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    機(jī)械刺激內(nèi)膜應(yīng)用于胚胎移植失敗患者對(duì)妊娠結(jié)局影響的Meta分析

    2015-08-10 09:19:32項(xiàng)燕明蕾李春燕龔夢(mèng)
    生殖醫(yī)學(xué)雜志 2015年11期
    關(guān)鍵詞:活產(chǎn)胚胎內(nèi)膜

    項(xiàng)燕,明蕾,李春燕,龔夢(mèng)

    (武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖中心,武漢 430060)

    體外受精-胚胎移植(IVF-ET)技術(shù)的不斷提高,給許多不孕不育家庭帶來了希望。胚胎在著床時(shí)經(jīng)歷了定位、粘附、侵入等一系列復(fù)雜的步驟。妊娠成功兩大關(guān)鍵因素即是子宮內(nèi)膜容受性和胚胎質(zhì)量。為了提高輔助生殖的成功率研究者提出了許多提高胚胎質(zhì)量的辦法,如嘗試不同的刺激方案、優(yōu)化培養(yǎng)液、改善培養(yǎng)室環(huán)境等,而改善子宮內(nèi)膜容受性的研究相對(duì)較少。最早在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜損傷可以提高著床率,并提高妊娠率[1],而后在臨床試驗(yàn)中也獲得類似的結(jié)果[2-4]。然而近年來有學(xué)者提出有爭(zhēng)議的看法,Karimzade 等[5]認(rèn)為在首次IVF患者中行內(nèi)膜機(jī)械性刺激不能提高妊娠結(jié)局反而降低了著床率、臨床妊娠率。Yeung等[6]在體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射(IVF/ICSI)所有患者行子宮內(nèi)膜機(jī)械性刺激,對(duì)照組未行內(nèi)膜刺激,研究結(jié)果表明無選擇性的行內(nèi)膜機(jī)械性刺激并不能提高著床率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率。該作者對(duì)這部分IVF/ICSI患者按IVF失敗次數(shù)進(jìn)行分類,發(fā)現(xiàn)首次IVF移植的患者行內(nèi)膜機(jī)械損傷刺激并不能提高妊娠結(jié)局,而在有IVF失敗史的患者中行內(nèi)膜損傷刺激反而降低了繼續(xù)妊娠率、活產(chǎn)率。至今對(duì)于機(jī)械損傷刺激子宮內(nèi)膜是否有助于改善妊娠結(jié)局以及內(nèi)膜機(jī)械刺激是否適合所有IVF患者均存在爭(zhēng)議,所以有必要對(duì)此進(jìn)行薈萃分析以指導(dǎo)臨床治療。

    資料與方法

    一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    1.納入標(biāo)準(zhǔn):(1)所有比較子宮內(nèi)膜機(jī)械損傷刺激與未刺激的IVF失敗史患者臨床試驗(yàn),不論是否采用盲法,語種限于中文、英文;(2)常規(guī)控制性超排卵(COH)后行IVF/ICSI鮮胚或凍胚移植未孕次數(shù)≥1次;(3)年齡18~41歲;(4)身體無重大疾病。

    2.排除標(biāo)準(zhǔn):(1)原始文獻(xiàn)不能提供原始數(shù)據(jù)進(jìn)行比較分析者;(2)前次促排反應(yīng)差[7]:①使用常規(guī)卵巢刺激方案,人絨毛膜促性腺激素(HCG)注射當(dāng)日陰道超聲下成熟卵泡數(shù)(直徑≥16mm)<3~5個(gè)或采卵日獲得成熟卵數(shù)(處于第2次減數(shù)分裂中期的卵細(xì)胞)<3~5個(gè),伴排卵前血雌激素峰值<1 101~1 835pmol/L。②每日平均卵泡刺激素(FSH)用量>300U 或標(biāo)準(zhǔn)劑量的FSH 使用時(shí)程≥12d。③有標(biāo)準(zhǔn)的卵巢刺激方案失敗史或卵巢刺激周期取消史;(3)患有子宮畸形,輸卵管積水,子宮內(nèi)膜性疾病如子宮內(nèi)膜癌、子宮腺肌癥、內(nèi)膜息肉、內(nèi)膜結(jié)核等。

