新型手性硫脲催化劑的合成與表征

李 文 馬志偉 陶京朝 楊貫羽

（1.鄭州大學(xué)化學(xué)系，河南 鄭州 450001；2.河南牧業(yè)經(jīng)濟學(xué)院 質(zhì)量檢測與管理系，河南 鄭州 450046）

1 硫脲類催化劑的研究進(jìn)展

作為有機合成化學(xué)的一個重要分支，不對稱合成及其方法學(xué)研究受到廣泛重視并得以迅速發(fā)展[1]。

手性硫脲類催化劑因其具有獨特的催化效果，倍受眾多化學(xué)家的青睞。最初，利用硫脲基團具有較弱的Brφnsted 酸性，可以與底物通過氫鍵作用形成穩(wěn)定的反應(yīng)中間體，從而起到催化作用。隨著有機催化劑研究的深入，同時受天然酶催化模式的啟發(fā)，雙功能硫脲催化劑被設(shè)計開發(fā)出來，并在各種不對稱催化反應(yīng)中得到了應(yīng)用[2-4]，并取得收率較高、對應(yīng)性較強的化合物[5-6]。

2 硫脲類催化劑的合成與表征

2.1 伯胺-硫脲催化劑的合成

催化劑（Cl）的合成路線如圖所示。

2.2 實驗部分

2.2.1 主要反應(yīng)試劑、測試儀器及條件

實驗中所用試劑，如無特殊說明，均為直接購買的分析純或化學(xué)純產(chǎn)品。

熔點經(jīng)XT5A 顯微熔點測定儀測定， 溫度計未經(jīng)校正。紅外光譜經(jīng)Thermo Nicolet IR200 型紅外光譜儀測定，KBr 壓片。比旋光度經(jīng)Perkin Elmer341 型旋光儀測定。核磁共振氫譜和碳譜經(jīng)Bruker DPX 400（400MHz）型超導(dǎo)核磁共振儀測定，TMS 為內(nèi)標(biāo)。 高分辨質(zhì)譜經(jīng)Waters Micromass Q-Tof MicroTM 高分辨質(zhì)譜儀用電噴霧離子源測定。

2.2.2 化合物的合成及結(jié)構(gòu)鑒定

2.2.2.1 化合物2 的合成

將L-纈氨酸1 溶于甲醇中，然后在冰浴、攪拌條件下，向體系中滳加二氯亞砜。 室溫攪拌過夜。 減壓蒸除溶劑得L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽。

將L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽溶于二氯甲烷/飽和碳酸鈉溶液的混合溶液中，室溫攪拌過夜反應(yīng)。 反應(yīng)完成后，將體系轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，分出有機層，并用二氯甲烷萃取水層，合并有機層，無水Na2SO4干燥后，過濾、濃縮即得L-纈氨酸甲酯2，產(chǎn)率96%。

L-纈氨酸甲酯2 可不經(jīng)純化，直接用于下步反應(yīng)。

2.2.2.2 化合物4 的合成

將（R，R）-反式環(huán)己二胺、一水合對甲苯磺酸和鄰苯二甲酸酐加入甲苯中，回流分水10h。反應(yīng)完全后，將體系冷至室溫，抽濾，并用少量甲苯洗滌濾餅，得對甲苯磺酸鹽4，收率97%。

2.2.2.3 化合物5 的合成

將對甲苯磺酸鹽4 加入二氯甲烷/飽和碳酸氫鈉溶液（V/V=1/1）的混合溶液中，室溫攪拌過夜反應(yīng)。 反應(yīng)完成后，將體系轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，分出有機層，并用二氯甲烷萃取水層，合并有機層，無水Na2SO4干燥后，過濾、濃縮即得化合物5，產(chǎn)率86%?；衔? 可不經(jīng)純化，直接用于下步反應(yīng)。

2.2.2.4 化合物7 的合成與表征

將異斯特維醇6 和KOH 加入DMSO 中，室溫攪拌反應(yīng)6h。 反應(yīng)結(jié)束后，將體系倒入500mL 冰水中，邊加邊攪拌，產(chǎn)生大量固體，抽濾，并用冷水洗至無DMSO。 粗品經(jīng)柱層析（乙酸乙酯/石油醚）分離后得白色固體產(chǎn)物異斯特維醇乙酯7，收率92%。

白色固體， 產(chǎn)率92%；m.p：125.0-126.8℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ 0.77 （s，3H），0.84-1.07（m，4H），1.18（s，3H），1.22（s，3H），1.26（t，J=7.2Hz，3H），1.40-1.47（m，5H），1.58-1.88 （m，8H），1.99 （m，1H），2.17（m，1H），2.96（m，1H），4.10（q，J=7.2Hz，2H）；IR（KBr，cm-1）：ν 1146，1451，1730，2847，2926，2957；HR-MS（m/z）：calcd.for C22H34O3Na[M+Na]+369.2406，found 369.2400。

