損傷，已成為心血管疾病的獨立預(yù)測因子。目前少有關(guān)于NMO患者血清中hs－CRP水平的報道，本研究擬探討NMO患者血清hs－CRP的水平與疾病臨床特點的相關(guān)性，期望能為進一步研究提供思路。

1 對象和方法

1.1 觀察對象 選取2011－01－2013－07在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院住院的急性期NMO患者50例為NMO急性期組，其中男7例、女43例，年齡（49.6±13.7）歲，均符合2006年Wingerchuck等修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。MG組為同期住院的因 MG無力癥狀需大劑量丙種球蛋白沖擊治療的患者30例，男6例、女24例，年齡（51.1±14.3）歲，作為疾病對照組，MG的診斷基于臨床表現(xiàn)波動性的肌疲勞，且至少滿足下面1個診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）新斯的明試驗陽性；（2）低頻神經(jīng)重復(fù)電刺激運動波幅衰減＞15%；（3）單纖維肌電圖檢查出現(xiàn)異常的顫抖和阻滯［3］。健康對照組來自健康查體中心的同時期性別與年齡匹配的58名健康志愿者，男8名、女50名，年齡（49.6±12.5）歲。所有觀察對象均除外合并心腦血管疾病、感染、內(nèi)分泌及其他自身免疫性疾病，各組年齡、性別匹配。所有觀察對象均知情同意。

1.2 方法 所有觀察對象均于清晨空腹采集靜脈血，離心后血清凍存于－80℃冰箱備用。50例NMO急性期患者的靜脈血采集于接受大量糖皮質(zhì)激素治療前（急性發(fā)病7d以內(nèi)），緩解期患者采集于病情穩(wěn)定已停用糖皮質(zhì)激素或潑尼松減量到每天20mg以下維持治療超過1個月時。MG患者采集于接受大劑量丙種球蛋白治療前。采用整細(xì)胞熒光染色法（cell－based assay，CBA）［4］測 定AQP4－Ab水平，所用質(zhì)粒由英國牛津大學(xué)臨床神經(jīng)科惠贈。血清hs－CRP水平由作者醫(yī)院檢驗科采用免疫比濁法全自動生化儀測定，所用試劑購于羅氏公司。

分別比較NMO急性期組、MG組、健康對照組三組之間及NMO急性期與緩解期間血清hs－CRP水平的差異，并分析50例NMO急性期患者血清hs－CRP水平與首發(fā)年齡、脊髓MRI受累節(jié)段數(shù)、擴展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）評分、AQP4－Ab水平及復(fù)發(fā)間隔時間等臨床特征之間的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件進行分析。計數(shù)資料采用率表示，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。其中NMO急性期組、MG組及健康對照組血清hs－CRP水平比較采用單因素方差分析，其中兩兩比較采用兩獨立樣本t檢驗，NMO急性期與緩解期血清hs－CRP水平比較采用配對t檢驗，NMO急性期血清hs－CRP水平與臨床特征的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)性分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) NMO急性期組患者50例〔其中女43例（86%）〕，首發(fā)年齡15～80歲，中位數(shù)為43.5歲，四分位數(shù)間距為21歲；病程0～34年，中位數(shù)為2年，四分位數(shù)間距為4.25年；脊髓MRI受累節(jié)段數(shù)為2～18，中位數(shù)為6.5，四分位數(shù)間距為5；EDSS評分為1.5～8.5分，中位數(shù)為4.5分，四分位數(shù)間距為3分；AQP4－Ab陽性37例（74%）。NMO緩解期患者31例，其中男4例、女27例（87%），首發(fā)年齡15～80歲，中位數(shù)為43歲，四分位數(shù)間距為22歲；病程0～34年，中位數(shù)為2年，四分位數(shù)間距為3.75年；脊髓MRI受累節(jié)段數(shù)為2～18，中位數(shù)為7，四分位數(shù)間距為4；EDSS評分為1.5～8.5分，中位數(shù)為4分，四分位數(shù)間距為4分；AQP4－Ab陽性22例（71%）。22例患者在隨訪期間復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)間隔時間為3～33個月，中位數(shù)為10個月，四分位數(shù)間距為12.75個月。