    二、實(shí)驗(yàn)篩選

    釆用中文關(guān)鍵詞:體外受精-胚胎移植、移植失敗、內(nèi)膜損傷、內(nèi)膜搔刮、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);英文關(guān)鍵詞:in vitro fertilization-embryo transfer、fail transfer、endometrial injury、endometrial scratch、randomized controlled trial。輸入關(guān)鍵詞,采用計(jì)算機(jī)檢索中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫(CMCC)、中國醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文數(shù)據(jù)庫(CMAC)、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫以及Cochrane Library、PUBMED、ProQuest Medical Library、Medline 等外文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。并手工檢索《中華婦產(chǎn)科雜志》《中國實(shí)用婦產(chǎn)科與產(chǎn)科雜志》《實(shí)用婦產(chǎn)科雜志》等相關(guān)雜志。檢索起止時(shí)間為2000年元月至2015年2月,查找比較子宮內(nèi)膜機(jī)械損傷刺激在IVF-ET 治療失敗患者中應(yīng)用的臨床試驗(yàn)。由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立選擇研究,若意見不一致則由雙方討論解決或交由第三方判斷,資料缺乏的盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。

    三、方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

    根據(jù)Cochrane Reviewer’s Handbook 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)6篇入選的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)并分級(jí),主要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為:(1)是否隨機(jī);(2)是否采用分配隱匿;(3)是否采用盲法;(4)失訪及退出;(5)基線是否相似;(6)是否是意向性分析(ITT)。按滿足的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),評(píng)分為A 級(jí)、B級(jí)、C級(jí)。

    四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為分析效應(yīng)量,并計(jì)算其95% 可信區(qū)間(95%CI)(檢驗(yàn)水平α=0.05),即P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用χ2檢驗(yàn)各研究間的異質(zhì)性,各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.05,I2≤50%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.05,I2>50%),則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)納入研究足夠數(shù)量時(shí),分析漏斗圖對(duì)稱性觀察是否存在發(fā)表偏倚。

    結(jié) 果

    一、檢索結(jié)果及納入研究基本特征

    初檢獲得764篇相關(guān)文獻(xiàn),剔除重復(fù)發(fā)表和交叉的文獻(xiàn)、明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),最終獲得符合納入標(biāo)準(zhǔn)的中文文獻(xiàn)0篇,英文文獻(xiàn)6篇[2-4,8-10]。6篇文獻(xiàn)共計(jì)946例IVF失敗后再次行助孕治療的患者,其中451例接受過內(nèi)膜機(jī)械損傷刺激治療(試驗(yàn)組),495 例未接受過機(jī)械損傷刺激治療(對(duì)照組)。6篇納入文獻(xiàn)基本特征及內(nèi)膜機(jī)械損傷刺激情況如表1、表2。

    表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

    表2 內(nèi)膜損傷刺激情況

    表3 納入研究的Cochrane質(zhì)量評(píng)價(jià)

    二、Meta分析的結(jié)果

    1.試驗(yàn)組與對(duì)照組臨床妊娠率比較:6 個(gè)研究[2-4,8-10]報(bào)道了臨床妊娠率,各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.009,I2=67%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量,異質(zhì)性主要來源可能是內(nèi)膜機(jī)械刺激的時(shí)間、頻率、部位、力度不同。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.74,95%CI(1.16-2.60),P=0.007](圖1)。偏倚分析漏斗圖顯示不對(duì)稱,可能與納入樣本少,且存在發(fā)表偏倚有關(guān)(圖2)。