2.2.2.5 化合物8 的合成與表征

將異斯特維醇乙酯7 溶于乙醇中， 而后加入鹽酸羥胺和碳酸氫鈉。 加熱回流反應(yīng)2h，反應(yīng)完成后，蒸除體系中的溶劑，加入二氯甲烷與水萃取。 有機相用無水Na2SO4干燥后，過濾、濃縮即得化合物8，產(chǎn)率94%。 化合物8 可不經(jīng)純化，直接用于下步反應(yīng)。

白 色 固 體， 產(chǎn) 率：96%；m.p.42.2-44.0℃；1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.77 （s，3H），0.84-1.09（m，4H），1.10（s，3H），1.18（s，3H），1.20-1.23（m，2H），1.26（t，J=7.1Hz，3H），1.39-1.48（m，4H），1.57-1.89（m，7H），2.00（m，1H），2.17（m，1H），2.97（m，1H），4.08（m，2H）；IR（KBr，cm-1）：ν 575，722，792，849，929，1028，1097，1152，1179，1233，1299，1320，1377，1450，1723，2847，2939，3306；HR-MS（m/z）：calcd.for C22H35NO3Na[M+Na]+384.2515，found 384.2512。

2.2.2.6 化合物9 的合成與表征

將化合物5 溶于甲醇中，溶解完全后，向體系中加入三氧化鉬。 冰浴攪拌條件下，向其中分批加入硼氫化鈉，加畢，撤掉冰浴，室溫反應(yīng)過夜。 抽濾，并用少量甲醇洗滌濾渣；將濾液濃縮，向其中加入二氯甲烷和水，充分振搖后轉(zhuǎn)入分液漏斗，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥后，過濾、濃縮即得產(chǎn)品。 此步產(chǎn)品可不經(jīng)純化，直接用于下步反應(yīng)。

白 色 固 體，收 率：77%；m.p.186-5-188.0℃；=-47.4 （c0.56，EtOH）；1HNMR （400MHz，CDCl3）δ0.73（s，3H），0.84（s，3H），0.97-1.05（m，4H），1.16（s，3H），1.25（t，J=7.2Hz，3H），1.31-1.36 （m，6H），1.56-1.81 （m，9H），2.14-2.17 （m，1H），2.87-2.91 （m，1H），4.06-4.11（m，2H）；13C NMR（CDCl3）：δ 13.3，14.0，18.9，20.5，21.7，24.9，28.9，33.3，38.0，40.0，41.5，41.7，41.8，42.9，43.6，55.7，56.5，57.1，59.8，61.1，177.5，178.0；IR （KBr，cm-1）：1048，1094，1151，1177，1231，1374，1451，1661，1722，2845，2939，3355；HR-MS（m/z）：calcd.for C29H43N2O6[M+H]+348.2903，found 348.2904。

2.2.2.7 化合物10 的合成與表征

將化合物6 溶于乙醇中，溶解完全后，加入二硫化碳和三乙胺，室溫攪拌30min。然后在冰浴條件下，依次向體系中快速加入Boc2O 和DMAP，攪拌反應(yīng)5min 后，室溫反應(yīng)。 TLC 監(jiān)測至反應(yīng)完全后，濃縮體系得粗品，經(jīng)柱層析分離（乙酸乙酯/石油醚）得純品。

2.2.2.8 化合物11 的合成與表征

將L-纈氨酸甲酯2 和異硫氰酸酯10 溶于二氯甲烷中，室溫攪拌反應(yīng)過夜。 TLC 監(jiān)測至反應(yīng)完全后，直接濃縮體系得粗品，柱層析（硅膠，乙酸乙酯/石油醚）分離得純品為白色固體。

2.2.2.9 化合物12 的合成

將化合物11 溶于四氫呋喃中，加入10%的NaOH 水溶液，室溫攪拌5h。 濃縮體系，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH＜3，然后用乙酸乙酯萃取，合并有機相，并用飽和食鹽水洗滌至水相呈中性；無水Na2SO4干燥后，過濾、濃縮即得產(chǎn)品，產(chǎn)率83%。

2.2.2.10 化合物13 的合成與表征

將化合物12 和5 溶于二氯甲烷中， 冰浴攪拌條件下，依次向體系中加入DCC 和DMAP（1%），反應(yīng)過夜。 過濾，濃縮濾液得粗品，柱層析（硅膠，乙酸乙酯/石油醚）分離得純品為白色固體。

2.2.2.11 伯胺-硫脲催化劑的合成與表征

將化合物13 加入乙醇中，而后加入水合肼，加熱至回流反應(yīng)2h。 反應(yīng)完畢后，將體系降至室溫，加入乙醚使鄰苯二甲酰亞肼析出，過濾，濾液濃縮；再向其中加入少量乙醚，過濾，濃縮得產(chǎn)品。

3 結(jié)論

將異斯特維醇的優(yōu)秀手性骨架，引入雙功能手性胺-硫脲類催化劑的分子結(jié)構(gòu)中，合成并予以表征。

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