2.2 各組血清hs－CRP水平比較 NMO急性期組血清hs－CRP水平為（2.2±2.7）mg／L，MG組為（0.8±0.9）mg／L，健康對照組為（0.8±0.9）mg／L，三組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F＝8.834，P＜0.001），其中 NMO 急性期組高于 MG 組（t＝3.204，P＝0.002）及健康對照組（t＝3.508，P＝0.001），MG組、健康對照組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.936）。

2.3 NMO急性期患者血清hs－CRP水平與臨床特點的相關(guān)性分析 NMO急性期患者血清hs－CRP水平與患者首發(fā)年齡、EDSS評分、脊髓MRI受累節(jié)段數(shù)、AQP4－Ab水平無相關(guān)性（P＞0.05），而其中22例出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)的患者，其急性期血清hs－CRP水平與復(fù)發(fā)的間隔時間呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.445，P＝0.038），即血清hs－CRP水平越高，患者復(fù)發(fā)越快（表1）。

表1 NMO患者血清hs－CRP水平與臨床特點的相關(guān)性

2.4 NMO患者急性期與緩解期血清hs－CRP水平比較 31例患者NMO急性期血清hs－CRP水平〔（2.7±3.2）mg／L〕與 NMO 緩解期〔（1.2±1.3）mg／L〕比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝2.797，P＝0.009）。

3 討論

CRP是五聚體蛋白家族成員之一，是天然免疫系統(tǒng)的重要成分，可以反映較低水平的炎性反應(yīng)［5］。隨著臨床檢測技術(shù)的提高，采用超敏感檢測技術(shù)檢測出更低水平的CRP，于是，將這種用更敏感技術(shù)檢測的CRP稱為hs－CRP。Hs－CRP主要在腫瘤壞死因子α（TNF－α）、白細(xì)胞介素1（IL－1）及IL－6等細(xì)胞因子刺激下由肝臟細(xì)胞產(chǎn)生，通過與某些細(xì)菌或死細(xì)胞表面的磷酸膽堿結(jié)合，在鈣離子存在下形成復(fù)合物作用于C1q，激活補體系統(tǒng)，釋放炎性介質(zhì)，促進細(xì)胞間黏附，增強吞噬作用［6］。既往研究發(fā)現(xiàn)，在血管粥樣硬化損害的早期hs－CRP與細(xì)胞膜形成的復(fù)合體附著在血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷；hs－CRP還可與脂蛋白結(jié)合，激活補體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)，釋放氧自由基，造成血管內(nèi)膜損傷［7］。另有研究顯示，hs－CRP可以增強內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，進而破壞血－腦脊液屏障，引起星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，使細(xì)胞肥大，增殖活性降低，甚至凋亡［8－9］。目前，少有對 NMO患者血清hs－CRP水平的研究報道，本研究顯示NMO急性期患者血清hs－CRP水平顯著高于正常對照組且疾病進入緩解期后血清hs－CRP水平顯著下降，說明血清hs－CRP水平與其疾病活動性密切相關(guān)。

NMO與MG同為抗體介導(dǎo)補體參與的自身免疫性疾病，前者存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)血－腦脊液屏障破壞，而后者并不存在。目前認(rèn)為，MG為抗體介導(dǎo)補體參與的神經(jīng)肌肉接頭病變，為周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾?。籒MO為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)抗體介導(dǎo)補體參與的疾病，但目前沒有找到其致病性抗體AQP－4抗體產(chǎn)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的證據(jù)，推測可能產(chǎn)生于外周而通過破壞的血－腦脊液屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)生病理損傷。迄今，NMO血－腦脊液屏障破壞的機制還不清楚，本研究結(jié)果顯示NMO急性期血清hs－CRP水平較MG組及健康對照組均明顯增高，而MG組與健康對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，推測hs－CRP可能參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)血－腦脊液屏障破壞過程有關(guān)。

綜上可見，本研究結(jié)果顯示NMO患者急性期血清hs－CRP水平較高的患者至下一次復(fù)發(fā)間隔期較短，提示血清hs－CRP水平越高者其疾病可能越容易復(fù)發(fā)。本研究也有一些不足之處，受研究例數(shù)的限制，本研究結(jié)果還需進一步驗證。而且目前研究尚不能肯定NMO患者h(yuǎn)s－CRP的升高是始動因素還是繼發(fā)于其他炎性反應(yīng)，NMO中hs－CRP的作用仍需做進一步的深入研究。

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