    圖1 試驗(yàn)組與對(duì)照組臨床妊娠率森林圖比較

    圖2 試驗(yàn)組與對(duì)照組臨床妊娠率漏斗圖分析

    2.試驗(yàn)組與對(duì)照組活產(chǎn)率比較:5個(gè)研究[2,4,8-10]報(bào)道了活產(chǎn)率,各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.06,I2=56%),故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.44,95%CI(1.19-1.75),P=0.0002](圖3)。偏倚分析漏斗圖不對(duì)稱,可能與納入文章質(zhì)量較差有關(guān)(圖4)。

    3.試驗(yàn)組與對(duì)照組流產(chǎn)率比較:5 個(gè)研究[2,4,8-10]報(bào)道了流產(chǎn)率,各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.49,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué) 意 義[RR =0.82,95%CI(0.47-1.42),P =0.47](圖5)。偏倚分析漏斗圖基本對(duì)稱,偏倚的可能性較?。▓D6)。

    圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組活產(chǎn)率森林圖比較

    4.敏感性統(tǒng)計(jì):將納入的文獻(xiàn)逐個(gè)去除后再行Meta分析,并與未排除前對(duì)比,探討合并效應(yīng)量的影響程度及結(jié)果穩(wěn)健性。若將納入的文獻(xiàn)逐個(gè)去除后Meta分析結(jié)果未發(fā)生大的變化,說明敏感性低,結(jié)果較為穩(wěn)健可信;若排除后Meta分析結(jié)果差別較大,說明敏感性較高,結(jié)果的穩(wěn)健性較低,提示存在與干預(yù)措施效果相關(guān)的、重要的潛在偏倚因素,需進(jìn)一步明確偏倚因素的來源。本研究中分別重新運(yùn)用固定或隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量,所得分析結(jié)果無明顯改變,表明敏感性低,研究結(jié)果較為穩(wěn)健可信。

    圖4 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組活產(chǎn)率漏斗圖分析

    討 論

    圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組流產(chǎn)率森林圖比較

    圖6 試驗(yàn)組與對(duì)照組流產(chǎn)率漏斗圖分析

    子宮內(nèi)膜容受性在胚胎著床及胚胎后續(xù)發(fā)育過程中起著關(guān)鍵的作用,COH 過程將對(duì)胚胎著床產(chǎn)生不利的影響,黃體早期升高的孕激素,子宮內(nèi)膜提前 進(jìn)入分泌期,移植窗的提前導(dǎo)致胚胎與內(nèi)膜發(fā)育不一致,都會(huì)影響最終的妊娠結(jié)局[11]。不良的內(nèi)膜形態(tài)可能存在功能或組織學(xué)異常,均可影響胚胎種植。胚胎移植失敗患者,尤其是反復(fù)IVF 失敗的患者可能存在這種內(nèi)膜微缺陷。機(jī)械損傷刺激子宮內(nèi)膜,可以人為清除部分不規(guī)則的子宮內(nèi)膜或局部病變的內(nèi)膜,促進(jìn)子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈生成和子宮內(nèi)膜血管生成從而提高內(nèi)膜容受性,有助于胚胎著床。同時(shí)局部的損傷刺激可以加速內(nèi)膜蛻膜化,使內(nèi)膜與胚胎發(fā)育保持一致,進(jìn)而改善妊娠結(jié)局[12]。子宮內(nèi)膜局部的損傷刺激導(dǎo)致一些與著床相關(guān)的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子的分泌如白細(xì)胞介素11、肝素結(jié)合型表皮生長(zhǎng)因子樣生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子等[13-14],激活了子宮內(nèi)膜的修復(fù)功能,從而改善了妊娠結(jié)局。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜的機(jī)械刺激可以調(diào)控一些基因表達(dá),如尿路斑塊蛋白(UP1b)、粘蛋白跨膜蛋白(MUC1)等[15],而這些基因都參與調(diào)控胚胎的著床。馮云等[16]研究結(jié)果顯示,子宮內(nèi)膜搔刮刺激后63.64%轉(zhuǎn)為A 型內(nèi)膜,并且與內(nèi)膜形態(tài)好且未搔刮組具有相似的臨床妊娠率(51.35%),認(rèn)為助孕周期前行內(nèi)膜搔刮有利于改善內(nèi)膜形態(tài)并獲得良好妊娠結(jié)局。本研究結(jié)果也顯示,子宮內(nèi)膜機(jī)械刺激組與未刺激組臨床妊娠率及活產(chǎn)率有顯著性差異,內(nèi)膜機(jī)械刺激組臨床妊娠率及活產(chǎn)率高于未刺激組[臨床妊娠率:RR=1.74,95%CI(1.16-2.60),P=0.007;活 產(chǎn) 率:RR =1.44,95%CI(1.19-1.75),P=0.0002]。李蓉等[17]在胚胎移植前1~2周機(jī)械刺激子宮內(nèi)膜,結(jié)果顯示可以顯著提高胚胎著床率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率。本研究結(jié)果與其一致。Kara等[18]回顧性分析展示,對(duì)有IVF失敗史患者子宮內(nèi)膜行機(jī)械刺激可以提高著床率及妊娠率。本研究結(jié)果與其也一致。然而,Baum 等[8]研究結(jié)果顯示,內(nèi)膜機(jī)械刺激不僅沒有提高反復(fù)著床失敗患者的妊娠結(jié)局反而降低了著床率、臨床妊娠率。究其原因可能因納入的患者年齡較大及IVF失敗次數(shù)較多,導(dǎo)致低妊娠率,并推測(cè)機(jī)械刺激內(nèi)膜治療可能更適合年輕的、卵巢反應(yīng)好的不孕患者。內(nèi)膜機(jī)械刺激是否會(huì)增加流產(chǎn)率中文文獻(xiàn)介紹尚較少。Nastri等[19]研究顯示,內(nèi)膜搔刮與未搔刮組間流產(chǎn)率差異無顯著性。提示內(nèi)膜搔刮并不增加流產(chǎn)率,本研究結(jié)果也顯示內(nèi)膜機(jī)械刺激并不增加流產(chǎn)率[RR=0.82,95%CI(0.47-1.42),P=0.47],可能因?yàn)樾袃?nèi)膜機(jī)械刺激時(shí)一般操作者動(dòng)作較輕柔,操作時(shí)間短,對(duì)內(nèi)膜只是輕微的創(chuàng)傷并沒有傷及基底層,故不會(huì)增加流產(chǎn)率。2012年關(guān)于內(nèi)膜損傷刺激是否可以提高IVF 妊娠結(jié)局的Meta分析有3 篇英文文獻(xiàn)[20-22],但存在納入標(biāo)準(zhǔn)不一、樣本數(shù)少、納入了多篇非隨機(jī)對(duì)照,仍感缺憾。本研究補(bǔ)充了上述Meta分析的不足,并納入了2015 年最新的隨機(jī)對(duì)照研究,但因無著床率相關(guān)可利用數(shù)據(jù),故不能對(duì)其進(jìn)行Meta分析。本研究仍存在納入樣本數(shù)較少的問題,且各文獻(xiàn)中內(nèi)膜刺激時(shí)間、頻率、部位、力度等不一致都可能影響最終的Meta分析結(jié)果。

    本研究顯示,內(nèi)膜機(jī)械刺激可以改善有IVF失敗史患者的妊娠結(jié)局,并不增加流產(chǎn)率,為臨床上人為調(diào)控子宮內(nèi)膜容受性提供了理論依據(jù)。但內(nèi)膜機(jī)械刺激的時(shí)間、頻率、部位、力度等尚無統(tǒng)一的意見,內(nèi)膜刺激是否適合所有IVF患者也需要謹(jǐn)慎探索。

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